阿奇霉素分散片的制備及質(zhì)量研究

金明

摘 要：目的：對制備阿奇霉素分散片的工藝進(jìn)行研究和分析，并對制備的質(zhì)量進(jìn)行深入的研究與分析。方法：選擇具有適用性的片劑，并觀察其硬度、溶解度等，將其作為考察的主要指標(biāo)，并獲取具有一定優(yōu)化性的制備工藝，并對其穩(wěn)定性進(jìn)行有效考察。結(jié)果：6%的濃度和45%的粘合劑用量時，制備出濃度為30%的乙醇，其中含有1.3%的液體香精，說明該制備處方具有有效性，并且具有一定的合理性，效果較好。結(jié)論：在進(jìn)行阿奇霉素分散片的制備時，對其制備工藝應(yīng)有效掌握，從而保障制備出的分散片的質(zhì)量，還應(yīng)充分保障生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：制備工藝；基礎(chǔ)處方；阿奇霉素

阿奇霉素屬于一種大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素類藥物，在酸性環(huán)境中，其穩(wěn)定性好于紅霉素類藥物?？赏ㄟ^相應(yīng)的措施提升其生物利用度，通?？捎糜谥委熡擅舾芯鷮?dǎo)致的呼吸道等具有傳播性的疾病中，并具有較好的治療效果。通過相應(yīng)的制備工藝，將阿奇霉素制備為分散片，有利于外出攜帶，并且具有快速溶出的特點，和其他片劑相比，具有較好的效果。并且和一般的片劑相比，分散片進(jìn)行吞服時，更方便服用，避免出現(xiàn)無法吞咽等問題，有利于提高患者的依從性。以往在進(jìn)行制備時，分散片的崩解較為緩慢，因此應(yīng)對該過程進(jìn)行優(yōu)化。對處方工藝、崩解劑選擇等方面進(jìn)行加強(qiáng)，從而實現(xiàn)對制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，并保障制備的阿奇霉素分散片的質(zhì)量。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高速剪切制粒機(jī)（重慶翰威迪科技有限公司）、CPM流化床（重慶翰威迪科技有限公司）、錐形整粒機(jī)（溫州制藥設(shè)備廠）；DP-30單沖壓片機(jī)（北京創(chuàng)博佳維科技有限公司）；電子分析天平（Mettler Toledo）；ZRS-8G藥物溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；Agilent1260高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；LIH-2型自動片劑硬度測試儀（美國先鋒制藥機(jī)械公司）。

1.2 試藥

阿奇霉素（淅江奧托康制藥公司），交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（深圳優(yōu)普惠發(fā)展有限公司），羥丙甲纖維素（泰安瑞泰纖維素有限公司），微晶纖維素（德國瑞登梅爾父子公司），乳糖（德國巴斯夫股份公司），薄荷液體香精（深圳波頓香料有限公司），滑石粉（廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司），硬脂酸鎂（浙江湖州展望藥業(yè)有限公司），乙醇（江蘇太倉新太酒精有限公司）。

2 方法與結(jié)果

基礎(chǔ)處方：阿奇霉素250g，交聯(lián)羧甲淀粉鈉50g，乳糖56g，微晶纖維素80g，羥丙甲纖維素（HPMC）乙醇溶液適量，外加液體香精適量，滑石粉8g，硬脂酸鎂5g。按中國藥典2010年版二部方法進(jìn)行含量、硬度和溶出度及分散均勻度附錄IA測定。

2.1 制備工藝

將原藥、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素置高速剪切制粒機(jī)混勻，加黏合劑（2%HPMC乙醇溶液）制軟材，錐形濕法整粒機(jī)5mm篩網(wǎng)制濕粒，管道輸送至流化床中干燥，送風(fēng)溫度50～72℃，物料溫度55～65℃，水份含量≤5%收粒，錐形干法整粒機(jī)3mm篩網(wǎng)整粒，加薄荷液體香精、滑石粉、硬脂酸鎂混勻壓片。

2.2 黏合劑濃度、用量的優(yōu)化

在優(yōu)化粘合劑的用量、濃度的實驗中，主要的考察對象為硬度、脆碎度和外觀，并選擇最佳條件。主要有以下幾方面會對其產(chǎn)生影響：其一便是粘合劑的濃度，其二為粘合劑的用量，其三便是乙醇的濃度，其四則為液體香精的用量。在四項影響因素中選擇三個，并將相應(yīng)的硬度、分散的均勻性和外觀等作為參照的考察指標(biāo)。通過L9正交實驗進(jìn)行實驗，從而對各個影響因素間互相產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究，從而明確各個因素間最佳的配比，進(jìn)而對片劑的質(zhì)量進(jìn)行改善。

