細(xì)胞因子與氨基酸代謝關(guān)系的研究進(jìn)展①

胡秀紅 任文波 黃 晶 （吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗科，長春 130021）

近年隨著免疫細(xì)胞代謝研究的推進(jìn)，人們對免疫與代謝關(guān)系的認(rèn)知也越來越深入。免疫細(xì)胞的氨基酸代謝受多種因素（如細(xì)胞因子、抗原、能量供應(yīng)等）調(diào)控，而部分氨基酸代謝也被發(fā)現(xiàn)是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的關(guān)鍵途徑。細(xì)胞因子在感染、炎癥等生理病理過程中的作用十分重要，但其與細(xì)胞氨基酸代謝的聯(lián)系尚不明確，本文將圍繞細(xì)胞因子與氨基酸代謝關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 炎癥過程中細(xì)胞因子與氨基酸代謝聯(lián)系緊密

蛋白質(zhì)是構(gòu)成細(xì)胞生命的三大基本營養(yǎng)物質(zhì)之一，行使多種生物學(xué)功能。為滿足生存需求，在細(xì)胞、組織及生物體存續(xù)期間，蛋白質(zhì)感知并響應(yīng)外界刺激，而其合成原料氨基酸的物質(zhì)代謝也隨之受到調(diào)控。細(xì)胞因子是由淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等組織細(xì)胞分泌的小分子多肽，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中扮演重要角色［1］。依據(jù)參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子功能不同，大致可分為促炎細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α 等）和抗炎細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10、TGF-β等）兩類。炎癥時機(jī)體新陳代謝加快，需消耗大量能量及游離氨基酸以合成相關(guān)蛋白質(zhì)，如急性時相反應(yīng)蛋白、細(xì)胞因子等。炎癥細(xì)胞因子釋放是腸道慢性非特異性炎癥疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件，臨床研究發(fā)現(xiàn)與健康對照人群相比，潰瘍性結(jié)腸炎患者血清氨基酸譜存在明顯差異，血清谷氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸、色氨酸和組氨酸含量降低，而天冬酰胺和異亮氨酸水平升高［2］。右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的小鼠腸炎模型中發(fā)現(xiàn)，氨基酸水平亦發(fā)生改變，與對照小鼠相比，DSS 治療組小鼠血清中精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、脯氨酸及瓜氨酸濃度升高［3］；XIE 等［4］發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子（IL-1β、IFN-γ 和TNF-α，尤其是TNF-α）治療會引起胰島β 細(xì)胞功能障礙，進(jìn)一步代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α 治療組胰島β 細(xì)胞內(nèi)異檸檬酸及胞嘧啶水平降低，而同型半胱氨酸、天冬氨酸、N-乙酰神經(jīng)氨酸、硫酸胍丁胺及三羧酸循環(huán)（又稱Krebs 循環(huán)，機(jī)體物質(zhì)代謝與能量代謝的關(guān)鍵路徑）中重要代謝產(chǎn)物蘋果酸含量增加。此外，研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α治療的小鼠胰島β 細(xì)胞亮氨酸水平降低，并能顯著抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌。因此，推測氨基酸代謝和Krebs 循環(huán)代謝改變可能是TNF-α誘導(dǎo)的小鼠胰島β細(xì)胞功能紊亂的重要機(jī)制。提示炎癥中細(xì)胞因子與機(jī)體氨基酸代謝密切相關(guān)。

2 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)細(xì)胞氨基酸代謝

細(xì)胞因子是固有免疫與適應(yīng)性免疫的重要效應(yīng)分子，不僅在炎癥疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，且大量研究表明炎癥細(xì)胞因子還能通過不同途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)游離氨基酸水平，促使細(xì)胞表現(xiàn)特定表型和功能［5-7］。

