中國膿毒癥流行病學現(xiàn)狀

江 偉，杜 斌

0 引 言

膿毒癥相關(guān)定義隨時間有所變遷。2016年以前被認為是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(Sepsis 1.0)；出現(xiàn)器官功能障礙時定義為嚴重膿毒癥；循環(huán)衰竭時定義為感染性休克[1]。2016年新的膿毒癥定義為機體對感染產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)失調(diào)而引起生理學和器官功能損害的臨床綜合征(Sepsis 3.0)[2]。流行病學是研究特定人群中疾病、健康狀況的分布及其決定因素，并研究防治疾病及促進健康的策略和措施的科學。因此，膿毒癥的流行病學研究有賴于對不同人群和疾病的定義。本文大部分研究納入人群均為2016年前，因此所用標準基本均為Sepsis 1.0。早先美國的流行病學研究顯示，膿毒癥的發(fā)病率逐漸升高，從1979年82.7/10萬增加到2009年535/10萬[3-4]。2016年Fleischmann等[5]發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，高收入國家和地區(qū)膿毒癥和嚴重膿毒癥的發(fā)病率分別為437/10萬和270/10萬。膿毒癥是危重病患者的首要死因[6]。在過去數(shù)年里，膿毒癥的臨床診治取得了明顯進展，住院病死率逐年降低[3]；但由于發(fā)病人數(shù)增加，因而年死亡人數(shù)仍不斷增加。Fleischmann等[5]總結(jié)的膿毒癥和嚴重膿毒癥住院病死率分別為17%和26%。據(jù)此推算，全球每年新發(fā)膿毒癥患者3150萬例，死亡530萬例，因而成為嚴重的公共衛(wèi)生負擔[5]。與此相比，中低收入國家基于人口的膿毒癥流行病學研究仍較有限，妨礙了對疾病負擔的準確評估。本文旨在總結(jié)有關(guān)中國膿毒癥的流行病學研究結(jié)果，為防控策略的制訂與實施提供參考。

1 基于ICU的膿毒癥流行病學

中國內(nèi)地地區(qū)關(guān)于ICU中膿毒癥的高質(zhì)量流行病學研究較少，且基于ICU的研究僅能獲得患病率而非發(fā)病率結(jié)果。一項前瞻性多中心隊列研究在2004年12月至2005年11月間收治的共計3665例患者中，318例(8.68%)罹患嚴重膿毒癥[7]。這是在中國內(nèi)地開展的第1項膿毒癥流行病學研究，主要研究對象為嚴重膿毒癥，中位年齡64歲，男性比例64.8%，總住院病死率48.7%，平均住院費用達11 390美元。該研究僅入選了外科ICU患者，因而可能低估了嚴重膿毒癥的患病率。中國危重病臨床研究協(xié)作組(China Critical Care Clinical Trials Group, CCCCTG)于2009年7月至9月在所轄22所ICU開展了另一項前瞻性隊列研究[8]。ICU住院時間超過24h的1297名成年患者中，診斷嚴重膿毒癥或感染性休克者共484例(37.3%)，其中嚴重膿毒癥患者住院病死率為33.5%。上述2項研究均在三級醫(yī)院ICU進行，可能無法代表國內(nèi)各級ICU的真實情況；但是，CCCCTG的研究主要在綜合ICU進行，與外科ICU相比，更接近真實數(shù)據(jù)；且所報道的嚴重膿毒癥發(fā)病率與歐洲數(shù)據(jù)相近[9]。2016年Yang等[10]啟動了另一項基于ICU的膿毒癥流行病學研究，該研究在全國44所ICU中開展，覆蓋32個省份，較前2項研究更具有代表性，其結(jié)果尚未正式發(fā)表，值得期待。

基于ICU患者數(shù)據(jù)庫進行的膿毒癥流行病學研究通常以Sepsis 1.0定義中的嚴重膿毒癥和感染性休克為研究對象。其優(yōu)點在于生理指標及實驗室資料齊全，因而診斷較為準確。然而國外資料表明，超過半數(shù)的膿毒癥患者在普通病房接受治療[11-12]；國內(nèi)醫(yī)院中這一比例更可能高達86%[13]。同時，隨著Sepsis 3.0定義提出，符合膿毒癥診斷的患者整體病情更輕，故僅限于ICU患者進行的流行病學研究主要針對病情最為危重的患者則很可能低估膿毒癥的發(fā)病率，并同時高估膿毒癥的病死率。這一局限性需要重點關(guān)注。

2 基于人群的膿毒癥流行病學

如上所述，基于人群的流行病學研究能夠更準確評估膿毒癥的發(fā)病率和死亡率。但是中國內(nèi)地人口的特點是流動人口比例極大，如2017年全國流動人口為2.44億，約占全國總?cè)丝诘?/6[14]。如此眾多的流動人口將嚴重影響疾病發(fā)病率計算的準確性，為膿毒癥的流行病學研究帶來巨大難題。