2.3 分散片制備工藝優(yōu)化

（1）原料粒度的優(yōu)化。微細(xì)顆粒自身的溶解度會進(jìn)一步加快，而飽和溶解度會隨之提高，因此具有較強(qiáng)的附著性，在胃腸道壁吸收的過程中，其吸收率也會隨之提高，在分散片與水相遇以后，可以迅速的崩解，由此產(chǎn)生分散體，因此在制備藥物以前大多都先采用微粉化的處理方式，本文中主要選擇的手段是將原材料進(jìn)行粉碎，然后在100目下過篩的手段。（2）顆粒水分控制的優(yōu)化。顆粒水分過高會造成黏沖，而水分過低又會造成裂片，影響片劑的外觀質(zhì)量。試驗控制水分含量在5%左右。（3）潤滑劑用量優(yōu)化。適量潤滑劑能夠有效解決黏沖問題，潤滑劑過少，會導(dǎo)致潤滑劑不能完全覆蓋顆粒表面，造成壓片黏沖；潤滑劑過多會造成裂片，影響片劑外觀質(zhì)量。本試驗潤滑劑總量約3%。

2.4 質(zhì)量考察

經(jīng)優(yōu)化的處方工藝進(jìn)行三批生產(chǎn)，按2010版藥典進(jìn)行含量、溶出度（6片藥丸平均累積溶出度）、分散均勻度及外觀各指標(biāo)檢測，并與市售產(chǎn)品（批號20100601）進(jìn)行對比研究。相比市售產(chǎn)品，本工藝產(chǎn)品溶出速度略快，但無顯著差異，但分散均勻度明顯較快。

2.5 加速試驗考察

按鋁塑復(fù)合膜包裝，成品在（40±2）℃、相對濕度（RH）75%±5%環(huán)境下放置6個月，作穩(wěn)定性考察，測定指標(biāo)包括含量、溶出度、分散均勻度、總雜峰總面積、外觀等，考察結(jié)果表明藥物試驗時間內(nèi)各項指標(biāo)無明顯變化，證明產(chǎn)品穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3 討論

以往在進(jìn)行分散片的制備時，通常選擇槽形的混合機(jī)制備濕粒，之后再對其進(jìn)行干燥的處理，通常可選擇流化床、烘箱等進(jìn)行，最終實現(xiàn)一步制粒。在進(jìn)行制粒是具有一定的均勻性，有利于保障顆粒的結(jié)實性和流動性。但是該方法也存在部分缺陷，如無法控制分散片的實際均勻性，因此應(yīng)優(yōu)化其制備的工藝，從而實現(xiàn)對其均勻性的有效控制。在優(yōu)化后的制備工藝中，應(yīng)充分結(jié)合分散片自身所具有的特點，并對自身的質(zhì)量進(jìn)行有效考慮。在對制備工藝進(jìn)行優(yōu)化時，原來的處方并不會發(fā)生較大的變化，如增加、減少等。通過新生產(chǎn)工藝，應(yīng)控制其中的水分含量在5%以下，將潤滑劑的用量適當(dāng)增加，達(dá)到3%左右。該新型的生產(chǎn)工藝，有機(jī)融合流化床聯(lián)用工藝、濕法高速剪切，從而將二和的優(yōu)勢發(fā)揮到最大化并摒棄二者的缺陷。改良粘合劑的用量、固體物的用量等，使配合比更具合理性和實用性。保障處方的最優(yōu)，從而提升工藝的水平和片劑的質(zhì)量。

在進(jìn)行分散片的制備時，會存在多種問題進(jìn)而對制備品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。如在一般條件下，分散片的均勻度與硬度二者成反比關(guān)系。當(dāng)所處的環(huán)境中壓力較小時，則硬度會受到影響減小，此時分散片的表面會出現(xiàn)空隙，極易導(dǎo)致水分子由此進(jìn)入內(nèi)部，進(jìn)而使分散片在極短的時間內(nèi)出現(xiàn)崩解、分散的現(xiàn)象。當(dāng)所處環(huán)境壓力過小時，則會影響到分散片的外觀，使之出現(xiàn)裂片、松片等現(xiàn)象。

在制備過程中滿足硬度的要求，從而有利于保障分散片的均勻度。在本次實驗中發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素的原材料具有特殊的特性，即具有一定的粘紙性。因此無法保障其流動性，極易出現(xiàn)粘沖等現(xiàn)象。因此在對處方進(jìn)行優(yōu)化時，對于會對片劑的硬度產(chǎn)生影響的因素進(jìn)行全面性的考察。合理控制粘合劑中的乙醇的濃度，從而避免液體香精的用量影響制備，并導(dǎo)致出現(xiàn)粘沖等問題。

4 結(jié)語

阿奇霉素對于臨床中治療敏感菌引起的呼吸道等具有傳播性的疾病具有較好的效果，但是該藥物通常具有吞咽困難的缺陷，因此將其制備成分散片，不僅可以方便外出攜帶，還有利于吞咽，提高患者依從性的特點。應(yīng)對其制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，并對制備出的分散片的質(zhì)量進(jìn)行研究。本文所采取的方法，可以在保障質(zhì)量的同時使生產(chǎn)效率提高，在制備工藝的可操作性、生產(chǎn)周期等具有較好的優(yōu)勢。因此可將該制備工藝推廣使用。

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