2.1 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)細(xì)胞對氨基酸的轉(zhuǎn)運 根據(jù)機(jī)體能否自身合成，氨基酸可分為兩類：能在細(xì)胞內(nèi)通過物質(zhì)間轉(zhuǎn)化而來的非必需氨基酸和依賴于外源攝入補(bǔ)充的必需氨基酸。人體攝入的蛋白質(zhì)經(jīng)胃腸消化后可形成多肽和游離氨基酸，氨基酸吸收需經(jīng)位于小腸上皮細(xì)胞頂膜或基底膜外側(cè)的轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的跨膜轉(zhuǎn)運完成，隨后氨基酸經(jīng)血液運輸被組織中各細(xì)胞的轉(zhuǎn)運蛋白攝取，參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)及能量代謝［8］。多項研究報道細(xì)胞因子通過影響氨基酸轉(zhuǎn)運調(diào)控細(xì)胞表型和功能。LOAYZA-PUCH等［9］研究癌癥患者氨基酸需求變化時發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過下調(diào)乳腺上皮細(xì)胞亮氨酸轉(zhuǎn)運蛋白亞單位SLC3A2 表達(dá)，減少細(xì)胞對亮氨酸的攝取并抑制細(xì)胞增殖，而這種限制亮氨酸的特性可能與癌癥侵襲相關(guān)。CENDAN 等［10］發(fā)現(xiàn) IL-1 和 TNF 可以時間和劑量依賴性方式增加肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中精氨酸跨膜轉(zhuǎn)運，以支持?jǐn)⊙Y期間精氨酸依賴性生物合成。此外，還有研究報道IL-7 刺激可增加CD8+T 細(xì)胞多種氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白Slc1a4、Slc1a5 和Slc7a5 轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖［11］。以上研究證實細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氨基酸濃度，發(fā)揮生理病理作用。

2.2 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)細(xì)胞對氨基酸的感知 細(xì)胞內(nèi)氨基酸濃度是動態(tài)變化的，機(jī)體通過飲食攝入氨基酸，滿足細(xì)胞高蛋白質(zhì)需求，而細(xì)胞內(nèi)無用或受損的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器則通過自噬等方式在溶酶體中被降解并釋放游離氨基酸至細(xì)胞質(zhì)，實現(xiàn)游離氨基酸在細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)利用［12］。哺乳動物細(xì)胞主要通過雷帕霉素復(fù)合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）和一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2，GCN2）信號傳導(dǎo)途徑感知并調(diào)控氨基酸，維持細(xì)胞內(nèi)游離氨基酸適當(dāng)濃度［12］。mTORC1 激活時可促進(jìn)機(jī)體合成代謝（如消耗游離氨基酸合成蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)）并抑制自噬等分解過程［13］；GCN2 能感知并調(diào)節(jié)氨基酸缺乏，促進(jìn)細(xì)胞自噬［12］。炎癥細(xì)胞因子不僅能調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運，還能影響氨基酸的感知途徑。SU等［7］報道，人巨噬細(xì)胞中，IFN-γ 通過誘導(dǎo)色氨酸耗竭抑制mTORC1 活性，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活化。也有研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ 引起的人腎上皮細(xì)胞中色氨酸耗竭能激活GCN2 信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞自噬通量增加，抑制細(xì)胞自噬能降低可溶性壞死因子受體（sTNFR Ⅰ和Ⅱ）分泌，并導(dǎo)致促炎遞質(zhì)趨化因子IP-10、MIP-1d、單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-2、細(xì)胞間黏附因子ICAM-1及TNF 分泌增加，而補(bǔ)充色氨酸或干擾GCN2 表達(dá)則能抑制 IFN-γ 誘導(dǎo)的自噬［14］。ALMUTAIRI 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，IL-18 可獨立于mTORC1 途徑上調(diào)NK 細(xì)胞氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白CD98/LAT1 表達(dá)，增加的亮氨酸轉(zhuǎn)運驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)代謝傳感器mTORC1 活化，進(jìn)一步誘導(dǎo)利于NK 細(xì)胞增殖的代謝變化。以上研究證實細(xì)胞因子不僅可調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運，還能影響氨基酸感知途徑。

