枳實(shí)薤白桂枝湯對(duì)冠心病痰瘀痹阻證療效的隨機(jī)對(duì)照研究

談曉東，陳昊，蘇偉，龔少愚，朱紅俊，高楓 ，魏慧淵，陸曙

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。1]是由于冠狀動(dòng)脈受到各種危險(xiǎn)因素而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊而引起血管管腔狹窄，從而引起相應(yīng)部位的心肌缺血缺氧，嚴(yán)重時(shí)血管閉塞而產(chǎn)生心肌壞死的一類疾病。中醫(yī)學(xué)關(guān)于冠心病記載始自《黃帝內(nèi)經(jīng)》，屬于“胸痹”、“心痛”等范疇。在《金匱要略》一文中，我們可以看到張仲景詳細(xì)的描述了“冠心病”的病因病機(jī)及相關(guān)的治法治則。目前已有的研究證據(jù)初步提示中醫(yī)藥在治療冠心病有著獨(dú)到的療效。高杉等[2]對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療痰濁型冠心病的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果提示：中西醫(yī)結(jié)合治療在改善患者中醫(yī)證候、減輕患者心絞痛的癥狀及減少發(fā)作次數(shù)等方面皆具有較好的療效。枳實(shí)薤白桂枝湯是治療胸痹，即“冠心病”的經(jīng)典方劑。在本研究中，筆者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以證明枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病痰瘀痹阻證患者的療效及安全性，進(jìn)一步證實(shí)枳實(shí)薤白桂枝湯對(duì)冠心病治療效果，為冠心病的治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)入選2018年2月～2018年10月收治于無錫市中醫(yī)醫(yī)院心血管科的冠心病心絞痛患者108例，男性53例，女性55例。經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)或冠脈CTA明確診斷為冠心病，符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。根據(jù)加拿大心臟病學(xué)會(huì)（CCS）心絞痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行心絞痛分級(jí)，為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75周歲；有自主行為能力；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月內(nèi)患有感染、創(chuàng)傷或大型手術(shù)的患者；活動(dòng)性結(jié)核病或活動(dòng)性風(fēng)濕免疫疾病患者；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全等；嚴(yán)重心肌病及心臟瓣膜?。痪癫』驉盒阅[瘤患者；妊娠期或哺乳期婦女；對(duì)試驗(yàn)中某藥物過敏的患者；參加其他研究者。隨機(jī)分配序列由專人使用SPSS 19.0軟件產(chǎn)生，隨機(jī)分配序列放入不透光的信封。由專人負(fù)責(zé)患者的納入，符合納入條件的患者按入組順序拿取信封，根據(jù)信封中的分配序列將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各54例。本研究獲得無錫市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（倫理號(hào)：2018011736，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800019814）。本研究所有參與人員申明無利益沖突。

1.2 方法

1.2.1 治療方法對(duì)照組：給予穩(wěn)定性冠心病的西醫(yī)規(guī)范治療（包括改善患者心肌缺血癥狀及預(yù)防心血管事件），具體藥物及藥物劑量可結(jié)合患者病情調(diào)整。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用枳實(shí)薤白桂枝湯，具體方藥：全瓜蔞24 g、薤白9 g、枳實(shí)12 g、厚樸12 g、桂枝6 g，每天1劑，早晚分服各1次，每次口服200 ml，所選中藥均為同一批次的江蘇天江制藥有限公司生產(chǎn)的中藥顆粒劑。兩組患者的治療療程為4周。

1.2.2 觀察指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：西雅圖心絞痛量表（SAQ量表）[4]，具體包括：軀體活動(dòng)受限程度（PL）、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)（AS）、心絞痛發(fā)作頻率（AF）、治療滿意程度（TS）、疾病的認(rèn)識(shí)（DS），共有問題19項(xiàng)；健康調(diào)查簡表（SF-36）評(píng)分[5]，具體包括生理機(jī)能（PE）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）以及精神健康（MH），患者得分越高，說明患者的生活質(zhì)量越高。次要結(jié)局指標(biāo)：根據(jù)中醫(yī)癥候積分[6]的有效性，中醫(yī)證候積分量表參考2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定；血瘀積分[7]，此積分可以量化冠心病患者血瘀癥狀；以及安全性評(píng)估，包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、凝血功能等，并記錄及統(tǒng)計(jì)兩組治療過程中腹瀉腹痛、頭暈嗜睡、血壓波動(dòng)、肝腎功能異常及消化道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究的電子數(shù)據(jù)庫應(yīng)用Excel建立，將CRF表中的原始數(shù)據(jù)采用雙人交叉核對(duì)的方法保存于電子數(shù)據(jù)庫中。統(tǒng)計(jì)分析使用ITT分析策略，脫落病例的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用最后一次觀測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）估算。計(jì)數(shù)資料采用最差效應(yīng)演示法估算。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)比較組間差異，配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)差異；偏態(tài)分布的計(jì)量資料使用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)過程使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行操作。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者在年齡、性別、并發(fā)疾病及吸煙史等方面無明顯性差異 （P均＞0.05）（表1）。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組SAQ積分比較（基于ITT分析）

