727例胃癌根治術(shù)標本淋巴結(jié)精細分揀的臨床價值探討*

目前，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍然是導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的獨立影響因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生伴隨著整個胃癌疾病的進程，與胃癌細胞生物學(xué)特性密切相關(guān)。絕大多數(shù)胃癌患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括顯性和非顯性［1］。目前，多項針對胃癌淋巴結(jié)分期對預(yù)后評估的相關(guān)臨床分析研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目是所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期方式中評價患者預(yù)后最有效的指標［2］。全面了解胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的信息對于胃癌患者的準確分期和輔助治療策略的制定尤為重要，也是提高進展期胃癌患者總生存率的一個重要因素。胃癌手術(shù)標本中解離獲取淋巴結(jié)的充足數(shù)量和詳細位置是提供全面淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息最重要的基礎(chǔ)。因此，如何在實施規(guī)范化胃癌根治性手術(shù)的基礎(chǔ)之上，從胃癌手術(shù)切除標本中獲取全面而準確的送檢淋巴結(jié)信息對于患者的預(yù)后評估和輔助治療最佳方案的選擇十分重要。本研究回顧性分析2016年1月至2017年12月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院并接受規(guī)范胃癌根治術(shù)的727例患者，依據(jù)淋巴結(jié)清掃方式將其分為精細淋巴結(jié)分揀組與區(qū)域淋巴結(jié)分揀組，對其臨床病理資料進行分析，以探究精細淋巴結(jié)分揀操作在胃癌診治中的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2016年1月至2017年12月就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院并接受胃癌根治術(shù)治療的727例胃癌患者的臨床病理資料，依據(jù)淋巴結(jié)清掃方式將其分為精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組。

納入標準：1）年齡為20～85歲；2）病理活檢確診為胃腺癌；3）接受根治性胃切除（全胃切除/次全未切除）+淋巴結(jié)清掃（D1/D1+/D2/D2+/D3）術(shù)治療［3］；4）既往無惡性腫瘤病史；5）無胃切除手術(shù)史；6）無非根治性因素存在，如遠處臟器轉(zhuǎn)移、遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜種植等；7）非胃食管結(jié)合部癌；8）術(shù)后病理證實為R0切除；9）無圍手術(shù)期死亡；10）具有完整的臨床和病理資料。

1.2 方法

1.2.1 淋巴結(jié)分揀方法 兩組患者均接受根治性胃切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)治療。精細淋巴結(jié)分揀組：術(shù)中標本從患者體內(nèi)整塊切除后由專人（主管醫(yī)師或助手）進行胃周各組淋巴結(jié)所在組織分剪標記，再將各組所在組織逐一精細分離去除脂肪、軟組織、血管、神經(jīng)等而僅剩淋巴結(jié)及其表面少量軟組織，隨后將所有淋巴結(jié)依照相應(yīng)來源的胃周淋巴結(jié)組別送病理科行術(shù)后病理檢測。區(qū)域淋巴結(jié)分揀組：術(shù)中標本從患者體內(nèi)整塊切除后由專人（主管醫(yī)師或助手）進行胃周各組淋巴結(jié)所在組織分剪標記后直接送病理科行術(shù)后病理檢測。

1.2.2 觀察及評價指標 淋巴結(jié)送檢數(shù)目：所有患者標本中各組送檢淋巴結(jié)數(shù)目，在相同pT分期、pN分期或pTNM分期下將兩組患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目進行比較。淋巴結(jié)陽性數(shù)目：依據(jù)所有患者標本中各組轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目，在相同pT分期、pN分期或pTNM分期兩組患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目進行比較。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目遷移性：根據(jù)不同送檢淋巴結(jié)方式及相同pTNM分期的患者進行評估送檢淋巴結(jié)數(shù)目對于分期遷移發(fā)生的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料分析采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

全組男性505例，女性222例，年齡23～84（58.08±10.21）歲。其中精細淋巴結(jié)分揀組157例，年齡30～78（58.92±9.80）歲；區(qū)域淋巴結(jié)分揀組570例，年齡23～84（57.85±10.31）歲。兩組的性別、年齡、腫瘤大小等因素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組之間具有可比性（表1）。

2.2 不同淋巴結(jié)分揀組患者的淋巴結(jié)送檢數(shù)目比較

精細淋巴結(jié)分揀組患者淋巴結(jié)送檢數(shù)目明顯多于區(qū)域淋巴結(jié)分揀組（56.84枚vs.31.40枚，P＜0.001）。在T分期、N分期以及TNM分期相同的情況下，精細淋巴結(jié)分揀組送檢淋巴結(jié)數(shù)目也顯著多于區(qū)域淋巴結(jié)分揀組（P＜0.001，表2～5）。

