腹腔化療港在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中應(yīng)用的安全性分析*

中國(guó)胃癌患者5年生存率較低，主要原因是發(fā)現(xiàn)時(shí)多為進(jìn)展期［1］。腹膜轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式，預(yù)后極差，中位生存期難以超過(guò)1年［2-3］。由于血-腹膜屏障的存在，傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療無(wú)法充分作用于腹膜轉(zhuǎn)移病灶［4］。通過(guò)腹腔化療的方式，可以將化療藥物直接作用于腹腔病灶，具有作用更直接、藥-時(shí)曲線比值更大、通過(guò)微環(huán)境殺傷內(nèi)層細(xì)胞及經(jīng)臟腹膜代謝可降低不良反應(yīng)等理論優(yōu)勢(shì)［5-6］。近年來(lái)，腹腔化療不斷地被嘗試應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中，一些研究顯示了較好的應(yīng)用前景，為腹腔化療在胃癌治療的廣泛應(yīng)用提供了契機(jī)［7-9］。然而，由于導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的存在，腹腔化療的完成率通常較低［10］?？芍踩胧交煾劭梢远啻沃貜?fù)化療，在一定程度上減少了腹腔化療的并發(fā)癥［11-12］。然而，化療港價(jià)格較高，且植入需在全麻下進(jìn)行，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致治療的暫?；蚪K止。本研究回顧性分析植入腹腔化療港的病例，分析導(dǎo)致并發(fā)癥的相關(guān)因素和對(duì)策，為并發(fā)癥的預(yù)防與處理提供建議。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年6月至2018年6月54例于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院在全麻下進(jìn)行腹腔化療港留置術(shù)患者的臨床資料。所有患者均進(jìn)行了胃鏡檢查并由病理證實(shí)為胃癌，分期檢查包括腹盆腔增強(qiáng)CT、胸部平掃CT及頸部淋巴結(jié)超聲。所有患者均在全麻下進(jìn)行了腹腔鏡探查及游離細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，證實(shí)為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查術(shù) 探查在全麻下采用腹腔鏡方式進(jìn)行，患者體位為平臥位，以開放法在臍下建立觀察孔，并另建立兩個(gè)操作孔。在戳卡建立完成后，首先予250 mL溫生理鹽水對(duì)膈下、結(jié)腸旁、網(wǎng)膜及盆腔進(jìn)行沖洗，在各區(qū)域收集總共不少于100 mL的液體送檢細(xì)胞學(xué)［13］。探查從右上腹開始，依次探查右側(cè)膈肌和肝右葉、肝圓韌帶、左側(cè)膈肌和肝左葉、左側(cè)壁腹膜及降結(jié)腸、盆腔和道格拉斯窩（女性注意探查雙側(cè)卵巢）、右側(cè)壁腹膜及升結(jié)腸、大網(wǎng)膜、橫結(jié)腸、結(jié)腸系膜、前腹壁、小腸及系膜、原發(fā)病灶及胃周淋巴結(jié)。對(duì)于后壁腫瘤，需要切開胃結(jié)腸韌帶，探查網(wǎng)膜囊，包括橫結(jié)腸系膜及胰腺被膜。對(duì)于腹腔內(nèi)的可疑病灶，均行快速冰凍病理檢查，在探查結(jié)束后，同時(shí)記錄腫瘤的位置、大小、是否融合以及腹膜癌評(píng)分（peritoneal carcinomatosis index，PCI）［14］。

1.2.2 化療港留置術(shù) 化療港選取口徑較大的腹腔專用港，德國(guó)Braun公司T203J（Celsite埋入式輸注系統(tǒng)，腹腔型），包含1枚基座、連接套環(huán)及化療管（15F-420 mm）。

日本學(xué)者通常選取腹直肌外側(cè)緣行縱切口，將化療港放置在切口外側(cè)（避免放置于切口正下方影響正常使用）［15］?？紤]到中國(guó)患者腹部脂肪較厚，臨床通常選取髂前上棘附近放置，以保證下方有足夠支撐，方便進(jìn)針。切口選取在擬放置區(qū)域內(nèi)側(cè)的縱切口，原則上應(yīng)方便對(duì)輸液管進(jìn)入隧道處進(jìn)行包埋（圖1，2）。本組患者中，先期將部分化療港的管端留置在盆腔，部分留置在膈下，余留置過(guò)程一致，后考慮到在盆腔更有利于日后收集灌洗液體以評(píng)估療效，將管端常規(guī)留置于盆腔（圖3）。

