胃癌術(shù)前分期研究進展*

近年來，盡管胃癌的發(fā)病率及死亡率在部分國家和地區(qū)有下降趨勢，但仍然是全球第5大癌癥，占全球惡性腫瘤死因第3位［1］。中國是胃癌的高發(fā)區(qū)域，據(jù)統(tǒng)計［2］，中國每年約有40萬新發(fā)胃癌病例，并有約35萬例因胃癌死亡，占全世界范圍的40%。胃癌患者預后與其腫瘤分期密切相關(guān)，早期胃癌患者術(shù)后5年生存率已超過90%，而進展期胃癌的5年生存率仍低于30%［3］。因此，及時發(fā)現(xiàn)和診斷早期胃癌，對于提高生存率具有十分重要的意義。

準確的胃癌術(shù)前分期對選擇合理的治療方案、評估預后等具有重要的指導意義。通過精確的術(shù)前準備，可以避免不必要的治療，選擇最合理的治療方式。特別是隨著早期胃癌的內(nèi)鏡治療技術(shù)及用于進展期胃癌的新輔助化療技術(shù)日益成熟，準確的術(shù)前分期顯得尤為重要［4-5］。

近年，美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）公布了第8版癌癥分期系統(tǒng)［6］。有關(guān)胃癌部分最顯著的變化為新版本有3個獨立的分期系統(tǒng)：臨床分期（cTNM或cStage）、病理分期（pTNM分期或pStage）以及新輔助化療后分期（ypTNM或ypStage）。新輔助化療后分期結(jié)合了腫瘤狀態(tài)及其對術(shù)前治療的反應，而病理分期并沒有考慮腫瘤治療反應。Ikoma等［7］的研究證實，對于進行過術(shù)前治療并且將要實施根治手術(shù)的胃癌患者，新輔助化療后分期比臨床分期能更好地預測生存期。但目前基于新版分期系統(tǒng)的術(shù)前分期研究報道較少，下述胃癌術(shù)前分期方法中提及的分期準確率均基于第7版胃癌分期系統(tǒng)。

1 超聲內(nèi)鏡

目前，內(nèi)鏡檢查及活檢仍是診斷胃癌的首選方式。由于內(nèi)鏡通常難以發(fā)現(xiàn)黏膜下及漿膜外的病變，漏診率可能高達6.7%［8］。而新型內(nèi)鏡，如超聲內(nèi)鏡（EUS），在一定程度上彌補了內(nèi)鏡檢查的缺陷。EUS具有內(nèi)鏡和超聲的雙重功能，可根據(jù)最深破壞層次判斷胃癌浸潤深度，同時EUS可以通過淋巴結(jié)的形狀、回聲密度等判斷其有無轉(zhuǎn)移。

該研究［8］還顯示，近年來EUS的使用率約為12.9%（從1996年的2.6%上升至2009年的22%，且正在逐年增高）。然而，大多數(shù)患者并沒有應用EUS進行臨床分期。接受過EUS檢查的胃癌患者通常會更多的接受美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCNN）惡性腫瘤臨床實踐指南推薦的治療，包括圍手術(shù)期化療和充分的淋巴結(jié)清掃。

文獻報道EUS診斷胃癌術(shù)前T分期的準確率達41.0%～86.84%［9-17］（表1），N分期準確率達56.5%～76.2%［9-11，13-14，16］（表2）。EUS為目前唯一能比較準確地鑒別黏膜和黏膜下癌的檢查方法，并在區(qū)分T1～2和T3～4期胃癌時顯示出獨特的優(yōu)勢，其總體敏感性為86%，特異度為91%［9，14］。Jurgensen等［17］報道，EUS能夠識別出一種低風險、良好的預后組（TNMⅠ期或T1～2期），其預測生存期的能力與病理結(jié)果相似。因此，EUS仍是胃癌患者術(shù)前分期的首選方法。

