不同劑量甘露醇對(duì)腦水腫患者臨床療效的Meta分析

王澍 姚曉宇 張遠(yuǎn) 王敏忠

腦水腫是指腦細(xì)胞內(nèi)或腦細(xì)胞外水分累積的病理現(xiàn)象，常繼發(fā)于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起或加劇神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，造成患者預(yù)后不良[1]。甘露醇是治療腦水腫降低顱內(nèi)壓的常用脫水藥物[2]，有文獻(xiàn)報(bào)道其應(yīng)用后可導(dǎo)致腎功能損傷[3～13]，目前國內(nèi)外指南共識(shí)均未給出用藥劑量推薦方案[1，2，14，15]且缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究選取半量（20%，125ml/次或0.5g/kg）甘露醇作為試驗(yàn)組，全量（20%，250ml/次或1g/kg）甘露醇作為對(duì)照組，對(duì)現(xiàn)有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行Meta 分析，以期為臨床合理用藥提供可靠證據(jù)。

本項(xiàng)目已在由英國國家健康研究所（NIHR）籌建的國際化前瞻性注冊數(shù)據(jù)庫（PROSPERO）注冊，注冊號(hào)：CRD42018087213。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外關(guān)于比較半量（20%，125ml/次 或0.5g/kg）和全量（20%，250ml/次或1g/kg）甘露醇治療各種原因所致腦水腫患者的RCTs。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)頭顱CT 和（或）MRI 及臨床表現(xiàn)等證實(shí)存在腦水腫或顱內(nèi)壓明顯升高，或者顱內(nèi)壓測定高度懷疑存在腦水腫的患者，年齡≥18 歲，無國籍、種族、民族、性別限制。排除無法獲得全文的研究；重要療效指標(biāo)不全，聯(lián)系作者仍無法獲得的研究；有重復(fù)發(fā)表或內(nèi)容雷同的研究。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用半量甘露醇治療，對(duì)照組采用全量甘露醇治療。其余常規(guī)治療相同，用藥次數(shù)為3～4 次/天，用藥時(shí)間不超過1 個(gè)月，且未使用其他脫水劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：神經(jīng)功能、顱內(nèi)壓、腦水腫體積、腎功能。次要結(jié)局指標(biāo)包括各種不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索策略兩組培訓(xùn)合格的評(píng)審員同時(shí)、獨(dú)立地開展計(jì)算機(jī)檢索。檢索數(shù)據(jù)庫包括：Cochrane Library（2018.1）、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanFang Data、VIP 并查找在研研究及灰色文獻(xiàn)PROSPERO、Cochrane 注冊網(wǎng)。檢索時(shí)限從建庫至2018年1月，采用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，檢索完成后交叉比對(duì)。中文檢索詞：“甘露醇”“腦水腫”“腦卒中”“腦出血”“劑量”“用量”“用法” “方法”“應(yīng)用”。英文檢索詞：“mannitol”“mannitan” “brain edema”“hydrocephalus” “encephaledema” “stroke” “cerebral hemorrhage”“dosage”“use”“doses” 等。

以MEDLINE 為例，其檢索策略為：Search（（（（（dosage） OR use） OR doses）） AND （（mannitol [MeSH Terms]） OR （（mannitol） OR mannitan））） AND （（brain edema[MeSH Terms]） OR （（（（（brain edema） OR hydrocephalus） OR encephaledema） OR stroke） OR cerebral hemorrhage））。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取兩組評(píng)審員同時(shí)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉比對(duì)，缺乏的資料盡量聯(lián)系作者予以補(bǔ)充，如產(chǎn)生分歧咨詢第三方，之后按照Cochrane Handbook 5.1 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[16]獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類資料以風(fēng)險(xiǎn)比（Risk Ratio， RR）為效應(yīng)指標(biāo)；連續(xù)變量資料以均數(shù)差（Mean Difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，分別給出95%可信區(qū)間（95%CI）。先采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小，若納入研究的同質(zhì)性好（P＞0.1 和I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型（M-H 法）；若納入研究間異質(zhì)性大（P＜0.1 和I2≥50%），進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（I-V 法）進(jìn)行Meta 分析。通過敏感性分析處理明顯的臨床異質(zhì)性，或只進(jìn)行描述性分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)6 638 篇，除重后剩余4 952 篇，通過閱讀文題和摘要排除4 810篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，剩余142 篇通過閱讀全文去除124 篇，最終18 篇RCTs[3～13，17～23]被納入本次Meta 分析，共計(jì)納入1 546 例患者。