2.3 細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞中氨基酸代謝相關(guān)酶表達(dá)和活性 氨基酸及其代謝產(chǎn)物具有多種生物學(xué)功能，細(xì)胞因子不僅能調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運和感知，還能通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝相關(guān)酶影響氨基酸分解代謝。精氨酸在精氨酸酶（arginase，Arg）催化作用下分解生成尿素、鳥氨酸，而在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）作用下產(chǎn)生NO，還可由其他酶催化產(chǎn)生肌酸、多胺等生物活性物質(zhì)［16］。多項研究證明，精氨酸代謝路徑在巨噬細(xì)胞分化中具有重要作用。LPS、IFN-γ 和 CSF2 可活化巨噬細(xì)胞為 M1型，巨噬細(xì)胞內(nèi)精氨酸經(jīng)NOS-2 途徑合成NO 并分泌 IL-1β、TNF-α 和IL-12 等促炎細(xì)胞因子［17］。IL-4、IL-10、IL-13 可活化巨噬細(xì)胞為 M2 型，經(jīng)精氨酸酶途徑代謝精氨酸，產(chǎn)生IL-10 等抗炎細(xì)胞因子［18］。多項研究表明IL-13、IL-8、IL-4、IL-6、TNF-α 等能上調(diào)精氨酸酶活性，促進(jìn)精氨酸代謝。鑒于精氨酸酶在疾病致病機(jī)制中的重要性，可將其作為心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥治療的潛在靶標(biāo)［19］。FULTANG 等［5］發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞來源的 IL-1β 和 TNF-α能通過激活腫瘤細(xì)胞p38 及ERK MAPK 信號通路，上調(diào)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中Arg2 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞和浸潤性髓樣細(xì)胞的免疫代謝調(diào)節(jié)回路，指出髓樣細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞間交互作用產(chǎn)生的代謝調(diào)節(jié)回路能促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)展。

吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxy?genase，IDO）是色氨酸分解途徑的限速酶，IDO 驅(qū)動的色氨酸耗竭能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（den?dritic cells，DCs）炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生、誘導(dǎo)幼稚 T 細(xì)胞增殖停滯以及促進(jìn)FoxP3+Treg 成熟和激活［20］。IDO 受多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn) IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-2、TGF-β、IL-10等均可誘導(dǎo)IDO1高表達(dá)，而IL-4 和 IL-13 則能抑制 IDO1 表達(dá)。CHAUDHARY等［20］發(fā)現(xiàn)，抗體驅(qū)動的腎小球炎癥初期，腎臟足細(xì)胞中IFN-γ 信號誘導(dǎo)的IDO1 酶活性增強(qiáng)和下游GCN2 激活，促進(jìn)細(xì)胞自噬。IDO1-GCN2 信號通路激活能抑制炎癥細(xì)胞因子CCL-2、TNF-α、IL-6產(chǎn)生，減少損傷處巨噬細(xì)胞浸潤與活化，并通過誘導(dǎo)自噬限制炎癥性腎臟病理變化。IDO 除具有酶催化作用外，還能發(fā)揮信號傳導(dǎo)功能。MONDANELLI 等［21］發(fā)現(xiàn)TGF-β 能上調(diào)DCs 中酪氨酸蛋白磷酸酶，同時引起IDO1中免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）磷酸化，激活DCs 免疫調(diào)節(jié)信號通路，產(chǎn)生內(nèi)源性TGF-β 并進(jìn)一步誘導(dǎo)IDO1表達(dá)，從而維持持久的細(xì)胞免疫抑制作用。YANAGAWA 等［22］報道，單獨 IL-10 治療不影響DCs中IDO表達(dá)，但能增強(qiáng)IFN-γ誘導(dǎo)的IDO表達(dá)。IL-10 與IFN-γ 具有協(xié)同作用，能通過升高DCs中iNOS與IDO 水平、減少細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子及降低TNF-α、IL-12 p40表達(dá)，抑制DCs免疫刺激功能。

以上研究從不同方面證實了細(xì)胞因子與細(xì)胞氨基酸代謝路徑代謝酶存在關(guān)聯(lián)，細(xì)胞因子能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中氨基酸代謝相關(guān)酶表達(dá)和活性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。

