STEMI梗死血管自然再通的患者血清愛(ài)帕琳肽表達(dá)水平的臨床研究

亓華新，牛甲民，王方明，劉秀麗，張?jiān)鎏?，張志?qiáng)，王中素

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是臨床常見(jiàn)的心血管疾病，嚴(yán)重威脅人類生命健康，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（PCI）再灌注治療是目前臨床挽救缺血心肌、保護(hù)心功能的首選治療手段[1]。但是部分STEMI患者在PCI前可發(fā)生梗死血管自然再通，達(dá)到部分或完全血運(yùn)重建，相關(guān)研究顯示STEMI患者梗死相關(guān)血管再通率為7%～27%[2]，梗死血管自然再通可明顯降低病死率、主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率，使患者獲得更好的預(yù)后[3]。愛(ài)帕琳肽（apelin）是血管緊張素受體Ⅰ型受體蛋白（APJ）的內(nèi)源性配體，具有降低血壓、增強(qiáng)心肌收縮力、調(diào)節(jié)水鹽平衡、促進(jìn)垂體激素釋放及調(diào)節(jié)免疫等多種生物學(xué)效應(yīng)[4]，心血管系統(tǒng)是apelin/APJ受體系統(tǒng)作用靶點(diǎn)之一，apelin參與急性心肌梗死病理生理過(guò)程[5,6]。由此我們推測(cè)STEMI發(fā)生自然再通患者血清apelin可能與非自然再通患者不同，STEMI發(fā)生后血清apelin水平能否作為梗死血管自然再通以及患者預(yù)后的檢驗(yàn)指標(biāo)尚待驗(yàn)證。因此本研究通過(guò)對(duì)比STEMI梗死血管自然再通、非自然再通患者血清apelin水平，探討血清apelin水平與梗死血管自然再通和疾病預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組前瞻性選擇2014年10月～2016年12月于萊蕪市人民醫(yī)院和山東省千佛山醫(yī)院心內(nèi)科收治的103例擬行急診PCI的STEMI患者為研究對(duì)象，其中男性64例，女性39例，年齡52～72歲，平均年齡（65.61±7.02）歲。所有患者均符合國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：持續(xù)缺血性胸痛＞30 min，含硝酸甘油不緩解；發(fā)病時(shí)間＜12 h；心電圖2個(gè)或2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高＞0.2 mV，并經(jīng)心電圖定位為前壁心肌梗死；肌鈣蛋白I（cTnI）值超過(guò)正常值99百分位。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心梗、合并嚴(yán)重心臟瓣膜病變、心肌病、先天性心臟病患者；其它原因?qū)е侣孕牧λソ?；合并急性感染、出血性疾病患者；不耐受抗血小板治療；合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重肝、腎功能不全。所有患者入院24 h內(nèi)行急診PCI，術(shù)前行冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影檢查明確TIMI血流分級(jí)，根據(jù)冠脈造影TIMI血流分級(jí)將患者分為兩組，TIMI血流分級(jí)2～3級(jí)為自然再通組，共21例，TIMI血流分級(jí)0～1級(jí)為非自然再通組，共82例。本研究涉及的患者均知情同意簽署相關(guān)同意書(shū)，符合臨床試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 梗死血管診斷根據(jù)常規(guī)12（胸導(dǎo)聯(lián)V1～V6，肢體導(dǎo)聯(lián)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVR、aVL、aVF）、18導(dǎo)聯(lián)（加做V3R、V4R、V5R 、V7～V9導(dǎo)聯(lián)）體表心電圖檢查，方法如下：心電壓為10 mm/mV，紙速為25 mm/s。ST段抬高以J點(diǎn)代表ST段，ST段壓低以J點(diǎn)后80 ms為測(cè)量點(diǎn)。ST段抬高診斷標(biāo)準(zhǔn)：新發(fā)相鄰兩個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.1 mV，其中V2～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高需滿足：男性≥0.2 mV，女性≥0.15 mV。心肌梗死部位診斷標(biāo)準(zhǔn)：V1～V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為前間壁心肌梗死，V1～V4導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為前壁心肌梗死，V1～V5±Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為為廣泛前壁心肌梗死，V7～V9導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為正后壁心肌梗死，Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為下壁心肌梗死，V3R～V5R導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為右室心肌梗死，Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)ST段抬高為高側(cè)壁心肌梗死。