然而，近期有研究報道［18-19］稱，EUS對于早期胃癌黏膜和黏膜下浸潤的檢測并不準確。Serrano等［11］的研究顯示，EUS低估了40.8%患者的T分期及30.4%患者的N分期。這限制了其在新輔助化療中的效用。Han等［12］的研究顯示，EUS可能會出現(xiàn)一些過度分期和不足分期的情況。胃癌伴胃周病變，印戒細胞癌或BorrmannⅣ型胃癌，EUS分期正確率通常更低，對于這些類型的腫瘤患者，外科醫(yī)生應該考慮這些特征對分期的影響，并相應地選擇其他檢查手段作為補充。

使用靜脈注射對比增強超聲（CEUS）可以對腫瘤的特點進行評價，如良惡性、腫瘤血管生成、化療反應等。Wei等［20］的研究結(jié)果表明，CEUS的增強模式與胃癌的組織病理分化有關(guān)。未分化胃癌更常見的表現(xiàn)為異質(zhì)性增強，而分化型癌癥更常見的表現(xiàn)為均質(zhì)增強。由于CEUS的增強模式與胃癌的臨床病理結(jié)果相關(guān)，CEUS可能會改善胃癌患者的治療選擇。

許多研究致力于將EUS與其他成像方式，如電子計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等進行比較（表3）。Nie等［21］進行的Meta分析表明，對于術(shù)前T1分期和N分期，EUS的作用可能優(yōu)于多層螺旋CT（MDCT）（表 1，3）。Li等［10］將EUS 與 MDCT 進行比較，結(jié)果顯示，在確定胃癌患者的T分期時，EUS相對準確，但其準確性在N分期（N2～3）較差。EUS與MDCT結(jié)合具有較高的準確性，可提高胃癌患者術(shù)前TNM分期的準確性。該研究建議基于EUS進行T、N0和N1分期，而使用MDCT確定N2、N3和M分期。Giganti等［13］比較了EUS、MDCT與MRI，對于T分期，EUS的靈敏度（94%）比MDCT（65%）和MRI（76%）更高；對于N分期，EUS的靈敏度（92%）也優(yōu)于MRI（69%）和MDCT（73%）。Lei等［16］研究證實將EUS與MRI結(jié)合，相應的T、N分期準確率能得到顯著提高。Feng等［15］的研究顯示，EUS和MDCT對T分期的準確度分別為76.7%和78.2%。進一步的分層分析表明，EUS對T1和T2分期的準確性明顯高于MDCT，而在T3和T4分期中MDCT的準確性明顯高于EUS。該研究建議在進行術(shù)前TNM分期時將EUS和MDCT結(jié)合起來，能得到更佳結(jié)果。

表1 EUS診斷術(shù)前T分期總結(jié)

表2 超聲內(nèi)鏡診斷術(shù)前N分期總結(jié)

2 多層螺旋CT

CT掃描技術(shù)不斷改進，MDCT被應用于臨床，其掃描速度快，能完成對靶器官的多期掃描，同時可對容積掃描數(shù)據(jù)進行多層面重建，甚至可實現(xiàn)CT仿真胃鏡，使CT對胃癌原發(fā)灶的檢出率和TNM分期的準確率均明顯提高。過去EUS一直被認為是胃癌術(shù)前分期的首選方法，多項研究［10，13-14，21］也顯示對于診斷T分期EUS相較于MDCT更具優(yōu)勢。但近期也有研究［15，22］顯示MDCT對于胃癌術(shù)前T、N分期準確率與EUS無顯著差異。MDCT是一種精確的診斷手段，其特異性較高，假陽性率較低，可用于選擇術(shù)前化療的患者。