3 氨基酸代謝調(diào)控炎癥細(xì)胞因子生成

免疫代謝相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抗原刺激免疫細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)為激活狀態(tài)時，細(xì)胞內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變，且不同細(xì)胞亞群代謝程序與免疫功能明顯相關(guān)。此外，代謝途徑變化亦可影響免疫細(xì)胞命運、調(diào)節(jié)免疫功能［23］。細(xì)胞因子通過不同路徑調(diào)控細(xì)胞氨基酸水平，同時，氨基酸及其代謝物也能調(diào)控炎癥細(xì)胞因子水平，在細(xì)胞局部環(huán)境中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。

3.1 氨基酸直接調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌 實驗發(fā)現(xiàn)精氨酸治療小鼠結(jié)腸炎時，能降低促炎細(xì)胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6 水平，改善結(jié)腸通透性和中性粒細(xì)胞浸潤，微陣列基因組分析表明精氨酸可恢復(fù)DSS 誘導(dǎo)的多基因表達(dá)失調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，精氨酸治療的 DSS 誘導(dǎo)的 iNOS?/?結(jié)腸炎小鼠并未改善小鼠臨床癥狀，提示補(bǔ)充L-精氨酸可能通過增強(qiáng)iNOS 活性等機(jī)制發(fā)揮治療作用［3］。最近研究報道，限制多發(fā)性硬化小鼠色氨酸攝入可緩解小鼠自身免疫性神經(jīng)炎癥，其機(jī)制為通過改變小鼠腸道微生物代謝引發(fā)T細(xì)胞功能受損［24］。大鼠肌肉機(jī)械損傷時，補(bǔ)充富含亮氨酸等必需氨基酸能降低IL-6 表達(dá)，減輕炎癥并促進(jìn)肌肉修復(fù)［25］。亮氨酸還能通過下調(diào) NF-κB 和激活mTOR/p70S6K 信號通路，降低雞胚腸組織中LPS 引發(fā)的IL-6 轉(zhuǎn)錄并減輕炎癥反應(yīng)［26］。此外，飲食補(bǔ)充組氨酸能抑制患有代謝綜合征的肥胖婦女體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激，降低血清炎癥細(xì)胞因子TNF-α 和IL-6 水平，并改善胰島素抵抗［27］。谷氨酰胺是人體含量最豐富的氨基酸，作為淋巴細(xì)胞能量來源，其耗竭能抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，體外補(bǔ)充谷氨酰胺能減少淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL-6 和IL-8 產(chǎn)生，并提高抗炎因子IL-10 水平［28-29］。以上研究從不同角度證實了氨基酸與細(xì)胞因子產(chǎn)生與其在疾病中的作用關(guān)系密切。

3.2 氨基酸代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌 研究發(fā)現(xiàn)多種氨基酸代謝產(chǎn)物也具有免疫調(diào)節(jié)活性，在炎癥、自身免疫性疾病中的作用不容忽視，也能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌。自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型發(fā)現(xiàn)，色氨酸分解代謝產(chǎn)物N-乙酰5-羥色胺（NAS）能直接結(jié)合并正變構(gòu)調(diào)節(jié)IDO1，增加DCs 中犬尿氨酸介導(dǎo)的芳烴受體（AhR）激活，誘導(dǎo)小鼠頸淋巴結(jié)中CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10 并減少骨髓CD4+T 細(xì)胞分泌IL-17 和IFN-γ，進(jìn)而抑制小鼠神經(jīng)炎癥［30］。精氨酸分解產(chǎn)物肌酸可作為細(xì)胞能量儲備來源，JI等［31］研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞中肌酸攝取和積累能重編程巨噬細(xì)胞極化，其機(jī)制為通過抑制IFN-γ-JAK-STAT1轉(zhuǎn)錄因子信號，抑制精氨酸代謝酶NOS2活性，同時通過染色質(zhì)重塑促進(jìn)IL-4-STAT6 途徑激活A(yù)rg1 表達(dá)。提示氨基酸代謝產(chǎn)物通過調(diào)節(jié)細(xì)胞表型發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，影響炎癥細(xì)胞因子分泌。