表1 精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者的臨床資料對比 （例）

2.3 不同淋巴結(jié)分揀組患者的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目比較

精細淋巴結(jié)分揀組淋巴結(jié)送檢數(shù)目明顯多于區(qū)域淋巴結(jié)分揀組（9.55枚vs.4.26枚，P＜0.001）。在T分期、N分期以及TNM分期相同的情況下，精細淋巴結(jié)分揀組轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目顯著多于區(qū)域淋巴結(jié)分揀組（P＜0.001，表2～5）。

2.4 不同淋巴結(jié)分揀組患者的送檢淋巴結(jié)數(shù)目與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目的相關(guān)性比較

散點圖及線性回歸分析顯示區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與送檢淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（r=0.227，P＜0.001）；精細淋巴結(jié)分揀組患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與送檢淋巴結(jié)數(shù)目呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（r=0.181，P=0.023）；但精細淋巴結(jié)分揀組轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與送檢淋巴結(jié)數(shù)目的相關(guān)性較區(qū)域淋巴結(jié)組弱（圖1）。

表2 精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目比較 （枚，x±s）

表3 pT分期相同時精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目比較

表4 pN分期相同時精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目比較

表5 pTNM分期相同時精細淋巴結(jié)分揀組和區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目比較

圖1 不同淋巴結(jié)分揀組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與送檢淋巴結(jié)數(shù)目相關(guān)性比較

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是反映胃癌病情進展程度、指導(dǎo)患者術(shù)后治療方案和評估患者預(yù)后的重要指標之一。以胃癌轉(zhuǎn)移數(shù)目為基礎(chǔ)的分期方式（pN分期）是目前公認最佳的胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期方式。術(shù)后送檢淋巴結(jié)數(shù)目是影響胃癌根治術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN分期的主要因素之一［1］。胃癌術(shù)后送檢淋巴結(jié)數(shù)目是指根治性胃癌手術(shù)切除的標本中獲取送至病理科進行病理檢測的淋巴結(jié)數(shù)目。術(shù)后淋巴結(jié)送檢數(shù)目可為標本的術(shù)后病理檢測提供準確的淋巴結(jié)數(shù)目及位置，進而可以提高患者術(shù)后病理分期的精確度，減少分期遷移。在日本，胃癌根治術(shù)切除標本離體后隨即由一名有經(jīng)驗的外科醫(yī)師進行胃周區(qū)域各組別淋巴結(jié)精細分揀使得日本胃癌手術(shù)的淋巴結(jié)送檢數(shù)目一直居于全球領(lǐng)先地位，平均送檢數(shù)目可達39.4枚。在韓國，許多醫(yī)療中心對胃癌手術(shù)標本進行術(shù)中淋巴結(jié)區(qū)域分揀，即按照胃周淋巴結(jié)各組別位置將淋巴結(jié)連同周圍軟組織單獨剪掉記錄后送檢，平均送檢淋巴結(jié)數(shù)目34枚，僅次于日本。在中國，根據(jù)北京、天津和上海的醫(yī)療中心所提供的胃癌病例資料分析所見，平均送檢淋巴結(jié)僅有24.8枚，甚至低于淋巴結(jié)清掃尚未完全普及的西歐水平（平均送檢淋巴結(jié)數(shù)目29.5枚）［4-5］。第8版國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）胃癌TNM分期中所推薦的送檢淋巴結(jié)數(shù)目不少于16枚［6］。Schmidt等［7］指出在D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的基礎(chǔ)上采用術(shù)后離體標本的淋巴結(jié)精細分揀可使平均每例胃癌患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目達到40枚，從而可獲得準確的淋巴結(jié)分期用于患者預(yù)后評估。美國斯隆凱特琳紀念腫瘤中心（MSKCC）的最新研究結(jié)果顯示，采取手術(shù)醫(yī)師離體標本的精細淋巴結(jié)分揀可以較區(qū)域分揀或僅由病理科醫(yī)師分揀明顯增加淋巴結(jié)的檢出數(shù)目（30枚vs.2l枚，P＜0.001）［8］。Smith 等［9］報道，無論手術(shù)質(zhì)量如何，淋巴結(jié)檢出數(shù)目是決定病理分期準確性及預(yù)測患者預(yù)后的重要指標：清掃（檢出）40枚以上淋巴結(jié)的胃癌患者可以獲得理想的預(yù)后。對于T1～3N0～1期患者，送檢淋巴結(jié)每增加10枚，可使患者的5年生存率提高5.7%～10.9%。本研究結(jié)果也得出相似的結(jié)果，即精細淋巴結(jié)分揀組送檢淋巴結(jié)數(shù)目明顯多于區(qū)域淋巴結(jié)分揀組，且亞層分析也顯示在pT分期、pN分期或pTNM分期相同的情況下，精細淋巴結(jié)分揀組患者送檢淋巴結(jié)數(shù)目也顯著多于區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者。由此可見，胃癌根治術(shù)后的規(guī)范性淋巴結(jié)分揀是提高患者淋巴結(jié)送檢數(shù)目的重要因素。

