急性ST段抬高型心肌梗死患者中血清血管生成素的變化與心肌再灌注程度的研究

李森杰，梁云亮，王智丹，馬逸超，魯燕，魏瑞鵬，賈永平

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是對人類健康威脅巨大的疾病之一，早期預(yù)防，早期診斷，早期有效的血運重建是治療該類疾病最有效的策略。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PPCI）作為STEMI患者首選的治療方式已得到公認(rèn)，全國各地胸痛中心的建立更是為廣大患者帶來福音，大大縮短從發(fā)病到開通梗死相關(guān)血管（IRA）的時間。但隨著科學(xué)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)開通IRA并不一定代表心肌組織得到充分灌注。心肌梗死溶栓治療（TIMI）血流分級是臨床上常用的評價心肌再灌注程度的指標(biāo)[1]；ST段回落情況可用于預(yù)測心肌梗死后心功能不全、心源性休克及死亡的發(fā)生[2]，研究表明，單導(dǎo)聯(lián)的ST段最大偏移幅度

（MAXSTE）不僅可很好的對心肌組織再灌注水平進(jìn)行評價，而且是心臟事件的獨立預(yù)測因子[3]。血管生成素（Ang）家族是一類能夠促進(jìn)血管生成的相關(guān)因子，主要由Ang1、Ang2、Ang3（鼠）、Ang4以及兩種受體Tie1和Tie2組成[4]。近幾年，Ang作為研究較熱的內(nèi)皮因子，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在很多疾病中扮演者重要的角色，尤其是在心血管疾病的診斷及治療方面。當(dāng)前的研究大多關(guān)注于Ang1、Ang2與炎癥、血管生成之間的關(guān)系[5,6]，對于心肌再灌注的情況研究甚少，因此本文主要對Ang1、Ang2和心肌再灌注水平進(jìn)一步探究。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院于2017年12月～2018年12月行PPCI的STEMI患者100例，其中男性69例，女性31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：STEMI患者診斷參照急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南[7]；發(fā)病時間距就診時間＜12 h；年齡20～85歲；直接接受急診PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全；急慢性感染；惡性腫瘤；腦血管疾??；自身免疫性疾病；近期外傷或手術(shù)；風(fēng)濕性心臟病瓣膜病；原發(fā)性心肌??；既往心肌梗死；冠狀動脈（冠脈）支架植入病史；中重度心衰。本研究得到山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。根據(jù)MAXSTE及TIMI血流分級分為3組，A組：術(shù)后TIMI血流≤2級；B組；MAXSTE高危且術(shù)后TIMI血流3級；C組：MAXSTE低中危且術(shù)后TIMI血流3級。A組代表再灌注程度不良組，B組代表再灌注程度較好組，C組代表再灌注程度良好組。選取同期20例因心前區(qū)不適就診患者作為對照。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～85歲；冠脈造影結(jié)果顯示任意血管狹窄程度＜10%；心電圖、肌鈣蛋白、心臟彩超未見明顯異常。

1.2 方法

1.2.1 治療方式所選STEMI患者行PPCI前無禁忌者給予雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg）、術(shù)中給予鹽酸替羅非班注射液（12.5 mg/500 ml）冠脈推注及靜脈滴注、術(shù)后低分子肝素（5000～1000 IU）每12 h皮下注射1次抗凝治療。PPCI由至少兩名經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師完成，行PPCI時原則上只干預(yù)IRA，術(shù)中對罪犯血管靶病變進(jìn)行充分球囊預(yù)擴(kuò)張，植入新一代藥物洗脫支架，影像顯示支架膨展、貼壁良好。支架植入后無明顯殘余狹窄（血管狹窄小于10%）及術(shù)中無嚴(yán)重心臟不良事件可視為PPCI成功。記錄IRA的TIMI血流分級、病變血管部位、狹窄程度、門球時間等。

1.2.2 MAXSTE和TIMI血流分級MAXSTE：取PPCI前ST段偏移最顯著的單個梗死相關(guān)導(dǎo)聯(lián)作為選定導(dǎo)聯(lián)，以TP段為等電位線，測量該導(dǎo)聯(lián)術(shù)前及術(shù)后90 min時QRS波群J點后0.08 s的ST段高度。前壁急性心肌梗死（AMI）：所選定的導(dǎo)聯(lián)術(shù)前MAXSTE≥4.5 mm為大面積梗死，大面積梗死者術(shù)后90 min MAXSTE＞3 mm或者存在束支傳導(dǎo)阻滯為高危，2～3 mm為中危，＜2 mm為低危；術(shù)前＜4.5 mm為小面積梗死，小面積梗死者術(shù)后90 min MAXSTE＞5 mm或者存在束支傳導(dǎo)阻滯為高危，1～5 mm為中危，＜1 mm為低危。下壁AMI：術(shù)后90 min時，選定導(dǎo)聯(lián)的MAXSTE＞2 mm（與TP段等電位線相比無論抬高還是降低）為高危，1～2 mm為中危，＜1 mm且不存在束支傳導(dǎo)阻滯為低危[8]。TIMI血流分級：0級：無再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無血流；1級：造影劑部分通過閉塞部位，不能充盈冠脈遠(yuǎn)端；2級：部分再灌注或造影劑能完全充盈冠脈遠(yuǎn)端，但造影劑進(jìn)入和清除的速度都較正常的冠脈慢；3級：完全再灌注，造影劑在冠脈內(nèi)能迅速充盈和清除。