4 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與氨基酸代謝的相互作用

機(jī)體免疫應(yīng)答時，免疫細(xì)胞受不同細(xì)胞因子組成的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子發(fā)揮免疫效應(yīng)的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞氨基酸代謝相互作用，細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞氨基酸代謝調(diào)控其他細(xì)胞因子分泌，并發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（圖1）。研究報道IFN-γ 和CSF2可促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)精氨酸NOS 代謝途徑，活化巨噬細(xì)胞為M1 型并分泌IL-1β、TNF-α 和 IL-12 等促炎細(xì)胞因子［17］。IL-4、IL-10、IL-13 則能促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)精氨酸經(jīng)精氨酸酶途徑代謝，活化巨噬細(xì)胞為M2型并產(chǎn)生IL-10等抗炎細(xì)胞因子［18］。多發(fā)性骨髓瘤中，IL-32γ 通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IDO，抑制CD4+T 細(xì)胞增殖及促炎細(xì)胞因子分泌［32］。MONDANELLI等［21］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β以Arg1活性依賴的方式磷酸化DCs中的IDO1，并通過促進(jìn)內(nèi)源性 TGF-β 產(chǎn)生和 IDO1 表達(dá)維持 DCs 免疫抑制作用。此外，炎癥細(xì)胞因子IL-1 和TNF-α 能誘導(dǎo)骨骼肌表達(dá)組氨酸脫羧酶，催化組氨酸生成組胺，提高骨骼肌IL-1α和IL-1β 水平［33］。證實細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)與氨基酸代謝存在相互作用，細(xì)胞因子通過調(diào)控氨基酸代謝介導(dǎo)免疫效應(yīng)。

圖1 細(xì)胞因子與氨基酸代謝調(diào)控關(guān)系示意圖Fig.1 Schematic diagram of relationship between cyto?kines and amino acid metabolism

以上研究均表明細(xì)胞因子與氨基酸代謝關(guān)系密切，一方面細(xì)胞因子通過影響氨基酸轉(zhuǎn)運、感知、代謝調(diào)控細(xì)胞氨基酸代謝，介導(dǎo)免疫學(xué)效應(yīng)；另一方面局部氨基酸或其代謝產(chǎn)物又能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化及表型影響細(xì)胞因子表達(dá)。

5 細(xì)胞因子與氨基酸代謝在疾病中的聯(lián)系

細(xì)胞因子與氨基酸均在慢性炎癥性疾病、自身免疫病和腫瘤等多種疾病中扮演重要角色，將進(jìn)一步探究兩者在氨基酸代謝性疾病及腫瘤中的聯(lián)系。

5.1 氨基酸代謝性疾病中細(xì)胞因子與氨基酸代謝的關(guān)系 苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）是主要因苯丙氨酸羥化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏引起的常染色體隱性遺傳病，因苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物積累并產(chǎn)生神經(jīng)毒性，患者呈智力低下及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［34］。研究發(fā)現(xiàn)PKU 患者呈促炎和氧化應(yīng)激狀態(tài)，其炎癥標(biāo)志物IL-6、IL-1β、C 反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A 及血清氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛水平明顯升高，提示氨基酸代謝與炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)［35-36］。

賴氨酸尿蛋白不耐受癥（lysinuric protein intolerance，LPI）是由氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A7基因突變引起的罕見常染色體隱性遺傳病，因累及機(jī)體各系統(tǒng)而表現(xiàn)出廣泛臨床癥狀［37］。LPI 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為單核/巨噬細(xì)胞是LPI 并發(fā)癥的關(guān)鍵，研究發(fā)現(xiàn)SLC7A7 在生理條件下除轉(zhuǎn)運精氨酸外，還可抑制NF-κB 信號傳導(dǎo)抑制炎癥，體外沉默SLC7A7 基因能誘導(dǎo) IL-1β 和 TNF-α 表達(dá)，導(dǎo)致人巨噬細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞獲得炎癥表型，該研究還提出氨基酸轉(zhuǎn)運缺陷的單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞通過自發(fā)分泌的促炎細(xì)胞因子過度刺激氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，致使循環(huán)單核細(xì)胞持續(xù)進(jìn)入氣道，引起LPI肺部損傷及并發(fā)癥［38］。