1.2.2 TMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為0-3級(jí)，0級(jí)：閉塞及遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流，造影劑充盈；1級(jí)：造影劑可通過(guò)閉塞部位，但閉塞及遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流；2級(jí)：造影劑可通過(guò)閉塞部位并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，充盈速度減慢；3級(jí)：前向血流快速完全充盈遠(yuǎn)端血管。

1.2.3 治療方式所有患者入院當(dāng)日給予負(fù)荷劑量阿司匹林+氯吡格雷（各300 mg）、負(fù)荷劑量肝素（根據(jù)體重計(jì)算）治療，經(jīng)橈動(dòng)脈路徑行冠脈造影，確定梗死相關(guān)動(dòng)脈，了解病變部位血栓負(fù)荷和殘余狹窄，由我科2名具有豐富介入操作經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師，按照血管和支架1:1.1比例直徑置入支架。次日給為雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林 100 mg+氯吡格雷75 mg）并維持至術(shù)后1年。合并高血壓、糖尿病患者給予降壓、降糖對(duì)癥治療。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者于入院后立刻采集靜脈血檢測(cè)apelin及其它生化指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清apelin；化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）；自動(dòng)化學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（T G）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（PFG）、尿酸（UA）、肌酐（Cre）水平；電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)心肌肌鈣蛋白（cTnI）水平。PCI后復(fù)查血清apelin水平。所用儀器有：美國(guó)雅培ARCHIITECT i2000SR電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析儀及儀器配套試劑，意大利BIOBASE2000全自動(dòng)酶免分析儀及配套試劑，所有的室內(nèi)質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)均在控，實(shí)驗(yàn)檢測(cè)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.5 相關(guān)資料收集統(tǒng)計(jì)患者一般資料：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）；基礎(chǔ)體征；術(shù)前Killip心功能分級(jí)；心源性休克發(fā)生率；心血管危險(xiǎn)因素（如糖尿病、原發(fā)性高血壓、高脂血癥、既往心肌梗死病史、吸煙史、飲酒史、心血管病家族史）；冠脈造影結(jié)果（Genesi評(píng)分、TIMI血流分級(jí)、梗死相關(guān)動(dòng)脈）；超聲心動(dòng)圖：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣?舒張晚期最大峰值速度（E/A）；支架置入情況（支架數(shù)目、直徑、長(zhǎng)度、擴(kuò)張壓力）。

1.2.6 隨訪所有患者均隨訪至術(shù)后6個(gè)月，記錄主要不良心臟事件（MACE），包括心源性死亡、再次急性心肌梗死及靶血管再次血運(yùn)重建等發(fā)生情況，末次隨訪時(shí)復(fù)查超聲心動(dòng)圖，記錄LVEF變化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。經(jīng)K-S法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；apelin、術(shù)前Gensini評(píng)分不符合正態(tài)分布，經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后采用MD（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Pearson系數(shù)描述變量之間相關(guān)性。Logistic回歸分析影響STEMI患者梗死血管自然再通的相關(guān)因素。曲線下面積（AUC）分析血清apelin對(duì)STEMI患者梗死血管自然再通和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、BMI、原發(fā)性高血壓、高血脂癥、飲酒史、既往心肌梗死病史、心血管病家族史、心源性休克對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），自然再通組中糖尿病、目前吸煙、術(shù)前Killip心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上患者比例明顯低于非自然再通組（P均＜0.05）（表1）。

表1 自然再通組和非自然再通組患者基線資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)對(duì)比兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr水平、E/A值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）；自然再通組與非自然再通組比較，血清NT-proBNP、cTnI 、LDL-C、FPG、UA、Hcy較低，術(shù)前apelin、術(shù)前LVEF較高（P均＜0.05）（表2）。