1.2.3 病歷信息及血清樣本的收集記錄所選研究對象的一般信息，包括性別、年齡、既往疾病史、吸煙史等情況；實驗室檢查包括入院24 h內(nèi)首次化驗的血常規(guī)、肝腎功、心肌標(biāo)志物、血糖、血脂等；術(shù)前及術(shù)后90 min的12或18導(dǎo)聯(lián)心電圖；采集行PPCI前、后橈動脈血5 ml，30 min內(nèi)冷凍離心（4000 r/min）5 min后抽取血清，-80℃低溫冰箱凍存，使用ELISA試劑盒（上海紀(jì)寧生物科技）檢測Ang1、Ang2血清濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；若正態(tài)分布兩組間比較使用t檢驗，多組間比較使用ANOVA分析，進(jìn)一步比較使用SNK檢驗；若非正態(tài)分布組間比較使用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較三組患者的基線情況比較，高血壓病、空腹血糖、同型半胱氨酸（HCY）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、肌鈣蛋白I （cTnI）中有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。其中高血壓比例、HCY計數(shù)，C組顯著低于A組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；NT-proBNP和cTnI水平，B組和C組分別顯著低于A組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；空腹血糖水平，B組顯著低于A組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其余指標(biāo)各組間無明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 血清Ang1、Ang2介入前后濃度變化比較STEMI組術(shù)前Ang1、Ang2水平均高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。PPCI后，患者Ang1、Ang2濃度都較術(shù)前有顯著下降，有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表2） 。

2.3 不同程度心肌再灌注患者介入前后Ang1、Ang2濃度比較PPCI術(shù)前B組、C組的Ang1高于A組，C組的Ang2低于A組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；術(shù)后B組、C組的Ang2低于A組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

表1 STEMI患者一般臨床資料的比較

表2 Ang1、Ang2介入前后濃度變化比較

表3 不同程度心肌再灌注介入前后Ang1、Ang2濃度變化比較

3 討論

對于STEMI患者來說，時間就是生命，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早診斷有著重要的意義與價值。PPCI作為目前最有效的手段在心肌梗死的治療中發(fā)揮著巨大的作用，而治療后心肌是否獲得有效的灌注更是當(dāng)今研究的熱點。本實驗通過對PPCI前后血清Ang1、Ang2濃度進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)行PPCI后患者的血清Ang1、Ang2濃度較術(shù)前有顯著的下降，說明早期介入治療可以影響Ang1、Ang2的表達(dá)，這與Chen等的研究AMI發(fā)生后Ang1、Ang2的表達(dá)均明顯增加一致[9]，可用于患者術(shù)后長期隨訪的指標(biāo)。對于不同程度的心肌再灌注的研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)前再灌注程度良好組Ang1高于再灌注程度不良組，而Ang2無論在術(shù)前術(shù)后再灌注程度良好組均低于再灌注不良組。這可能是由于術(shù)前Ang1有一定促血管炎癥水平，促炎癥水平越高，再灌注恢復(fù)能力就越差，Ang2作為它的拮抗因子則相反；對于術(shù)后再灌注程度好的患者，Ang2所發(fā)揮的促血管能力弱，故抑制了它的形成。這與Tuo等研究的心肌梗死模型中，隨著Ang2濃度的升高，心肌梗死的發(fā)生也越高結(jié)論一致[10]。

本研究還發(fā)現(xiàn)在高血壓病、空腹血糖、HCY、NT-proBNP、cTnI這些因素中，心肌灌注程度較好者指標(biāo)低于心肌灌注程度不佳者，這可能也會成為判斷心肌灌注程度的參考方向。但由于本實驗樣本量較小，分組實驗數(shù)據(jù)較不均勻，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

Ang-1和Ang-2已被證明涉及幾種類型心血管疾病，與動脈粥樣硬化微血管出血、斑塊破裂有關(guān)。既往研究表明Ang1可促進(jìn)血管炎癥形成與表達(dá)，而Ang2則拮抗Ang1抑制炎癥細(xì)胞的活動[11]，Ang1不會直接促進(jìn)血管新生但有促進(jìn)血管成熟的作用，Ang2則可以穩(wěn)定血管的形成并促進(jìn)血管發(fā)芽[12,13]。本實驗在既往研究Ang1、Ang2關(guān)系的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探究了它與心肌梗死患者接受介入治療后心肌再灌注的關(guān)系，為評估再灌注程度提供新的思路，有利于臨床上患者的預(yù)后判斷。但研究未能對于Ang因子在術(shù)后的變化趨勢及兩種因子間的關(guān)系做出進(jìn)一步研究，仍需后續(xù)臨床試驗加以證明。

綜上所述， Ang1、Ang2在行PPCI后顯著下降，提示其可用于術(shù)后病人的長期觀察指標(biāo)，監(jiān)測冠脈病變情況；對于Ang1、Ang2在不同程度心肌再灌注患者中表達(dá)變化，提示該指標(biāo)可能作為預(yù)測再灌注程度的新方向，具有一定參考價值。