2.2 西雅圖心絞痛量表兩組組內(nèi)治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），說明治療的兩種方案均可改善SAQ積分。且兩組治療后SAQ積分比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明試驗(yàn)組改善SAQ積分較對(duì)照組療效更佳（表2）。

2.3 健康調(diào)查簡表（SF-36）評(píng)分比較兩組組內(nèi)治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），兩組治療后SF-36積分比較亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明治療的兩種方案均可改善SF-36積分，且試驗(yàn)組比對(duì)照組療效更佳（表3）。

表3 兩組SF-36評(píng)分比較（基于ITT分析）

2.4 中醫(yī)癥候積分有效率比較試驗(yàn)組有效率為94.44%，對(duì)照組有效率為83.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可認(rèn)為試驗(yàn)組中醫(yī)癥候積分的治療教對(duì)照組更有效的（表4）。

2.5 血瘀積分比較兩組組內(nèi)治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），兩組治療后SF-36積分比較亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明治療的兩種方案均可降低血瘀積分，且試驗(yàn)組比對(duì)照組療效更佳（表5）。

表4 兩組中醫(yī)癥候積分有效率比較 （基于ITT分析）

表5 兩組血瘀積分比較

2.6 安全性評(píng)估兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗(yàn)組中有2例患者出現(xiàn)皮疹，經(jīng)治療后癥狀消失，未進(jìn)行特殊處理。對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)不同程度的胃部不適，給予對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，隨訪3周未復(fù)發(fā)，其余患者完成4周治療后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病屬“胸痹心痛病”范疇，主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。根據(jù)筆者的前期研究，痰瘀痹阻證患者的冠心病心絞痛的發(fā)病率占總發(fā)病率的第一位。其病機(jī)關(guān)鍵是痰瘀阻滯，心脈痹阻，不通則痛。根據(jù)其病機(jī)特點(diǎn)，治療以豁痰散結(jié)，活血化瘀為大法。枳實(shí)薤白桂枝湯原方，具有化痰泄?jié)幔栃灾?，同時(shí)寓活血化瘀于氣機(jī)暢通之間。本研究通過規(guī)范的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，評(píng)價(jià)枳實(shí)薤白桂枝湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療和單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療對(duì)冠心病心絞痛的臨床療效，在SAQ評(píng)分、SF-36評(píng)分，以及基于中醫(yī)證候積分的有效率和血瘀積分等指標(biāo)，試驗(yàn)組的效果均比對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢宰C實(shí)：枳實(shí)薤白桂枝湯用于冠心病心絞痛痰瘀痹阻證患者中能獲得較高的近期療效，能改善患者中醫(yī)證候積分、SAQ積分、血瘀積分，有助于緩解患者的心絞痛癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，有利于構(gòu)建枳實(shí)薤白桂枝湯治療冠心病心絞痛的臨床證據(jù)體系，探索傳統(tǒng)經(jīng)方原方的臨床療效評(píng)價(jià)的科學(xué)方法

冠心病是一種復(fù)雜的慢性心血管疾病，通常與高血壓、糖尿病、腦卒中有關(guān)。本研究未納入伴隨其他嚴(yán)重心腦血管疾病的患者，研究結(jié)果的外推性不高，對(duì)于臨床的實(shí)際指導(dǎo)價(jià)值有限。另一方面，本研究未采用嚴(yán)格的盲法，樣本量相對(duì)偏少，且相關(guān)結(jié)局指標(biāo)均為主觀結(jié)局指標(biāo)，偏倚的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)加大，可能高估試驗(yàn)組的療效，存在假陽性的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病的治療已成為熱點(diǎn)，本研究初步證實(shí)了枳實(shí)薤白桂枝湯配合冠心病西醫(yī)基礎(chǔ)治療可更好的改善冠心病患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，為臨床冠心病治療提供了證據(jù)。但由于存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此還需要進(jìn)一步開展多中心大樣本的臨床研究，來明確枳實(shí)薤白桂枝湯的療效。