H型高血壓患者心肌纖維化與血管緊張素Ⅱ、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1水平變化的相關(guān)性

王凌玲 雷夢覺 鄔甦 周桂秀 胡杰 涂燕平

(江西省人民醫(yī)院二部 1心血管科，江西 南昌 330006；2檢驗科)

高血壓發(fā)病率高〔1〕，我國75%為H型高血壓〔2〕。心肌纖維化(MF)是在心肌損傷和修復(fù)時大量膠原在心肌細(xì)胞外間質(zhì)沉積的過程，可導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生及催生心律失常〔3〕，從而增加了心臟猝死的風(fēng)險。H型高血壓可顯著升高患者心腦血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險〔4,5〕。目前H型高血壓MF的發(fā)病機制尚不完全清楚，Li等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血管緊張素(Ang)Ⅱ濃度增高，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化；Spinale等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(MT1-MMP)參與了組織重構(gòu)。本研究擬探討H型高血壓患者MF與AngⅡ、MT1-MMP水平變化的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年2月至2017年10月在江西省人民醫(yī)院門診體檢及心內(nèi)科就診高血壓人群127例。平均年齡(61.42±7.52)歲。依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》制定的標(biāo)準(zhǔn)〔2〕：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，既往有高血壓史，目前正使用降壓藥物，血壓雖未達到上述水平，也診斷為高血壓。按照同型半胱氨酸(Hcy)水平〔3〕分為H型高血壓組72例(Hcy濃度>10 μmol/L)，男38例，女34例，年齡50～73〔平均(61.36±6.47)〕歲；高血壓對照組55例(Hcy濃度≤10 μmol/L)，男29例，女26例，年齡50～73〔平均(62.15±5.86)〕歲。另從來江西省人民醫(yī)院體檢人群中，選取年齡、性別、體質(zhì)量等因素與高血壓患者相匹配的健康者，作為正常對照組60例，男32例，女28例，年齡50～73〔平均(61.06±6.21)〕歲。均知情同意，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除繼發(fā)性高血壓，糖尿病、冠心病、腦卒中、慢性腎臟疾??；非高血壓性心臟病，如瓣膜性心臟病、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢進性心臟病、先天性心臟病、心肌病等及其他嚴(yán)重的器質(zhì)性病變。

1.2研究方法

1.2.1一般臨床資料及實驗室生化指標(biāo)測定 收集一般臨床資料：性別、年齡、吸煙、體重指數(shù)(BMI)、心率；實驗室生化指標(biāo)測定：本研究所有標(biāo)本均在江西省人民醫(yī)院同一臺日本日立7600全自動生化分析儀檢測，采集禁食12 h后靜脈血，測定血三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖、肌酐、尿酸及采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA，試劑由上海研域生物科技公司提供)檢測血清Hcy水平。

1.2.2MF檢測及圖像分析 采用 Siemens Trio Tim 超導(dǎo)磁共振成像儀及其配備心臟線圈。對二腔心、四腔心及左心室行短軸位電影序列掃描。囑患者屏氣，對左心室基底段、中段及心尖段行短軸位MOLLI序列T1 mapping掃描。采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對比劑Gd-DTPA(0.5 mmol/L)，流率3 ml/s，注射劑量 0.2 ml/kg，后以相同流率跟注20 ml生理鹽水。10 min后對二腔心、四腔心及左心室行短軸位電影序列掃描。采用手動勾畫左心室短軸位心內(nèi)、外膜(避開血池及乳頭肌)的方法選取感興趣區(qū)域(ROI)，測量增強后的T1值〔7〕。