越來越多的研究報道，精確的胃癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期需要送檢充足的淋巴結(jié)數(shù)目作為前提，淋巴結(jié)送檢數(shù)目不足可能使患者有pN分期下降的風(fēng)險，進一步導(dǎo)致后續(xù)治療和復(fù)查計劃制定的偏倚，也會影響部分患者的預(yù)后［10-13］。也有研究指出，隨著送檢淋巴結(jié)數(shù)目的增加，胃癌患者的生存率有隨之增加的趨勢，并與分期遷移改善相關(guān)［14］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期遷移是影響胃癌根治術(shù)后患者的病理分期、預(yù)后評估及輔助治療策略制定的重要因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期遷移現(xiàn)象最初在胃癌中報道，是指轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與淋巴結(jié)清掃范圍的大小呈正相關(guān)，而隨著淋巴結(jié)清掃范圍增大，可逐漸降低或者避免淋巴結(jié)分期遷移的發(fā)生（也稱Will-Roger現(xiàn)象）［15］。本課題組先前的研究證實對于接受胃癌根治術(shù)中D2淋巴結(jié)清掃的患者，其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目隨送檢淋巴結(jié)數(shù)目的增加而增加［16］。根據(jù)目前天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心和中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的大宗胃癌根治術(shù)后患者生存資料分析發(fā)現(xiàn)［17］，中國多中心胃癌患者存在明顯的術(shù)后淋巴結(jié)分期（pN分期）遷移現(xiàn)象，尤其在送檢淋巴結(jié)數(shù)目低于15枚的早期患者（pT1NanyM0分期）和低于35枚的進展期患者（pT2～4NanyM0分期）中更易發(fā)生，從而導(dǎo)致各分期患者5年生存率較日本、韓國等醫(yī)療中心明顯低下。目前，中國胃癌患者根治術(shù)后平均淋巴結(jié)送檢數(shù)目約23.2枚，5年生存率約為55%（pN0分期為80.1%，pN1分期為58.1%，pN2分期為44.6%，pN3a分期為27.5%，pN3b分期為9.9%）［11］。近年來有學(xué)者提出［18-21］針對僅采用數(shù)學(xué)比率而達到減少術(shù)后淋巴結(jié)分期遷移的評價指標，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的對數(shù)值及陰性與陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比值等，雖能夠在部分中心取得通過減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期遷移而減低其在胃癌患者預(yù)后評估的不足，但鑒于以上指標并未能從根本上抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期遷移的發(fā)生，其作用仍然有限［22-23］。本研究結(jié)果顯示無論是精細淋巴結(jié)分揀組或區(qū)域淋巴結(jié)分揀組患者，其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與送檢淋巴結(jié)數(shù)目均呈一定的正相關(guān)，但精細淋巴結(jié)分揀組患者的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與送檢淋巴結(jié)數(shù)目的相關(guān)性較區(qū)域淋巴結(jié)組弱，提示在精細淋巴結(jié)分揀組患者中隨著送檢淋巴結(jié)數(shù)目增多，可被病理證實為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目相對趨于穩(wěn)定，進而發(fā)生分期遷移的可能性更小。

本研究為單中心回顧性研究，存在一定的分析偏倚和局限性。同時由于本研究為初步研究，僅納入近兩年的數(shù)據(jù)，隨訪時間短，未進行生存分析。應(yīng)繼續(xù)聯(lián)合多中心、擴大樣本量同時延長隨訪時間行生存分析，進而得到更精確的結(jié)論。

綜上所述，本研究初步明確規(guī)范性胃癌根治術(shù)后精細淋巴結(jié)分揀操作在臨床上可適用并可推廣，不僅能提高送檢淋巴結(jié)數(shù)目，提供準確的術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期，進而抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期遷移發(fā)生，為輔助治療策略術(shù)后制定及準確評估預(yù)后提供更精確的信息。