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 神經(jīng)功能 納入研究中有4 篇研究[7，11，13，23]采用美國衛(wèi)生研究院NIHSS 量表進(jìn)行測定。治療后各研究間的異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2=99%），敏感性分析表明存在發(fā)表偏倚，描述性分析后提示兩組間無顯著差異。另有4 篇研究[3，9，18，19]采用中國腦血管病會(huì)議制定的“臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行測定，研究間異質(zhì)性?。≒=0.89，I2=0%），固定效應(yīng)模型提示兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=1.03，95%CI：0.33～0.70，P=0.45）。表明兩種用藥方式治療腦水腫后神經(jīng)功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.2 顱內(nèi)壓 納入研究中有8 篇研究[3，6，10～13，17，22]檢測了顱內(nèi)壓。其中4 篇[3，11，13，17]研究給出了治療后顱內(nèi)壓的二分類變量資料。各研究間異質(zhì)性?。≒=0.93，I2=0%），固定效應(yīng)模型提示治療后顱內(nèi)壓降低療效兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=1.02，95%CI：0.91～1.14，P=0.78）。另有4 篇研究[6，10，12，22]給出連續(xù)變量資料。研究間異質(zhì)性較大（P＜0.1，I2=90%），敏感性分析表明存在發(fā)表偏移，描述性分析后提示無顯著差異。由此表明兩種用藥方式治療腦水腫后顱內(nèi)壓降低無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.3 腦水腫體積 納入研究有2 篇研究[4，21]根據(jù)頭顱CT 按照多田法[24]公式測算腦水腫體積，由于研究數(shù)量不足，故采用描述性分析。徐林新等[4]的研究顯示治療后7、21 天，兩組間水腫體積均有顯著差異（P＜0.05），試驗(yàn)組小于對(duì)照組。陳建玲等[21]的研究顯示治療后14、21 天兩組間均有顯著差異（P＜0.05），試驗(yàn)組小于對(duì)照組。兩種用藥方式治療腦水腫后水腫體積可認(rèn)為可能有差異，試驗(yàn)組更優(yōu)。

2.3.4 腎功能 納入研究中11 篇研究[3～13]評(píng)價(jià)了腎功能，其中7 篇研究[4～8，10，12]給出了腎功能不良事件發(fā)生率的二分類變量資料。組間異質(zhì)性較?。≒=0.39，I2=5%），固定效應(yīng)模型提示兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.48，95%CI：0.33～0.70，P＜0.05），試驗(yàn)組發(fā)生率低于對(duì)照組（見圖1）。另有4 篇研 究[3，9，11，13]給出了血肌酐、血尿素氮的連續(xù)分類變量資料。血肌酐兩組間異質(zhì)性中等（P=0.09，I2=55%），敏感性分析良好，隨機(jī)效應(yīng)模型提示兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-23.82，95%CI：-33.51～ -14.12，P＜0.05），試驗(yàn)組治療后7 天的血肌酐低于對(duì)照組（見圖2）。血尿素氮組間異質(zhì)性低（P=0.61，I2=0%），固定效應(yīng)模型提示兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（MD=-5.82，95%CI：-7.46～-4.17，P＜0.05），試驗(yàn)組治療后7 天的血尿素氮低于對(duì)照組（見圖3）。經(jīng)上述分析，兩種用藥方式治療腦水腫后腎功能有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，半量組更優(yōu)。

圖1 不同劑量甘露醇治療后腎功能異常事件發(fā)生率比較的森林圖

圖2 不同劑量甘露醇治療后7 天血肌酐比較的森林圖

圖3 不同劑量甘露醇治療后7 天血尿素氮比較的森林圖

2.3.5 其他不良反應(yīng) 納入研究中有3 篇研究[7，8，12]報(bào)道了其他不良反應(yīng)，包括水電解質(zhì)紊亂、血栓性靜脈炎、過敏等。由于指標(biāo)不統(tǒng)一，僅做描述性分析，現(xiàn)有研究均提示試驗(yàn)組其他不良反應(yīng)發(fā)生率低。

