替格瑞洛對不穩(wěn)定型心絞痛擇期PCI患者血清炎性因子及MMP-9、sICAM-1、tPAI-1的影響

鄧瑞，馬珍珍，盧小偉

不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）是急性冠脈綜合征的重要類型，嚴(yán)重者可導(dǎo)致心肌梗死或猝死。冠狀動脈（冠脈）內(nèi)易損斑塊破裂導(dǎo)致急性血栓形成是UAP發(fā)生的病理因素。擇期經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）可快速開通梗阻冠脈，恢復(fù)心肌血供，緩解患者癥狀，目前已成為臨床治療UAP的主要方法。擇期PCI治療UAP盡管療效顯著，但并未解除病因，常易導(dǎo)致支架內(nèi)狹窄、血栓再形成等不良事件。資料顯示，抗血小板治療能有效避免不良事件的發(fā)生，促進(jìn)患者轉(zhuǎn)歸[1]。我院于2015年1月～2017年12月將替格瑞洛應(yīng)用于UAP擇期PCI患者，在評價其效果的同時探究其對血清炎性因子及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、可溶性細(xì)胞間粘附分子-1（sICAM-1）、1型組織纖溶酶原激活物抑制劑（tPAI-1）的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2015年1月～2017年12月就診于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院心血管內(nèi)科的UAP患者114例，其中男性63例，女性51例，年齡46～74（55.75±5.73）歲。所有入院后即行冠脈造影術(shù)（CAG）檢查并確診為冠脈嚴(yán)重狹窄。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[2]UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；30 d內(nèi)未使用抗血小板藥物患者；知情同意患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往PCI史患者；不符合擇期PCI指征患者；自身免疫性疾病者；凝血功能障礙患者；血小板減少患者；其他心臟疾病患者；腦血管疾病患者；本研究藥物不耐受或禁忌癥患者；肝腎等臟器功能不全患者；依從性差患者；惡性腫瘤患者。依據(jù)隨機數(shù)字表法將114例患者分為替格瑞洛組（57例）與對照組（57例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案兩組均根據(jù)患者情況給予β受體阻滯劑、他汀類、ACEI及低分子肝素等常規(guī)治療。對照組給予氯吡格雷治療。氯吡格雷：患者入院后給予負(fù)荷劑量300 mg，然后以75 mg/d，1/d維持至PCI前，PCI后給予維持劑量75 mg，口服，1/d，治療3個月。替格瑞洛組給予替格瑞洛治療。替格瑞洛：于PCI前給予負(fù)荷劑量180 mg，PCI后給予維持劑量90 mg，口服，2/d，治療3個月。

1.2.2 血液樣本的采集及標(biāo)志物的檢測于PCI前后采集患者空腹靜脈血30 ml，以離心機離心（3000 r/min）10 min，取血清保存于冰箱（-80℃）內(nèi)待檢。血清炎性因子：以免疫比濁法檢測超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；以ELISA法檢測白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。血清心肌損傷指標(biāo)：以ELISA法檢測MMP-9、sICAM-1、tPAI-1。各項檢測均嚴(yán)格依據(jù)試劑盒規(guī)范進(jìn)行操作，試劑盒均購自于上海領(lǐng)潮生物科技有限公司。

1.2.3 觀察指標(biāo)及隨訪觀察兩組PCI中冠脈血流及急性血栓形成情況；PCI前后心絞痛得分：依據(jù)西雅圖心絞痛量表（SAQ）評價心絞痛得分[7]，內(nèi)容包括疾病認(rèn)知、心絞痛發(fā)作頻率、軀體活動受限、心絞痛穩(wěn)定、治療滿意度等，得分越高提示患者情況越好。通過門診或電話的方式隨訪患者PCI后1年時間內(nèi)不良心血管事件（MACE）的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較行配對t檢驗，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組患者性別構(gòu)成比例、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、病程、不同心絞痛程度構(gòu)成比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料的比較

2.2 兩組PCI中冠脈血流及急性血栓形成情況替格瑞洛組術(shù)中慢血流或無復(fù)流發(fā)生率（0.00%）低于對照組（7.02%）（P＜0.05）；兩組術(shù)中急性血栓形成率無差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組PCI術(shù)中冠脈血流及急性血栓形成情況（n，%）