2017年Zhou等[13]的研究是當時國內(nèi)唯一一項基于人口的膿毒癥住院患者流行病學調(diào)查。該研究選擇北京市西城區(qū)月壇街道作為研究對象。該街道流動人口數(shù)量顯著低于全市平均水平。研究首先通過檢索北京市公共衛(wèi)生信息中心數(shù)據(jù)庫中2012年7月1日至2014年6月30日期間該街道常駐人口的住院資料，在總計21 191名住院患者中，共有1716名(8.1%)發(fā)生膿毒癥(定義采用Sepsis 1.0)，其中256名診斷嚴重膿毒癥、233名診斷感染性休克，住院期間病死353名(住院病死率20.6%)。對年齡及性別校正后，膿毒癥的標化發(fā)病率為461/10萬，死亡率79/10萬。根據(jù)該結(jié)果和當年的全國人口普查數(shù)據(jù)計算，全國每年新發(fā)膿毒癥患者486萬人，死亡83萬人。該研究的優(yōu)點在于通過查閱住院病歷，依據(jù)臨床資料診斷膿毒癥，其診斷可能較采用國際疾病分類(International Classification of Diseases, ICD)編碼的研究更加準確和全面。但是相對于全國13億人口而言，該地區(qū)樣本量所占比例僅約萬分之一，研究結(jié)果代表性不足。

2018年Weng等[15]發(fā)表的另一項膿毒癥病死率研究采用了全國疾病監(jiān)測系統(tǒng)死因監(jiān)測系統(tǒng)(National Mortality Surveillance System, NMSS)數(shù)據(jù)。由中國疾病控制中心主導的NMSS最早源自1978年建立的疾病監(jiān)測系統(tǒng)，截至2013年，該系統(tǒng)在全國設(shè)置了605個死因監(jiān)測點，覆蓋全國約24%的人口[16]。作者根據(jù)2015年NMSS數(shù)據(jù)庫中居民死因的ICD編碼，確定與各種感染相關(guān)的死亡患者。在2015年NMSS數(shù)據(jù)庫報告的1 937 299例死亡患者中，膿毒癥相關(guān)死亡占12.6%，根據(jù)人口普查數(shù)據(jù)計算的標化死亡率為66.7(95%CI 66.4～67.0)例/10萬。據(jù)此估計，全國當年死于膿毒癥的病例約為100萬。除此之外，膿毒癥相關(guān)病死率具有顯著的地域差異。多因素分析中，男性、高齡和存在合并癥是膿毒癥死亡增加的獨立危險因素，可支配收入高與膿毒癥病死呈負相關(guān)。該研究的局限性在于膿毒癥的診斷來自死因推斷，而非嚴格的定義。盡管缺乏實驗室數(shù)據(jù)，但導致死亡的感染應(yīng)當都能夠符合膿毒癥的新老定義。

3 膿毒癥的預后研究

預后分析是流行病學研究的重要對象。對于膿毒癥，近期預后主要指28 d病死率和住院病死率，前文已經(jīng)有所闡述。近年來除住院病死率外，膿毒癥患者的長期預后也越來越受到關(guān)注。Yende等[17]研究表明，膿毒癥存活患者的生活質(zhì)量受到影響，存活患者再入院風險遠高于其他同齡患者，遠期病死率也顯著增加。但國內(nèi)對膿毒癥存活患者的長期隨訪尚無健全體系。截至目前，中國僅有一項研究對于嚴重膿毒癥存活患者的長期生活質(zhì)量進行了隨訪。Zhang等[18]發(fā)現(xiàn)，與社區(qū)對照相比，嚴重膿毒癥存活者的生活質(zhì)量顯著下降，生理機能、活力、情感職能及精神衛(wèi)生等方面均表現(xiàn)顯著差異；但與非膿毒癥的危重癥存活者相比，生活質(zhì)量和返回工作崗位的比例未見顯著差異。但該研究納入的225名膿毒癥存活患者中僅42名完成最終隨訪，由于各種原因失訪的比例較高，故結(jié)果的可靠性欠佳。目前國內(nèi)多所ICU已開設(shè)隨訪門診，期望數(shù)年后能夠總結(jié)出中國的ICU遠期預后數(shù)據(jù)。

膿毒癥的流行病學研究的結(jié)果會因為診斷標準、研究人群和計算方法的不同而有所差異。盡管流行病學資料有限，但基于ICU和人群的研究資料仍表明中國膿毒癥的發(fā)病率與發(fā)達國家相似。膿毒癥發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)眾多，長期預后不佳，應(yīng)當成為政府、醫(yī)務(wù)界以及公眾共同關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。隨著Sepsis 3.0的更新，必將帶來基于新定義的發(fā)病率和死亡率等流行病學數(shù)據(jù)的變化[2]。我們需要開展更多嚴格設(shè)計的流行病學研究，以期獲得中國內(nèi)地自己的膿毒癥和感染性休克的流行病學特征，從而指導臨床診治和衛(wèi)生政策的制定。