2.3 冠脈造影檢查結(jié)果、支架置入情況、PCI成功率對(duì)比兩組患者梗死相關(guān)動(dòng)脈分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。自然再通組患者術(shù)前Gensini評(píng)分、PCI支架數(shù)目、支架長(zhǎng)度小于非自然再通組（P均＜0.05），支架直徑、支架擴(kuò)張壓力大于非自然再通組（P均＜0.05），PCI成功率高于非自然再通組（P＜0.05）（表3）。

2.4 Apelin與梗死血管自然再通的相關(guān)性及預(yù)測(cè)其發(fā)生的價(jià)值分析以梗死血管自然再通為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異項(xiàng)目納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清apelin與梗死血管自然再通獨(dú)立相關(guān)（OR=3.743，95%CI：1.235～9.351，P＜0.001）（表4）。ROC分析apelin預(yù)測(cè)價(jià)值最高，其AUC為0.869（95%CI：0.765～0.973，P＜0.001）（圖1），最佳截?cái)嘀担╟ut-off）為0.852 ng/ml，此界值下血清apelin水平預(yù)測(cè)梗死血管自然再通的靈敏度和特異度分別為85.71%，91.46%，均高于NT-proBNP、cTnI（表5）。

2.5 隨訪結(jié)果、終點(diǎn)事件預(yù)測(cè)兩組患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)不良事件的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但自然再通組患者術(shù)后6個(gè)月LVEF高于非自然再通組（P＜0.05）（表6）。Pearson分析術(shù)前apelin水平與術(shù)后LVEF呈正相關(guān)（r=0.621，P＜0.05）。ROC分析apelin預(yù)測(cè)MACE發(fā)生的AUC為0.556（95%CI：0.410～0701，P=0.469）低于NT-proBNP（AUC=0.655，95%CI：0.513～0.797，P=0.043）、Gensini積分（0.830，95%CI：0.729～0.931，P=0.000）（圖2）。

表2 自然再通組和非自然再通組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的差異

表3 自然再通組和非自然再通組患者冠脈造影檢查結(jié)果、PCI成功率、預(yù)后的差異

3 討論

表4 影響STEMI患者梗死血管自然再通的Logistic回歸分析

圖1 Apelin、NT-proBNP、cTnI預(yù)測(cè)梗死血管自然再通的ROC圖

注： apelin：愛(ài)帕琳肽；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；cTnI：肌鈣蛋白

表6 自然再通組和非自然再通組患者預(yù)后的差異

圖2 Apelin、NT-proBNP、Gensini積分預(yù)測(cè)STEMI患者M(jìn)ACE發(fā)生的ROC圖

梗死血管自然再通是挽救瀕死心肌，預(yù)測(cè)PCI能否成功、預(yù)后能否改善的關(guān)鍵[8]。Cura等[9]研究顯示PCI前梗死血管自然再通患者心力衰竭發(fā)生率明顯低于未發(fā)生自然再通患者，提示梗死血管自然再通患者有更好的預(yù)后。本研究自然再通組患者PCI成功率高于非自然再通組，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率為28.57%，相比非自然再通組的32.93%有降低趨勢(shì)，且自然再通組LVEF高于非自然再通組，提示梗死血管自然再通可改善預(yù)后。