近年來對于CT的研究主要集中于其診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力。2018年版NCNN胃癌臨床實踐指南建議通過CT掃描（胸部、腹部和盆腔）±EUS（當CT掃描排除轉(zhuǎn)移性病變）確定淋巴結(jié)分期?；贛DCT、術(shù)前組織學類型和腫瘤大小的綜合評估是預測淋巴結(jié)分期并指導早期胃癌淋巴結(jié)切除的有效方法［23］。使用CT分析淋巴結(jié)的大小及其他特征，如顯著增強、壞死、形狀、脂肪含量等可提高檢測準確性。但即便應用了這些分析技術(shù)，檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性也只有約60%～80%［24］。近年一項大型Meta分析［25］顯示，MDCT診斷胃癌患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性、準確率分別為67%、84%、76.6%，與EUS相比，MDCT的診斷準確性更高。MDCT主要基于淋巴結(jié)大小評估胃癌患者的淋巴結(jié)分期。臨床上認為，＞10 mm的淋巴結(jié)考慮為轉(zhuǎn)移性的可能性大。而在MDCT的眾多淋巴結(jié)診斷標準中，短軸直徑＞15 mm的臨界值顯示出最高的特異性（100%）［26］。MDCT觀測到的淋巴結(jié)長軸直徑與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)狀態(tài)有顯著關(guān)系［27-28］。Kim等［29］建議將長軸直徑＞8 mm的淋巴結(jié)定為轉(zhuǎn)移性，以此為標準，CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有高度特異性，但敏感性較低。Kubota等［30］研究表明，關(guān)于確定每站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性，將淋巴結(jié)長軸直徑＞12 mm定為轉(zhuǎn)移性準確度最高（89.6%），因而為確定每例患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性，將淋巴結(jié)長軸直徑＞12 mm同樣定為最高精確度（66.1%）。在評估淋巴結(jié)狀態(tài)時，Morgagni等［31］提出了不同的診斷標準：直徑＞6 mm的大圓形淋巴結(jié)，任一軸直徑＞8 mm的淋巴結(jié)，或者僅是PET檢測到淋巴結(jié)放射性，均可以定為轉(zhuǎn)移性。Lee等［28］稱亦可以使用淋巴結(jié)面積預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)＜112.09 mm2的患者整體生存率明顯高于淋巴結(jié)＞112.09 mm2患者。近期國內(nèi)外研究中心發(fā)現(xiàn)，胃癌預后相關(guān)的淋巴結(jié)新分期方法如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、陽性淋巴結(jié)對數(shù)比、陰性淋巴結(jié)數(shù)及淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移等，可以較好地預測患者的預后［32］。

通過MDCT多平面重建技術(shù)可以辨別胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Wang等［33］采用多角度旋轉(zhuǎn)獲得了淋巴結(jié)的MDCT重建影像，通過這種方法可以獲得淋巴結(jié)真實的長短徑長度，從而與病理學結(jié)果準確聯(lián)系。利用不同的淋巴結(jié)短徑值（肝總動脈前組淋巴結(jié)＞6 mm、其他站淋巴結(jié)＞4 mm），診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性和準確性分別達到57.2%、79.0%和70.3%。MDCT多平面重建圖像具有一定的參考價值，可用于辨別胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Yang等［34］報道一種判斷胃癌分期的新方法，使用雙能CT（DECT）檢測在腫瘤鄰近胃周脂肪組織碘濃度，以判斷是否存在胃癌漿膜侵襲。該研究表明，如果存在漿膜浸潤，靠近腫瘤的胃周脂肪組織的碘濃度明顯高于漿膜完好者，分別以0.25 mg和0.45 mg作為動脈期和門靜脈期的閾值碘濃度，DECT辨別T4a期和早期T分期胃癌的準確率分別為78.0%和79.7%。MDCT胃造影術(shù)強調(diào)腫瘤的檢測和定位［29］，它能產(chǎn)生多種三維圖像協(xié)助診斷。三維多層螺旋CT（3D MDCT）胃造影能夠顯示胃黏膜變化的細節(jié)，可以提高早期胃癌的檢出率，同時也有助于改善術(shù)前腫瘤T分期的準確性。Hallinan等［35］研究了胃癌CT容積與TNM分期的關(guān)系。CT容積對于診斷浸潤深度（T分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N分期）、遠處轉(zhuǎn)移（M分期）以及腹膜轉(zhuǎn)移比標準CT檢查的準確性顯著提高（P＜0.05）。Mu等［36］報道了64層螺旋CT血管造影（64-MSCTA）的作用，其可在較大程度上改善研究者對胃癌患者腹腔動脈起源、走行、解剖變異和血管鈣化的認識，并建議將腹腔動脈的64-MSCTA檢查列為胃癌患者的常規(guī)術(shù)前程序。

