他汀類治療多囊卵巢綜合癥的研究進展

摘 要：多囊卵巢綜合癥（PCOS）是育齡期婦女最常見的，與代謝異常有關(guān)的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，其主要特征為不孕、排卵障礙、月經(jīng)稀發(fā)、雄激素過多、卵巢多囊樣改變等，還會伴發(fā)胰島素抵抗、肥胖、系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激等，繼而引起脂代謝異常、心血管疾病。近年來發(fā)現(xiàn)PCOS患者應(yīng)用他汀類藥物降脂治療效果明顯，遠期可以有效的預(yù)防心血管疾病的發(fā)病率，并且還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有降低體內(nèi)雄激素的作用，所以他汀類藥物治療PCOS患者者有很大的潛力?，F(xiàn)就國內(nèi)外這一方面的研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；他汀類；治療和預(yù)防

1.他汀對PCOS的作用機制

研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)有可使蛋白質(zhì)異戊二烯化修飾發(fā)揮生物活性的兩種基團，就是焦磷酸法尼酯（FPP）和聚異戊二烯基團，作用于有關(guān)細胞生長、增殖、凋亡的Ras蛋白相關(guān)的細胞信號傳導(dǎo)途徑和絲裂原蛋白激酶（MAPK）信號途徑，這些途徑需氧化反應(yīng)供給能量，研究表明，PCOS患者進行他汀類藥物的干預(yù)，抑制了蛋白質(zhì)的異戊二烯修飾化翻譯，阻止了卵泡膜及間質(zhì)細胞增殖的細胞信號通路，抑制PCOS的卵巢容積繼續(xù)增大，減少了類固醇激素的形成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[1]。

長菇醇是胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF-I）受體與胰島素特異性結(jié)合發(fā)揮功能所必需的一種N-鏈接聚糖的載體，胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF-I）受體是分布于細胞表面的含N一連接聚糖的糖蛋白，機體分泌的胰島素被靶細胞的N-連接聚糖識別并與糖蛋白受體結(jié)合，發(fā)生下游蛋白質(zhì)和酶的反應(yīng)，實現(xiàn)胰島素的生理作用，所以N-連接聚糖在此反應(yīng)中起很大作用，而N-連接聚糖是利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的長菇醇的載運，不斷的糖基化，在高爾基體加工后變?yōu)槌墒斓腘-連接聚糖，形成有活性的糖蛋白，這種細胞的反應(yīng)中需要氧化反應(yīng)提供能量。有研究示，PCOS患者普遍有胰島素抵抗，卵巢組織受胰島素和胰島素。

樣生長因子（IGF-I）的刺激，卵泡膜細胞異常增殖，雄激素生成過多，他汀類藥物減少長菇醇的生成，抑制胰島素受體和胰島素樣生長因子（IGF-I）受體的成熟，可保護卵巢不

受胰島素和胰島素樣生長因子（IGF-I）過多的刺激，抑制卵泡膜細胞的增殖和雄激素的產(chǎn)生，緩和了生殖內(nèi)分泌的紊亂，抗氧化應(yīng)激等[2]。

他汀類藥物競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑，抑制焦磷酸法尼酯（FPP）、聚異戊二烯基團、長菇醇等中間產(chǎn)物，阻止細胞增殖，誘導(dǎo)細胞凋亡，限制胰島素的刺激，抵抗氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥，改善血管內(nèi)皮功能，細

胞內(nèi)膽固醇合成減少，反饋性刺激肝細胞LDL受體表達增加，血清膽固醇清除率增加，調(diào)節(jié)血脂，抗血栓的形成，減少動脈粥樣硬化，降低心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率，所以PCOS患者應(yīng)用他汀類藥物治療不僅可改善代謝和內(nèi)分泌紊亂，更能減少遠期的心血管疾病的高危因素。雙肌、羅格列酮等，隨后不斷地研究發(fā)現(xiàn)代謝紊亂在PCOS病理機制的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，改善代謝異常有利于PCOS的癥狀緩解，研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅能調(diào)節(jié)血脂，還具有降低雄激素、抗炎、抗氧化、等多效作用，所以他汀類藥物有待成為治療PCOS的新藥。