1.2.3血清AngⅡ、MT1-MMP水平測定 采取所有受檢者晨起空腹血，一般6～10 ml。血液保存于一次性真空采血管分離膠-促凝管中，上下顛倒搖勻，室溫放置2 h，使用離心機離心15 min，取上清液-75℃保存。采用放射免疫法〔試劑由阿拉丁試劑(上海)有限公司提供〕檢測血清AngⅡ水平；采用ELISA(試劑由美國Amersham Biosciences公司提供)檢測血清 MT1-MMP水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進行方差分析、SNK法及直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1基本資料 H型高血壓組、高血壓對照組收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C高于正常對照組(P<0.05)。H型高血壓Hcy水平明顯高于高血壓對照組、正常對照組(P<0.05)，見表1。

2.2各組間心肌磁共振T1值及血清AngⅡ、MT1-MMP水平比較 H型高血壓組、高血壓對照組心肌磁共振增強后T1值明顯低于正常對照組，AnyⅡ、MT1-MMP水平明顯高于對照組(P<0.05)，H型高血壓組心肌磁共振增強后T1值低于高血壓對照組，而血清AngⅡ、MT1-MMP水平高于高血壓對照組(P<0.05)，見表2。

表1 三組基本資料比較

與正常對照組比較：1)P<0.05；與高血壓對照組比較：2)P<0.05，下表同

表2 三組T1值、血清AngⅡ及MT1-MMP水平比較

2.3直線相關(guān)分析 心肌磁共振T1值與血清Hcy、AngⅡ、MT1-MMP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.635、-0.522、-0.481，P<0.05)。血清Hcy與AngⅡ、MT1-MMP水平呈正相關(guān)(r=0.432、0.578，P<0.05)。

3 討 論

MF的組織結(jié)構(gòu)中膠原容積分?jǐn)?shù)或膠原纖維濃度大幅度提高，造成各型膠原比例失調(diào)及排列紊亂等，是心肌重構(gòu)主要表現(xiàn)之一。心肌僵硬度增加，心肌順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心肌收縮及舒張功能降低，促進心力衰竭的發(fā)生；也是心律失常發(fā)生的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，心肌組織的電傳導(dǎo)發(fā)生變異而誘發(fā)心律失常，增加了心臟猝死的風(fēng)險〔8～11〕。Hcy是甲硫氨基酸轉(zhuǎn)甲基后生成的中間代謝產(chǎn)物〔12〕，其易被氧化產(chǎn)生過氧化物和自由基，對血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板、纖溶系統(tǒng)、凝血-抗凝血系統(tǒng)等有損傷效應(yīng)。

本研究結(jié)果說明高血壓與MF有關(guān)。多項研究表明〔13～15〕，隨著高血壓的進展，會引起心肌膠原的重構(gòu)，導(dǎo)致MF，促進了多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。許多臨床研究〔16,17〕證實Hcy是動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險因素。這表明高血壓、Hcy是MF的危險因素。

本研究說明高血壓與AngⅡ、MT1-MMP水平有關(guān)，且Hcy可能起了促進作用。MF發(fā)生機制十分復(fù)雜，目前研究〔18〕顯示多種因素可引起MF的發(fā)生，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、內(nèi)皮素、緩激肽、兒茶酚胺、一氧化氮及生長因子等。本研究直線相關(guān)分析說明AngⅡ、MT1-MMP可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化。Siddesha等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ可誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的遷移。還有多項研究表明〔20～22〕在高血壓過程中，長期壓力超負(fù)荷將會激活RAAS，顯著提高AngⅡ濃度，AngⅡ與受體結(jié)合后促進心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化。Essa等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)MMPs調(diào)節(jié)異常時，可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)膠原堆積，引起MF。MT1-MMP是一種表達在細(xì)胞膜上的特殊類型的MMPs〔24〕，其可作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞黏附分子，參與許多重要的生理和病理過程，尤其是組織重構(gòu)。Goldsmith等〔25〕研究表明MT1-MMP可激活MMPs由酶原向活性形式轉(zhuǎn)化，可通過直接和間接作用參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解與改建，在纖維化發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。這表明高血壓、Hcy可能通過AngⅡ、MT1-MMP誘導(dǎo)H型高血壓患者MF的發(fā)生。