復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷對(duì)冠心病患者血清CysC、MMP-9、PAI-1的影響

林涌波

(1武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430081；2武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科)

冠心病的發(fā)病原因主要是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化而致，關(guān)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的具體病因尚不明確，但有關(guān)研究提出和不良生活習(xí)慣、糖尿病、遺傳、高血壓、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)〔1〕。臨床中主要通過抗血小板藥和降血脂藥物治療冠心病，其中抗血小板藥物較為常見的主要有氯吡格雷、阿司匹林，氯吡格雷的臨床有效性和安全性均較阿司匹林高，且?guī)缀醪粫?huì)引發(fā)肝腎毒性和胃腸道反應(yīng)〔2，3〕。他汀類是較為常見的抗血脂藥物，他汀類藥物和氯吡格雷相結(jié)合會(huì)降低抗血小板的作用，影響臨床療效〔4〕。本文擬分析復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷對(duì)冠心病患者血清胱抑素(Cys)C、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)-1的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2014年8月至2015年7月在武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院治療的76例冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床中主要有心絞痛、胸悶、心悸、乏力等癥狀；②伴有心絞痛發(fā)作史；③胸骨后伴有放射性疼痛，放射部位為左肩部、左上肢及下頜，持續(xù)時(shí)間3 min左右；④依從性較好，能配合醫(yī)護(hù)人員完成本次試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全者；②嚴(yán)重心力衰竭者；③精神疾病史或意識(shí)不清晰者?；颊呒捌浼覍僦橥?，同時(shí)本研究獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照患者入院順序分為觀察組和對(duì)照組各38例。兩組性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%),n=38〕

1.2方法 患者入院后均予以基礎(chǔ)治療，若患者屬于穩(wěn)定型心絞痛，需避免誘導(dǎo)心絞痛發(fā)作因素，主要體現(xiàn)為激動(dòng)、過度體力活動(dòng)等，若患者屬于不穩(wěn)定型心絞痛，由于病情較為兇險(xiǎn)，因此在發(fā)作時(shí)需嚴(yán)密靜養(yǎng)和監(jiān)護(hù)患者病情，一旦急性發(fā)作，需立即吸氧或含服硝酸甘油等，確?；颊呷毖醢Y狀或疼痛感有所緩解。除此之外，還需根據(jù)患者病情使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑等進(jìn)行治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上使用阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行治療，服用20 mg阿托伐他汀(生產(chǎn)廠家：北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg，批號(hào)：20140211)，1次/d；服用75 mg氯吡格雷〔生產(chǎn)廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，規(guī)格：75 mg，批號(hào)：20140121〕，1次/d。觀察組在基礎(chǔ)治療上采取復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行治療，其中氯吡格雷治療方案和對(duì)照組一致，每次服用10丸復(fù)方丹參滴丸(生產(chǎn)廠家：天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：27 mg×180 s，批號(hào)：20140411)?；颊呔?個(gè)月為1個(gè)治療療程，需連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) 分析兩組治療后心電圖改善情況〔5〕，顯效：靜息狀態(tài)或小量運(yùn)動(dòng)情況下患者心電圖提示為正常；有效：靜息狀態(tài)下T波倒置或ST段下降顯著改善，T波倒置減小≥50%，ST回升≥0.05 mV，室間或房室傳導(dǎo)阻滯明顯改善；無效：靜息狀態(tài)下T波倒置或ST段下降未發(fā)生改善，甚至惡化。總有效=顯效+有效。

評(píng)價(jià)兩組臨床療效，將心電圖檢查結(jié)果和臨床癥狀(心絞痛發(fā)作時(shí)間和次數(shù)、氣促、胸悶)相結(jié)合對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，治愈：經(jīng)治療后，患者心電圖恢復(fù)至正常狀態(tài)，停止速效擴(kuò)張冠脈藥的使用，適量運(yùn)動(dòng)不會(huì)導(dǎo)致心絞痛發(fā)作，即胸悶、心絞痛等癥狀完全消失；顯效：經(jīng)治療后，患者心電圖ST段和正常狀態(tài)相接近，擴(kuò)張冠脈藥的使用量減少程度超過60%，靜息狀態(tài)下不會(huì)導(dǎo)致心絞痛發(fā)作，即心絞痛發(fā)作次數(shù)減少程度超過80%；有效：經(jīng)治療后，患者心電圖、擴(kuò)張冠脈藥物的用量無明顯變化，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少程度超過50%，即靜息狀態(tài)下臨床癥狀明顯改善；無效：經(jīng)治療后患者心電圖檢查結(jié)果和臨床癥狀未發(fā)生明顯變化甚至惡化〔6〕?？傆行?治愈+顯效+有效。