使用前，分別予生理鹽水測(cè)試基座及輸液管的通暢性。在標(biāo)記區(qū)域下方切開皮膚及皮下脂肪，分離脂肪層，使化療港距離表皮0.5～1.0 cm，充分止血。在切口下方、輸液管擬進(jìn)入隧道處，用細(xì)彎鉗向盆腔方向穿刺形成隧道，在腹腔鏡輔助下鉗住化療管的基座端，提出腹腔外。將基座與化療管通過(guò)連接套環(huán)相連，并用不可吸收絲線固定基座。同樣用不可吸收絲線將輸液管進(jìn)入腹腔處間隔進(jìn)行數(shù)針荷包縫扎，依次關(guān)閉皮下脂肪、皮膚，再次試驗(yàn)通暢性。

圖1 化療港位置的體表示意圖

圖2 化療港入腹腔處的加固縫合

圖3 腹腔鏡下放置化療管端

1.2.3 化療方案 所有患者在留置化療港后的首選方案為紫杉醇聯(lián)合S-1：紫杉醇腹腔灌注20 mg/m2，d1和 d8，靜滴50 mg/m2，S-1 80 mg/m2·d，d1～d14，每3周為1個(gè)周期，直到患者出現(xiàn)嚴(yán)重的化療不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展。

1.2.4 化療港的使用 化療港使用的第一步是置針以建立通路，由2名醫(yī)護(hù)人員配合進(jìn)行，均需佩戴好帽子、口罩，主要操作者戴無(wú)菌手套。在局部消毒后，助手以雙手拇指、食指分別向下按及基座四邊，用力下壓，使基座有足夠穩(wěn)定的支撐，以保證進(jìn)針?lè)较驕?zhǔn)確。將輸液針于化療港區(qū)域中心垂直進(jìn)針，直至遇到堅(jiān)硬屏障，即基座的金屬底盤。予生理鹽水20 mL推入并回抽，確認(rèn)通暢性。保持進(jìn)針深度進(jìn)行固定，為防止腹壁回彈導(dǎo)致穿刺針脫出，在留置針上方墊厚紗布，并以彈力繃帶固定。為保證安全性，每次化療輸注前應(yīng)予生理鹽水滴注（100 mL或250 mL），待確認(rèn)液體順利進(jìn)入腹腔后配置化療藥物。全部治療結(jié)束后，予生理鹽水20 mL推入，垂直拔除針頭，消毒并貼敷料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。并發(fā)癥相關(guān)因素分析采用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

54例患者中男性與女性患者分別為34例（63%）及20例（37%）。年齡＜65歲為38例（70.4%）。51例患者（94%）的ECOG評(píng)分為0或1分，30例患者（56%）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜23。病變的病理類型以印戒細(xì)胞癌及低分化腺癌為主，分別為25例（46%）及19例（35%）。PCI評(píng)分中，0～6、7～12、13～20、21～39分分別為23例（42.6%）、13例（24.1%）、10例（18.5%）及8例（14.8%）。共有28例患者（52%）在探查前接受過(guò)化療，45例（83%）同時(shí)接受腹腔熱灌注化療，有11例患者（20%）在探查時(shí)同時(shí)進(jìn)行消化道手術(shù)，手術(shù)方式為姑息性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)、全胃切除術(shù)或單純胃腸吻合術(shù)。在留置方式上，有40例（74%）在腹腔鏡的輔助下完成的置管，38例（70%）的管端放在盆腔，16例（30%）放置膈下（表1）。

表1 留置腹腔化療港患者的臨床病理特點(diǎn)