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析對(duì)各指標(biāo)結(jié)果繪制漏斗圖后均提示可能存在一定發(fā)表偏倚，以腎功能不良事件發(fā)生率為例，見圖4。對(duì)各指標(biāo)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，分析可能的偏倚來源后，隨機(jī)刪除1篇納入研究或?qū)潭ㄐ?yīng)模型數(shù)據(jù)更換效應(yīng)模型，各指標(biāo)結(jié)果仍維持原有結(jié)論，敏感性分析良好。

圖4 不同劑量甘露醇治療后腎功能異常事件發(fā)生率 比較的倒漏斗圖

3 討論

甘露醇是常用的組織脫水藥物，常作為脫水劑在腦水腫患者顱內(nèi)壓升高時(shí)使用，其作用機(jī)制主要為高滲性大分子物質(zhì)的滲透作用促進(jìn)水分轉(zhuǎn)移，將組織間隙的水分轉(zhuǎn)運(yùn)到血管內(nèi)從而減輕腦水腫，進(jìn)一步降低顱內(nèi)壓，促使臨床癥狀得到緩解[2]，但其使用劑量一直存在爭議，目前國內(nèi)外指南共識(shí)均沒有給出明確的使用劑量推薦方案。部分學(xué)者基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究認(rèn)為甘露醇降顱內(nèi)壓應(yīng)使用全量并重復(fù)給藥[25]，但在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)全量甘露醇治療時(shí)腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率高，另有研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用半量甘露醇時(shí)取得了類似甚至可能更優(yōu)的療效和更好的安全性[3～13，17～23]。李維平等[26]認(rèn)為隨時(shí)間推移血腦屏障可發(fā)生破壞，若繼續(xù)輸注甘露醇，可滲透至血管外腦組織間隙形成逆向滲透壓梯度，使腦水腫加劇，持續(xù)高劑量使用時(shí)反而不利于腦水腫緩解。王閃閃等[27]的Meta 分析指出急性腦出血時(shí)應(yīng)用半量甘露醇療效與全量相仿但安全性更優(yōu)。近年來相關(guān)臨床研究已成為熱點(diǎn)，雖然試驗(yàn)研究眾多，但仍然存在結(jié)論不一致且單項(xiàng)研究案例數(shù)較少等缺陷。本項(xiàng)研究旨在將研究對(duì)象擴(kuò)展至由各類型原發(fā)病導(dǎo)致腦水腫的患者，納入并更新最新原始研究成果，以進(jìn)一步探討臨床應(yīng)用甘露醇治療腦水腫患者的最佳劑量。

本次Meta 分析提示：治療后兩組間神經(jīng)功能、顱內(nèi)壓改善情況無顯著差異；雖然顯示試驗(yàn)組降低腦水腫體積更優(yōu)，但受限于病例數(shù)量較少，不應(yīng)作為可靠證據(jù)；兩組間腎功能存在差異，試驗(yàn)組更優(yōu)，支持這一結(jié)論的病例較多，可靠性較強(qiáng)；其他不良反應(yīng)的描述性分析亦提示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)組與對(duì)照組療效可認(rèn)為無顯著差異，但試驗(yàn)組的安全性更優(yōu)。因此更為推薦半量甘露醇治療患者的腦水腫和顱內(nèi)壓增高。目前由于納入的相關(guān)研究質(zhì)量的限制，實(shí)際應(yīng)用時(shí)仍需密切結(jié)合臨床觀察。同時(shí)，相應(yīng)臨床試驗(yàn)的下一步研究方向應(yīng)為規(guī)范研究方法、提高研究質(zhì)量，系統(tǒng)觀察遠(yuǎn)期療效和多種不良反應(yīng)，并針對(duì)不同病情、不同嚴(yán)重程度等亞組進(jìn)行分析。

本研究的局限性：Meta 分析是基于現(xiàn)有研究證據(jù)的二次研究，在臨床實(shí)踐中需要結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行臨床合理決策。受限于原始研究，本次研究尚未對(duì)不同患病類型、用藥方式等進(jìn)行亞組分析。