2.3 兩組SAQ評分比較PCI前，兩組SAQ不同維度評分無差異（P均＞0.05）；與PCI前比較，PCI后兩組SAQ不同維度評分均增加（P均＜0.05）；PCI后，替格瑞洛組SAQ不同維度評分及總分均高于對照組（P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組血清炎性因子比較PCI前，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α無差異（P均＞0.05）；與PCI前比較，PCI后兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α均降低（P均＜0.05）；PCI后，替格瑞洛組hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于對照組（P均＜0.05）（表4）。

表3 兩組SAQ評分比較（±s，分）

表3 兩組SAQ評分比較（±s，分）

注：與本組PCI前比較，aP＜0.05；與對照組PCI后比較，bP＜0.05

項目 替格瑞洛組（n=57） 對照組（n=57）PCI前 PCI后 PCI前 PCI后疾病認(rèn)知 8.16±0.84 13.43±1.40ab 8.20±0.86 10.86±1.15a心絞痛發(fā)作頻率7.41±0.76 12.24±1.31ab 7.47±0.77 10.19±1.22a軀體活動受限 31.32±3.32 42.91±4.45ab 31.49±3.33 37.36±3.82a心絞痛穩(wěn)定 3.25±0.34 6.63±0.67ab 3.29±0.36 5.08±0.54a治療滿意度 13.79±1.46 20.83±2.28ab 13.84±1.48 16.77±1.75a總分 63.93±6.72 96.04±10.11ab 64.29±6.80 80.26±8.48a

表4 兩組血清炎性因子比較（±s）

表4 兩組血清炎性因子比較（±s）

注：hs-CRP：超敏C-反應(yīng)蛋白；IL-6：白介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；與PCI前比較，aP＜0.05；與對照組PCI后比較，bP＜0.05

項目 替格瑞洛組（n=57） 對照組（n=57）PCI前 PCI后 PCI前 PCI后hs-CRP（mg/L） 9.91±1.06 3.49±0.36ab 9.86±1.01 5.77±0.59a IL-6（ng/L） 34.29±3.51 21.74±2.29ab 33.96±3.48 26.16±2.73a TNF-α（pg/ml） 14.93±1.60 6.85±0.71ab 14.87±1.56 10.15±1.22a

2.5 兩組血清心肌損傷指標(biāo)比較PCI前，兩組血清MMP-9、sICAM-1、tPAI-1無差異（P均＞0.05）；與PCI前比較，PCI后兩組血清MMP-9、sICAM-1、tPAI-1均降低（P均＜0.05）；PCI后，替格瑞洛組MMP-9、sICAM-1、tPAI-1均低于對照組（P均＜0.05）（表5）。

2.6 兩組PCI后1年MACE發(fā)生情況PCI后1年內(nèi)，替格瑞洛組MACE發(fā)生率（1.75%）低于對照組（12.28%）（P＜0.05）（表6）。

表5 兩組心肌損傷指標(biāo)比較（±s）

表5 兩組心肌損傷指標(biāo)比較（±s）

注：MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；sICAM-1：可溶性細(xì)胞間粘附分子-1；tPAI-1：1型組織纖溶酶原激活物抑制劑；與PCI前比較，aP＜0.05；與對照組PCI后比較，bP＜0.05

項目 替格瑞洛組（n=57） 對照組（n=57）PCI前 PCI后 PCI前 PCI后MMP-9（μg/L）145.96±16.88 85.57±9.03ab 144.54±16.84 101.67±11.36a sICAM-1（ng/ml）276.94±28.46 181.73±19.31ab 271.96±28.40 225.11±23.43a tPAI-1（ng/ml）69.05±7.14 55.83±5.62ab 68.82±7.08 61.13±6.21a

表6 兩組PCI后1年MACE發(fā)生情況（n，%）

3 討論

擇期PCI后MACE是導(dǎo)致患者術(shù)后風(fēng)險的重要因素。氯吡格雷、阿司匹林雙聯(lián)抗血小板方案是擇期PCI后預(yù)防MACE的基石藥物[3]。該方案盡管可有效預(yù)防擇期PCI后MACE，但因氯吡格雷作用發(fā)揮慢，且患者存在基因形態(tài)、代謝等方面的差異，故部分患者常易出現(xiàn)對氯吡格雷不敏感，即使行該方案治療，仍可發(fā)生MACE[4]。