Apelin是內(nèi)源性調(diào)節(jié)肽，可通過(guò)旁分泌、自分泌等多種形式而發(fā)揮作用[10]，apelin-APJ系統(tǒng)主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)平衡[6]。多數(shù)研究證實(shí)apelin水平與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[11-13]，低水平apelin預(yù)示著冠脈嚴(yán)重病變，兩者呈負(fù)相關(guān)[14]，故此本研推測(cè)其在梗死血管自然再通患者中可能出現(xiàn)差異化，本研究結(jié)果顯示自然再通組患者血清apelin明顯高于非自然再通組，分析原因?yàn)椋篠UEMI發(fā)生后梗死區(qū)域心肌擴(kuò)張發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，導(dǎo)致左心室充盈壓升高，壓力負(fù)荷增大，下調(diào)apelin mRNA表達(dá)，抑制apelin合成，而梗死血管自然再通可達(dá)到部分或完全血運(yùn)重建，因此受累心肌范圍更小，形態(tài)學(xué)改變不顯著，apelin mRNA表達(dá)下調(diào)不明顯，由于外周血apelin主要來(lái)源于心肌組織，與心肌組織內(nèi)apelin水平呈正相關(guān)[15]，因此自然再通組血清apelin水平高于非自然再通組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[15]同樣顯示大鼠心肌梗死模型中心肌組織apelin mRNA合成明顯下調(diào)。本研究非自然再通組患者PCI后血清apelin水平有增高趨勢(shì)，說(shuō)明在血運(yùn)重建術(shù)后，隨著心肌功能改善血清apelin水平逐漸升高，提示其具有心臟保護(hù)功能，Ashley等[16]建立大鼠心肌梗死模型，觀察靜脈注射apelin后左室功能變化，結(jié)果顯示apelin明顯提高了每搏輸出量。王妮[17]同樣研究發(fā)現(xiàn)低水平LVEF患者外周血其水平低于正常水平LVEF患者，STEMI患者外周血apelin水平與LVEF有關(guān)。

本研究顯示STEMI患者梗死血管自然再通受多種因素影響，其中 apelin、NT-proBNP、cTnI、術(shù)前Killip心功能分級(jí)、LVEF是預(yù)測(cè)梗死血管自然再通的因子，apelin是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，相關(guān)系數(shù)β=1.320，說(shuō)明 apelin水平越高預(yù)示著梗死血管自然再通率越高，在其它因素不變的情況下，每增加1個(gè)變量，梗死血管再通率增加3.743倍。本研究ROC分析結(jié)果顯示apelin預(yù)測(cè)梗死血管自然再通的效能高于NT-proBNP、cTnI，當(dāng)血清apelin＞0.852 ng/ml時(shí)，STEMI患者發(fā)生梗死血管自然再通率較高，提示高水平apelin預(yù)示者梗死血管自然再通的可能性較大。

心梗后心肌重構(gòu)影響患者預(yù)后，apelin可抑制壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的APJ 受體活化，有潛在抑制心肌重構(gòu)作用[18]。相關(guān)研究表明apelin可促進(jìn)梗死部位新生血管形成、限制梗死面積[19]。本研究隨訪結(jié)果顯示自然再通組患者術(shù)后LVEF水平高于非自然再通組，術(shù)前apelin水平與術(shù)后LVEF呈正相關(guān)，說(shuō)明血清apelin水平與STEMI患者預(yù)后有關(guān)。NT-proBNP是預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者心功能、預(yù)后頗具價(jià)值的指標(biāo)之一[20]，Gensini積分直接反應(yīng)冠脈病變程度[21]，故此本研究將apelin、NT-proBNP和Gensini積分納入預(yù)測(cè)STEMI預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行ROC分析，但結(jié)果顯示apelin水平對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值并不理想，低于NT-proBNP和Gensini積分。同時(shí)本研究自然再通組與非自然再通組患者術(shù)后6月內(nèi)MACE發(fā)生率無(wú)顯著差異，說(shuō)明apelin水平與MACE發(fā)生關(guān)系不大。

綜上，血清apelin水平可預(yù)測(cè)STEMI梗死相關(guān)血管自然再通的發(fā)生，但其水平對(duì)STEMI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。本研究局限之處在于僅分析了apelin與梗死血管自然再通和患者預(yù)后的相關(guān)性，推測(cè)了apelin水平變化的原因，未涉及apelin與梗死血管再通的機(jī)制研究，且樣本數(shù)量有限，可能影響研究結(jié)果，以上問(wèn)題待進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。