3 磁共振成像

2018年版NCNN胃癌臨床實踐指南并未將MRI列入術(shù)前檢查項目。Giganti等［13］研究未能證明MRI的臨床應用價值，MRI診斷T、N分期的靈敏度均低于EUS（76%vs.94%，69%vs.92%），在MDCT或EUS后使用MRI并沒有導致靈敏度的顯著差異。Hasbahce?ci等［37］表示磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）不能作為診斷胃癌N分期的首選成像技術(shù)，因為準確性較低，其診斷Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ期胃癌淋巴結(jié)分期的準確性僅僅為52.17%、65.21%、69.56%。

也有相反結(jié)果的報道。Joo等［38］表明3T-MRI對于胃癌術(shù)前分期診斷準確性與MDCT相近，且DWI可增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估的敏感度。Caivano等［39］的研究亦證實DWI可以提高MRI的診斷準確性。一項Meta分析［40］顯示，DWI對于胃癌分期診斷的敏感性、特異性分別為79%、69%，在靈敏度方面優(yōu)于正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET-CT）（0.79vs.0.52，P＜0.001）。

Park等［41］提出，DWI使用表觀擴散系數(shù)（ADC）有助于區(qū)分惡性腫瘤和良性病變。該理論認為，惡性腫瘤存在一定程度擴散，而良性病變則不存在，對于局部浸潤和淋巴結(jié)侵犯的患者，ADC有顯著的變化（P＜0.001）。Liu等［42］研究發(fā)現(xiàn)胃癌的術(shù)前ADC值與術(shù)后TNM階段密切相關(guān)，在評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有重要意義。Giganti等［43］的研究有類似的觀點，根據(jù)TNM分期的不同，ADC也存在差異，這可能作為一個潛在的、額外的預后預測因子，但需要更多的臨床試驗來確定ADC的臨床價值。

4 腹腔鏡檢查

腹腔鏡檢查是一種用于檢測臨床上隱蔽的腹膜轉(zhuǎn)移和/或腹水細胞學陽性的患者的有效方法［44-45］。2018年版NCCN胃癌臨床實踐指南推薦對每例經(jīng)MDCT等檢查未檢出遠處轉(zhuǎn)移的胃癌患者進行腹腔鏡探查分期［3］。有研究［37，46］顯示腹腔鏡檢查所確定的分期與最終分期一致性較高。盡管在過去的近20年里有多項研究證實診斷性腹腔鏡對于檢測隱蔽腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效性，但是在2個基于人群的大型研究中［47-48］，腹腔鏡檢查仍然未被充分利用于胃癌患者的管理中。

Tourani等［44］對148例術(shù)前成像中未發(fā)現(xiàn)明確轉(zhuǎn)移病灶的患者進行獨立的診斷性腹腔鏡檢查，在38例（25.6%）患者中發(fā)現(xiàn)隱匿性轉(zhuǎn)移，其中37例患者的治療方式發(fā)生相應改變。Hu等［49］調(diào)查表明腹腔鏡所確定術(shù)前T分期和最終T分期幾乎完全一致（Kw=0.838；95%CI：0.803～0.872；P＜0.05）。該研究對582例患者進行分期腹腔鏡檢查，結(jié)果211例（36.3%）患者的治療方案在進行腹腔鏡檢查后發(fā)生改變；在19例M1患者中，2例（10.5%）患者重新獲得根治性切除的機會；71例（12.2%）患者避免了不必要的剖腹手術(shù)。Ishigami等［50］研究也充分肯定腹腔鏡檢查對于晚期（Ⅲ期或更高）胃癌患者的意義，不僅能夠避免不必要的剖腹手術(shù)，而且能給予進一步的干預措施。