2.2 并發(fā)癥

54例患者中1例在拆除化療港后重新留置，故共留置55個(gè)化療港，化療港的平均使用時(shí)間為8.4（0.8～32.0）個(gè)月。研究共記錄13個(gè)化療港相關(guān)并發(fā)癥，并發(fā)癥總發(fā)生率為23.6%（表2）。并發(fā)癥發(fā)生率從高到低依次為堵塞（7.3%）、嚴(yán)重疼痛（5.5%）、感染（3.6%）、反流（3.6%）、置針困難（1.8%）及皮下硬結(jié)（1.8%）。所有并發(fā)癥出現(xiàn)的中位時(shí)間為2.1個(gè)月，堵塞及感染出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，分別為3.6個(gè)月與2.8個(gè)月。其中，2例感染及1例嚴(yán)重疼痛的患者終止治療并取出化療港。發(fā)生堵塞的患者均代以腹腔穿刺進(jìn)行腹腔化療，其中1例患者在取出后再次留置，短時(shí)間內(nèi)又再次出現(xiàn)堵塞。其余發(fā)生并發(fā)癥的患者均未終止治療。

本研究選取年齡、性別、ECOG、BMI、PCI評(píng)分、是否進(jìn)行過(guò)化療、是否同時(shí)行胃腸道手術(shù)、是否同時(shí)行熱灌注化療、化療港的放置方式以及管端位置等并發(fā)癥發(fā)生因素進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)與并發(fā)癥的發(fā)生顯著相關(guān)（P＞0.05，表3）。

表2 化療港相關(guān)并發(fā)癥

表3 腹腔化療港并發(fā)癥相關(guān)因素

3 討論

腹腔化療最早應(yīng)用于卵巢癌，并逐漸成為卵巢癌Ⅲ期減瘤后的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［16］，故腹腔化療港并發(fā)癥相關(guān)的數(shù)據(jù)多來(lái)源于卵巢癌，少有胃癌相關(guān)的研究報(bào)道。

Emoto等［15］的研究中，胃癌腹腔化療港的主要并發(fā)癥包括堵塞（7.6%）、感染（6.9%）、反流（3.1%）、皮下硬結(jié)（1.5%）及腸瘺（1.5%）。本研究中，主要的并發(fā)癥及發(fā)生率依次為堵塞（7.3%）、嚴(yán)重疼痛（5.5%）、感染（3.6%）、反流（3.6%）、置針困難（1.8%）及皮下硬結(jié)（1.8%），其中堵塞、感染、反流、皮下硬結(jié)發(fā)生比例相近。

堵塞曾被認(rèn)為是最常導(dǎo)致腹腔化療中止的原因，在所有原因中高達(dá)37.6%［17］。堵塞的原因有多種，包括組織的直接堵塞、管的扭轉(zhuǎn)以及纖維鞘的包裹等。本研究發(fā)生堵塞的病例最后均證實(shí)為纖維鞘整體包裹化療管，導(dǎo)致化療藥物無(wú)法充分進(jìn)入腹腔，化療管腔內(nèi)均無(wú)堵塞物。目前所使用的化療管為腹腔化療專用管，管腔較大，側(cè)孔較多，管腔內(nèi)不宜發(fā)生堵塞。然而目前并無(wú)較好的方法進(jìn)行預(yù)防，曾有研究嘗試在管周放置防粘連材料，但效果并不理想［18］。

化療港周圍感染主要表現(xiàn)為局部的紅腫、發(fā)熱以及切口愈合不良，一般認(rèn)為病菌來(lái)源于消化道。然而，Emoto等［15］研究中將感染灶進(jìn)行培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，除了消化道來(lái)源的菌群外，有部分來(lái)源于呼吸道，據(jù)此推測(cè)，在置針治療過(guò)程中未嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌原則可能是感染的原因之一。若治療方案包括胃切除或行胃空腸吻合，要注意化療港留置術(shù)在手術(shù)步驟中的安排情況。在化療港固定完畢后應(yīng)對(duì)切口進(jìn)行充分的沖洗。此外，有些化療港是在單純腹腔鏡探查中意外發(fā)現(xiàn)了腹膜轉(zhuǎn)移后才決定留置，通常會(huì)導(dǎo)致對(duì)預(yù)防性抗生素使用的忽略，在臨床實(shí)踐中也應(yīng)注意。

