對(duì)胃腺癌變異基因、臨床病理特征、治療及預(yù)后關(guān)系的探究

李永剛 張有成

蘭州大學(xué)第二臨床學(xué)院普外科，甘肅省蘭州市 730000

胃癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率居第四位，而在惡性腫瘤中致死率排第二位。在中國(guó)，胃癌死亡率居高不下，嚴(yán)重影響人們的生命健康和生活質(zhì)量。據(jù)國(guó)內(nèi)外研究[1]，胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)、多個(gè)基因共同參與的復(fù)雜過(guò)程，其中，關(guān)于胃腺癌基因檢測(cè)的探究已成為當(dāng)今胃癌研究的熱點(diǎn)，并取得了驚人的成效。隨著生物化學(xué)、基因工程的發(fā)展，可以對(duì)癌癥中基因組、轉(zhuǎn)錄組、外顯子組進(jìn)行更全面的深度精確測(cè)序，為對(duì)癌癥更精確地診斷和分類，進(jìn)行個(gè)體化治療、合理預(yù)后評(píng)估及靶向抗癌藥物的研發(fā)提供一定的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 搜集2012—2016年我院具有完整病歷資料，經(jīng)電子胃鏡病理活檢、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)切取或穿刺活檢及手術(shù)切除標(biāo)本病理或其他轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢確診Ⅲ或Ⅳ期的胃腺癌患者48例，所有患者均行突變基因檢測(cè)。腫瘤分期根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC/AJCC)胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2010)[2]。

1.2 方法 對(duì)選取的48例患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，包括性別、年齡、EGFR、ROS1、ALK基因突變情況(采用FISH法進(jìn)行檢測(cè))、病理分級(jí)、TMN分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、勞倫斯分型、治療情況，所有首檢患者的預(yù)后中位生存期以年計(jì)，以初治日期為起點(diǎn)，死亡日期為終點(diǎn)。生存數(shù)據(jù)收集至2016年12月。PFS計(jì)算自確診時(shí)間開始至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者死亡的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理主要是構(gòu)成比計(jì)算的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述方法。χ2檢驗(yàn)用于判斷性別、年齡、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等構(gòu)成比的差異，生存分析采用Kaplan-Meier、Log-rank和Cox回歸進(jìn)行檢驗(yàn)和多因素分析；采用α<0.05作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病例資料 本組48例患者中，男31例，女17例；Ⅲ期25例，Ⅳ期23例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例，淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移13例；勞倫斯分型中，彌漫型33例，腸型8例，混合型7例。見(jiàn)表1。

2.2 EGFR基因突變與臨床病理之間的關(guān)系 所選48例胃腺癌患者中，EGFR基因突變的患者有31例，其陽(yáng)性率為64.58%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，EGFR基因突變?cè)诓煌詣e、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、臨床分期及勞倫斯分型之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 ALK及ROS1基因突變與臨床病理之間的關(guān)系 所選48例胃腺癌患者中，ALK基因突變的患者有15例，其陽(yáng)性率為31.25%；ROS1基因突變的患者有4例，其陽(yáng)性率為8.33%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，ALK及ROS1基因突變?cè)诓煌詣e、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、臨床分期及勞倫斯分型之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 EGFR有無(wú)突變患者的OS(總生存期)和TTP(疾病進(jìn)展時(shí)間)比較 對(duì)48例胃腺癌患者均進(jìn)行了EGFR基因檢測(cè)后進(jìn)行跟蹤調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)EGFR突變陽(yáng)性患者中位生存期要低于未突變基因患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 影響胃腺癌患者預(yù)后的因素 對(duì)48例胃腺癌者進(jìn)行單因素分析，不同性別(χ2=2.156，P>0.05)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=3.612，P>0.05)、勞倫斯分型(χ2=1.847，P>0.05)患者的中位生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而臨床分期不同的患者中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.195，P<0.05)。采用Cox回歸分析表明，臨床分期是獨(dú)立預(yù)后影響因素(P<0.05)，而其他因素包括性別、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移和勞倫斯分型與生存期無(wú)關(guān)，見(jiàn)表5。