對于接受術(shù)前治療的患者，推薦行腹腔鏡結(jié)合腹腔灌洗細胞學檢查，有助于改善腹腔鏡分期。Park等［41］報道使用經(jīng)皮腹腔灌洗替代腹腔鏡腹腔灌洗診斷胃癌轉(zhuǎn)移，兩者的敏感性和特異性無顯著差異。Kishi等［51］報道，口服5-氨基酚酸協(xié)助腹腔鏡檢查可以提高檢測腹膜轉(zhuǎn)移的敏感度。

5 正電子發(fā)射計算機斷層掃描

PET可同時對胃癌原發(fā)病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處組織和器官轉(zhuǎn)移做出判斷，對腫瘤的分期和治療計劃的制定有著重要的參考作用。聯(lián)合PET-CT成像比單純PET掃描具有許多潛在的優(yōu)勢。PET-CT較單用PET或CT相比術(shù)前分期的準確性明顯更高（68%vs.47%vs.53%）［52］。

Dassen等［53］總結(jié)了FDG-PET術(shù)前分期的敏感性，早期胃癌為26%～63%，晚期胃癌為93%～98%。Mukai等［54］研究稱，F(xiàn)DG-PET對＞3 cm的胃癌的檢測敏感性為76.7%，但對于＜3 cm的患者只有16.8%。Redondo-Cerezo等［9］研究稱PET-CT診斷N分期的準確度為72.5%，PET并未對CT提供額外的幫助，這使它的常規(guī)應用得到質(zhì)疑。另有一項Meta分析［55］稱，F(xiàn)DG-PET或PET-CT診斷胃癌N分期的敏感性和特異性分別在33.3%～64.6%和85.7%～97.0%，與EUS、CT或MRI相比，沒有顯著的診斷差異。Wang等［56］稱，通過計算18F-FDG代謝陽性淋巴結(jié)的數(shù)量可以為局部晚期胃癌提供額外的預后信息，大量的代謝陽性淋巴結(jié)提示胃癌可能處于晚期階段，以及存在可能的隱蔽遠處轉(zhuǎn)移灶的可能性大。

FDG-PET對腹膜播散的診斷靈敏度較低，但FDG-PET或PET-CT仍可用于檢測腹膜轉(zhuǎn)移，特別是當CT結(jié)果難以確定時［54］。Smyth等［52］的研究表明，使用FDG-PET輔助CT、EUS和腹腔鏡檢查可以避免近10%不必要的手術(shù)，建議將其應用于所有可能手術(shù)的胃癌患者。

6 結(jié)語

近年來，胃癌的臨床分期已經(jīng)憑借如EUS、MDCT、PET-CT和腹腔鏡分期等診斷手段獲得極大改善。目前EUS仍是胃癌術(shù)前分期的首選方法，用于評估腫瘤浸潤深度，且在區(qū)分T1～2和T3～4期胃癌時顯示出獨特的優(yōu)勢，但其對遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估效果不甚理想。CT掃描是術(shù)前分期的基本手段，其優(yōu)勢主要在于其診斷胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的能力，與PET結(jié)合使用，其術(shù)前分期的準確性可顯著提高。腹腔鏡檢查能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)檢查難以明確的隱匿性轉(zhuǎn)移及腹膜種植，從而避免不必要的手術(shù)治療。目前尚未能證實MRI在胃癌術(shù)前分期中的應用價值。在臨床實踐中，診斷模式的多種組合通常被用于術(shù)前分期，這些模式相互補充。每種診斷方法都有優(yōu)點和局限性，臨床醫(yī)師應綜合考慮并為每例患者選擇適當?shù)脑\斷策略。