比較兩組治療前后血清CysC、MMP-9、PAI-1水平變化，分別在患者治療前和治療后抽取動(dòng)脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，在2 h內(nèi)對(duì)動(dòng)脈血進(jìn)行離心處理，取出血清，對(duì)上層血清進(jìn)行分離后，放置在-70℃低溫箱中待測(cè)。安排專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行檢驗(yàn)，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CysC、MMP-9、PAI-1水平，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供，均按照說明書進(jìn)行嚴(yán)格操作。分析兩組不良反應(yīng)情況，包括消化不良、腹痛、腹瀉、便秘、皮疹等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組心電圖改善情況比較 治療后，觀察組心電圖總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組心電圖改善情況比較〔n(%),n=38〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05，表3同

2.2兩組臨床療效比較 治療后，觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.3治療前后兩組血清CysC、MMP、PAI-1水平比較 治療前，兩組血清CysC、MMP、PAI-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=38〕

表4 治療前后兩組血清CysC、MMP、PAI-1水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)狀況比較 患者均未發(fā)生粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)狀況，觀察組不良反應(yīng)率(13.16%，消化不良1例，腹瀉2例，皮疹2例)與對(duì)照組(15.79%，腹痛1例，便秘2例，皮疹3例)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

冠心病發(fā)病的本質(zhì)是因?yàn)闄C(jī)體內(nèi)存在異常的脂質(zhì)代謝，且大部分患者血管彈性呈現(xiàn)老化或削弱的趨勢(shì)，在冠脈血管壁上有著眾多的脂質(zhì)堆積進(jìn)而形成斑塊〔7〕。治療冠心病最為基礎(chǔ)的方式是使用抗血小板聚集藥物、降脂藥物、鈣拮抗劑等，抗血小板聚集藥物和降脂藥物具有重要價(jià)值。有研究表明復(fù)方丹參滴丸可降低高脂血癥患者血脂水平，也有利于高脂血癥患者血小板聚集，主要是因?yàn)楦咧Y會(huì)加強(qiáng)血小板活性，高血脂在對(duì)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)造成損傷后，會(huì)有大量膽固醇聚集在血小板中，對(duì)細(xì)胞膜上的鈣離子通道具有改變性作用，而上述作用會(huì)削減血小板流動(dòng)性，增加血小板鈣內(nèi)流，使得易黏附和聚集〔8，9〕。

在臨床早期較為常見的抗血小板藥物主要是阿司匹林，相關(guān)研究表明，阿司匹林能有效降低炎性因子水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗動(dòng)脈粥樣硬化和血小板聚集的作用，然而使用劑量過多易發(fā)生胃腸道反應(yīng)和出血的風(fēng)險(xiǎn)性〔10，11〕。氯吡格雷屬于新型的抗血小板藥物，有較好的抗感染和抗血小板聚集功效，和阿司匹林相比能有效降低胃腸道等不良反應(yīng)率〔12〕。

氯吡格雷常需要通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)氧化后才具備抗血小板活性效應(yīng)，現(xiàn)代藥動(dòng)學(xué)研究表明，氯吡格雷經(jīng)肝臟中的CYP3A4酶氧化，次酶不但屬于氯吡格雷的氧化酶，在體內(nèi)代謝的諸多藥物均是經(jīng)過此酶氧化，并且他汀藥物代謝也會(huì)經(jīng)過此酶氧化，為此氯吡格雷和他汀類藥物具有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，對(duì)氯吡格雷的活性起著阻礙性作用，不利于治療有效性的發(fā)揮〔13，14〕。本研究結(jié)果表明，復(fù)方丹參滴丸不但具有降脂作用，而且不會(huì)和氯吡格雷發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，因此復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病患者具有較好的降脂作用，可有效改善患者臨床癥狀，臨床療效良好，且不良反應(yīng)率較低，暫未發(fā)生粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

CysC作為體內(nèi)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，均會(huì)在炎性反應(yīng)、血管壁細(xì)胞外基質(zhì)降解及產(chǎn)生中起參與性作用，和冠狀動(dòng)脈斑塊的破裂和形成機(jī)制存在著密切關(guān)聯(lián)性。MMP-9能控制斑塊的穩(wěn)定性，并且和冠心病的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)性。PAI-1是尿激酶型和組織型纖溶酶原激活物的主要抑制劑，動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展和PAI-1水平變化存在密切關(guān)聯(lián)性。有研究提出在冠心病患者中，CysC、MMP-9、PAI-1水平呈明顯升高的趨勢(shì)，常將上述指標(biāo)用于評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)、血栓形成、斑塊破裂、急性冠脈事件的發(fā)生發(fā)展情況〔15〕。

綜上，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合氯吡格雷治療冠心病能有效降低患者CysC、MMP-9、PAI-1水平，臨床療效良好，安全性高。