反流通常表現(xiàn)為液體通過(guò)化療港進(jìn)入腹腔后，局部組織腫脹甚至通過(guò)針孔滲液。本研究中1例反流較重，每次治療后需粘貼造口袋引流液體。反流的主要原因?yàn)榛煿苓M(jìn)入處較為松弛，無(wú)法阻止液體的反流。本研究中所使用的化療港配件中不含有穿刺導(dǎo)管鞘，術(shù)中使用彎鉗穿刺腹腔可能導(dǎo)致開口過(guò)大。針對(duì)于此，應(yīng)常規(guī)對(duì)穿刺口進(jìn)行加固縫扎，充分預(yù)防反流。皮下硬結(jié)也曾被報(bào)道［15］，可能是反流引起的轉(zhuǎn)移所致，本研究中皮下硬結(jié)患者為胃癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，但并未導(dǎo)致治療中止，而是最終疾病迅速進(jìn)展導(dǎo)致治療失敗。

由于部分中國(guó)患者的腹部脂肪偏厚，本研究將化療港選取在髂前上棘附近的骨性結(jié)構(gòu)作為支撐，以便順利置針。在最初的幾例放置中，為了追求牢固，將化療港固定于腱膜，但是由于固定位置較深，其中1例在置針時(shí)遇到了困難，無(wú)法找到確切的進(jìn)針點(diǎn)，最后通過(guò)B超確定了化療港的角度并更換了更長(zhǎng)的針，問(wèn)題才得以解決。本研究認(rèn)為將化療港留置于距離表皮0.5～1.0cm的位置較為合適，此后未再發(fā)生類似問(wèn)題。置針時(shí)，助手應(yīng)將化療港的四邊用力下壓，以保證置針?lè)较虻拇怪?，而傾斜角度較大的進(jìn)針可能會(huì)導(dǎo)致針頭的斜面部分外露，造成化療液體直接流至化療港外。此外，置針滿意后不應(yīng)立即松手，因?yàn)檫@可能會(huì)導(dǎo)致在腹部回彈的情況下，針頭部分或全部脫出。針對(duì)于此，在每次置針成功后應(yīng)當(dāng)予厚紗布下壓，并通過(guò)彈力繃帶等固定，以保證置針的穩(wěn)定性。

臨近骨性結(jié)構(gòu)放置會(huì)導(dǎo)致一定的疼痛不適，有時(shí)較為嚴(yán)重，將化療港放置在肋弓旁導(dǎo)致的疼痛是常見問(wèn)題［17］。Admadrones等［19］曾報(bào)道疼痛的發(fā)生率高達(dá)48%，嚴(yán)重疼痛發(fā)生率為11%。本研究中有3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，其中1例因此中止治療。為了預(yù)防疼痛，在放置化療港時(shí)應(yīng)注意角度，使其尖銳部遠(yuǎn)離骨性結(jié)構(gòu)。此外，髂腰部多為患者系腰帶的位置，建議術(shù)前標(biāo)記，盡量避開腰帶，類似于直腸癌手術(shù)標(biāo)記造口位置，以降低治療對(duì)生存質(zhì)量的影響［20］。

本研究對(duì)并發(fā)癥的相關(guān)因素進(jìn)分析顯示無(wú)顯著性差異，病例數(shù)較少可能是原因之一。但在既往卵巢癌較多例數(shù)的研究中，除同時(shí)進(jìn)行腸道手術(shù)會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率外，也并未找到能夠引起并發(fā)癥的高危因素，提示在留置化療港前，識(shí)別潛在具有并發(fā)癥的高?；颊咻^為困難［17，21］。在降低并發(fā)癥方面，團(tuán)隊(duì)及個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)在其中可能起著重要作用，有報(bào)道顯示［22］，某醫(yī)院內(nèi)放置化療港最多的醫(yī)生導(dǎo)致的并發(fā)癥顯著低于其他醫(yī)生，一些研究也曾報(bào)道隨著團(tuán)隊(duì)放置數(shù)目的增多，腹腔化療港完成率也不斷提高［23-24］。

綜上所述，腹腔化療港在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用安全可行，團(tuán)隊(duì)通過(guò)規(guī)范細(xì)致的操作與不斷的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)可以將并發(fā)癥的發(fā)生率降到最低，保證腹腔化療順利進(jìn)行。