替格瑞洛為CPTP類藥物，可與ADP結(jié)合點P2Y12受體可逆性結(jié)合，抑制其激活，以降低血小板活性，抑制其聚集。且P2Y12受體脫離替格瑞洛構(gòu)想及信號傳遞功能不變，停藥后仍可正常發(fā)揮其受體功能。在體內(nèi)，替格瑞洛可代謝為AR-C124910XX，該產(chǎn)物仍具有與P2Y12受體可逆性結(jié)合，抵抗血小板的作用[5]。而氯吡格雷代謝產(chǎn)物與P2Y12受體則是不可逆性結(jié)合，即使停止用氯吡格雷，P2Y12受體功能也無法恢復(fù)[6]。除血小板P2Y12受體外，替格瑞洛還可作用于血管平滑肌細(xì)胞P2Y12受體，抑制血管平滑肌收縮，避免血管痙攣，改善局部血流[7]。替格瑞洛可提高血漿腺苷水平，提高心肌灌注，緩解炎性反應(yīng)[8,9]。

炎性反應(yīng)是導(dǎo)致UAP發(fā)生的重要因素。炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)生成氧自由基，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，致使發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引發(fā)并推進(jìn)UAP的發(fā)展[10]。hs-CRP可結(jié)合脂質(zhì)蛋白導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，還可結(jié)合單核細(xì)胞、粒細(xì)胞的CRP受體，誘導(dǎo)其聚集、浸潤，導(dǎo)致血管損傷[11]。IL-6可促進(jìn)肝臟生成CRP，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞蛋白化，加快冠脈粥樣硬化進(jìn)程，促進(jìn)血栓形成[12]。TNF-α為促炎性因子，可介導(dǎo)炎性因子聚集、黏附，導(dǎo)致炎性反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13]。

MMP-9為基質(zhì)金屬蛋白酶，可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)及斑塊降解，損傷纖維帽，引發(fā)斑塊破裂。MMP-9可引發(fā)血小板聚集，導(dǎo)致血管狹窄，導(dǎo)致血栓形成[14]。sICAM-1分布于內(nèi)皮細(xì)胞表面，可介導(dǎo)促進(jìn)炎性因子與血小板間的黏附，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血管收縮，致使冠脈狹窄，加重UAP病情。sICAM-1能夠與纖維素原相互作用，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[15]。tPAI-1為纖溶標(biāo)志物，可抑制纖溶系統(tǒng)功能，促進(jìn)纖維蛋白沉積，致使機體進(jìn)入高凝狀態(tài)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生與血栓形成[16]。

在本研究中， 替格瑞洛組術(shù)中慢血流或無復(fù)流發(fā)生率（0.00%）低于對照組（7.02%）（P＜0.05）。PCI后兩組SAQ不同維度評分均增加，替格瑞洛組SAQ不同維度評分及總分均高于對照組（P均＜0.05），PCI后1年內(nèi)，替格瑞洛組MACE發(fā)生率低于對照組，說明替格瑞洛可抑制血小板活性，改善局部血流，避免發(fā)生MACE。在本研究中，PCI后兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α均降低（P均＜0.05），且替格瑞洛組hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于對照組（P均＜0.05），表明與氯吡格雷相比較，替格瑞洛抑制炎性反應(yīng)作用更強，可有效緩解UAP擇期PCI患者機體炎性反應(yīng)，與劉曉剛等[17]研究結(jié)果一致。在本研究中，PCI后兩組血清MMP-9、sICAM-1、tPAI-1均降低（P均＜0.05），且替格瑞洛組MMP-9、sICAM-1、tPAI-1均低于對照組（P均＜0.05），說明替格瑞洛可抑制M M P-9、sIC AM-1、tPAI-1，抑制血小板聚集，保護血管內(nèi)皮，改善纖溶系統(tǒng)功能。

總之，替格瑞洛可改善UAP擇期PCI患者冠脈血流，緩解其心絞痛，清除炎性因子，抑制MMP-9、sICAM-1、tPAI-1生成，且MACE發(fā)生率低，安全性高，值得臨床應(yīng)用。