1.1他汀和二甲雙肌比較

有研究得出，PCOS患者用辛伐他汀、二甲雙肌和辛伐他汀聯(lián)合二甲雙肌3個月、6個月的療效比較，得出各組均有明顯的皋酮的下降，還有C-反應(yīng)蛋白、血管茹附因子的減少，而辛伐他汀單藥和二甲雙肌聯(lián)合組發(fā)現(xiàn)總膽固醇、總甘油三酯、低密度脂蛋白的明顯減低，空腹血糖和胰島素抵抗有所改善，二甲雙肌組的空腹血糖降低不明顯，所以他們認為在PCOS患者中辛伐他汀單藥的效果比聯(lián)合二甲雙肌更佳。相反地，KazerooniT進行辛伐他汀聯(lián)合二甲雙肌和二甲雙肌單藥的比較，結(jié)果示辛伐他汀和二甲雙肌聯(lián)合比二甲雙肌單藥更有效。根據(jù)很多研究結(jié)果均得出，無論是否與二甲雙肌聯(lián)合用藥，用辛伐他汀治療組的降低血脂、減少雄激素效果顯著，通過降低血脂，增加胰島素敏感性，抗血栓形成，減少頸動脈斑塊及冠狀動脈粥樣硬化等遠期心血管疾病的風(fēng)險，還可以通過降低雄激素的生成，糾正內(nèi)分泌的紊亂，促進卵巢正常的排卵，也會改善胰島素抵抗，降低高雄激素血癥引起高血壓的風(fēng)險，而對二甲雙肌的療效暫還未統(tǒng)一，許多研究未發(fā)現(xiàn)二甲雙肌對脂代謝紊亂有效[3]。

1.2他汀和口服避孕藥比較

文獻表明，PCOS患者辛伐他汀聯(lián)合口服避孕藥和單用口服避孕藥比較，辛伐他汀聯(lián)合口服避孕藥組可明顯的降低低密度脂蛋白膽固醇，而且可以降低口服避孕藥引起的甘油三酯升高，降低皋酮和促黃體生成素，還可降低C-反應(yīng)蛋白和血管茹附因子，起到抗炎癥反應(yīng)、保護血管內(nèi)皮的功能，改善卵巢功能，可見辛伐他汀更有多效性，但是Sathyapalan[4]等研究發(fā)現(xiàn)單藥阿托伐他汀不如口服避孕藥聯(lián)合辛伐他汀的降低皋酮的水平，并指出這是因為口服避孕藥可使性激素結(jié)合球蛋白（SHBP）增加，與皋酮結(jié)合生物利用增加，而辛伐他汀也有降低雄激素生成的作用，聯(lián)合用藥導(dǎo)致總皋酮的明顯下降。有些體外研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可選擇性減少卵巢雄激素的生成，而不影響腎上腺。因兩種藥物存在互補性，臨床中應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用，提高藥物的效果，但現(xiàn)缺乏長期的大樣本隨機對照實驗，有待進一步研究[5]。

2.討論

多囊卵巢綜合癥（PCOS）的一線治療仍然是生活方式的改變和飲食調(diào)節(jié)，部分PCOS患者僅通過長期的控制體重，便能改善內(nèi)分泌紊亂，月經(jīng)規(guī)律，可自然受孕，但是大部分PCOS患者，尤其超重及肥胖的患者，無法長期堅持鍛煉，導(dǎo)致病情嚴重，如果在一線治療的基礎(chǔ)上進行他汀類藥物干預(yù)，不僅可以改善脂代謝，減輕高脂血癥，而且降低高雄激素血癥和高胰島素血癥，抑制氧化應(yīng)激和系統(tǒng)炎癥，保護血管內(nèi)皮功能，減少遠期心血管疾病的高危因素，可有所改善PCOS的臨床癥狀和體征，提高患者的生活質(zhì)量。目前為止，對他汀類藥物治療PCOS的更明確的有效性和安全性的大樣本隨機對照實驗非常少，其研究遠遠不夠，這也給研究人員帶來更多的挑戰(zhàn)，今后需要更多的研究來揭示他汀類藥物治療PCOS的作用機制，進一步研究PCOS的病理過程，從而能更好的預(yù)防和治療PCOS[6]。

參考文獻：

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[2]楊婷婷，張嬋嬋，陳琨，陳琦，王子云，楊敬源.二甲雙胍與腹腔鏡卵巢打孔術(shù)治療多囊卵巢綜合征療效的Meta分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018，45（18）：3439-3445.

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[6]佟慧，林寒梅，賀恒禎，李新聰，魏倍倍.中醫(yī)藥治療腎虛型多囊卵巢綜合征研究進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2018，20（07）：131-133.

作者簡介：

田群（1986—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，江西中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，中醫(yī)婦科方向。