楓糖尿?。╩aple syrup urine disease，MSUD）是由編碼支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物亞基基因突變引起支鏈氨基酸分解代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，多數(shù)患者伴有神經(jīng)系統(tǒng)損傷［39］。研究發(fā)現(xiàn)僅限制蛋白飲食的MSUD患者血漿促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 和 IFN-γ）和細(xì)胞黏附分子（sICAM-1 和sVCAM-1）水平升高，且患者代謝危象發(fā)生次數(shù)與IL-1β 及 sICAM-1 呈正相關(guān)，提示炎癥在 MSUD 發(fā)病機(jī)制中可能起重要作用，MSUD 患者神經(jīng)病理學(xué)可能與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)［40］。

以上研究提示氨基酸代謝性疾病患者氨基酸代謝障礙與炎癥和氧化應(yīng)激同時存在，炎癥細(xì)胞因子在疾病發(fā)生發(fā)展和對機(jī)體損傷中十分關(guān)鍵。

5.2 腫瘤中細(xì)胞因子與氨基酸代謝的關(guān)系 腫瘤細(xì)胞能重編程胞內(nèi)物質(zhì)代謝，目前已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)氨基酸代謝異常［41］。慢性炎癥與腫瘤的聯(lián)系已闡明，既然炎癥細(xì)胞因子與氨基酸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中都很關(guān)鍵，那么兩者是否存在關(guān)聯(lián)？SIRNIO等［42］研究發(fā)現(xiàn)大腸癌患者血清氨基酸水平與全身性炎癥和疾病分期有關(guān)：血清組氨酸和谷氨酰胺水平降低，且谷氨酰胺水平與C 反應(yīng)蛋白、IL-6 及IL-8水平呈顯著負(fù)相關(guān)，苯丙氨酸水平升高，且與IL-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12 和 CXCL10 呈正相關(guān)，推測氨基酸譜變化可能由大腸癌患者全身性炎癥引起的肌肉分解導(dǎo)致。也有研究報道乳腺癌患者血清及組織IFN-γ 水平升高且精氨酸水平降低，細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)長期IFN-γ 刺激能導(dǎo)致原代奶牛乳腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)精氨酸耗竭及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，而補(bǔ)充精氨酸能拮抗IFN-γ 誘導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化［43］。表明在腫瘤發(fā)生發(fā)展中，炎癥細(xì)胞因子與細(xì)胞氨基酸代謝亦存在相關(guān)性。

6 結(jié)語

細(xì)胞為了生存發(fā)展出一套復(fù)雜、精密而又經(jīng)濟(jì)、高效的物質(zhì)能量平衡機(jī)制。隨著免疫代謝研究進(jìn)展，研究者目前傾向于認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)不同物質(zhì)系統(tǒng)及網(wǎng)絡(luò)間的串?dāng)_可能是生命進(jìn)化過程中的普遍現(xiàn)象。其中細(xì)胞因子與氨基酸代謝的串?dāng)_不僅能影響蛋白代謝，還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能：一方面細(xì)胞因子能通過調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)運、感知和代謝，介導(dǎo)免疫效應(yīng)；另一方面，氨基酸及其代謝產(chǎn)物變化也能調(diào)控細(xì)胞因子生成和分泌，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞間的信號傳遞，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子與細(xì)胞氨基酸代謝在多種疾病中均存在關(guān)聯(lián)，部分氨基酸代謝路徑的酶、代謝物也被發(fā)現(xiàn)可作為疾病治療的潛在靶點，但細(xì)胞因子與氨基酸代謝交互網(wǎng)絡(luò)中仍有許多分子機(jī)制尚不清楚，進(jìn)一步研究不僅能為免疫代謝理論發(fā)展奠定基礎(chǔ)，且有助于尋找更有效的疾病治療靶點。