表1 48例胃腺癌患者的臨床病理資料

3 討論

胃癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率逐年升高，愈加威脅人們的生命健康。因此，對(duì)胃癌更深入的了解更加迎合社會(huì)發(fā)展的需要。據(jù)研究表明[3]，對(duì)進(jìn)展期胃癌患者，只有人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因陽(yáng)性患者，才能通過(guò)化療聯(lián)合靶向治療以期待延長(zhǎng)生存時(shí)間。但是，在這些患者中，人表皮生長(zhǎng)因子受體2基因陽(yáng)性率不足25%，而在我國(guó)其陽(yáng)性率更低[4]。

表2 EGFR基因突變和臨床病理特征關(guān)系

表3 ALK及ROS1基因突變與臨床病理特征關(guān)系

表4 EGFR突變對(duì)OS和TTP比較

表5 影響胃腺癌患者預(yù)后的因素

因此對(duì)進(jìn)一步探索胃癌新的靶向治療更迫在眉睫。EGFR是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，表皮生長(zhǎng)因子受體家族在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。ALK最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋巴瘤激酶(ALK)。隨后，在發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌中有ALK基因重排之前，在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤(IMT)中分別發(fā)現(xiàn)了有多種類型的ALK基因重排，至此證明ALK是強(qiáng)力致癌驅(qū)動(dòng)基因[5-6]。ROS1是1982年在曼徹斯特大學(xué)腫瘤病毒2(UR2)鳥肉瘤病毒中發(fā)現(xiàn)的一種具有獨(dú)特致癌作用的病毒原癌基因。其致病機(jī)理已被證實(shí)，ROS1受體酪氨酸激酶參與激活多條下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化及細(xì)胞周期[7]。

根據(jù)此實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，EGFR在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于相應(yīng)癌旁組織，EGFR在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率與不同性別、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、臨床分期及勞倫斯分型密切相關(guān)。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)EGFR突變陽(yáng)性患者中位生存期要低于未突變基因患者，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，此結(jié)果表明EGFR基因突變與胃腺癌的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系，提示EGFR可能是反映胃癌嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，也是胃癌患者預(yù)后的不良指標(biāo)。Demeure 等[8]發(fā)現(xiàn)在乳頭狀甲狀腺癌中ALK和EML4的融合可導(dǎo)致ALK的連續(xù)性激活，形成腫瘤生長(zhǎng)及存活的通路，是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的驅(qū)動(dòng)事件。原癌基因ROS1酪氨酸激酶屬于RTK家族，是非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，因此，ALK及ROS1基因突變可能存在與胃癌相關(guān)的基因變異，這些基因變異可能與胃腺癌的發(fā)生發(fā)展存在一定的聯(lián)系。然而，進(jìn)一步對(duì)ALK、ROS1基因突變與胃腺癌臨床病理特征分析后，并未發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因突變與性別、淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、臨床分期及勞倫斯分型等病理特征存在明顯相關(guān)性。鑒于本次實(shí)驗(yàn)研究樣本量較少，這兩個(gè)基因突變與胃腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。通過(guò)對(duì)48例胃腺癌者進(jìn)行單因素分析，不同性別、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、勞倫斯分型患者的中位生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而臨床分期不同的患者中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此早期發(fā)現(xiàn)胃癌，對(duì)患者預(yù)后及生存質(zhì)量和生存時(shí)間有非常重要的意義。

EGFR基因突變與臨床病理特征存在明顯相關(guān)性，對(duì)胃腺癌患者中EGFR基因突變陽(yáng)性，應(yīng)開展化療同時(shí)靶向治療，以提高患者預(yù)后。而ROS1、ALK突變基因可能與胃腺癌發(fā)生存在一定相關(guān)性，但與臨床病理特征未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。應(yīng)進(jìn)一步提高樣本量及檢測(cè)技術(shù)，以期待發(fā)現(xiàn)ROS1、ALK突變基因與胃腺癌發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系，為探究進(jìn)展期胃腺癌的靶向治療開辟新道路。胃腺癌患者應(yīng)行突變基因檢測(cè)，對(duì)該患者實(shí)施個(gè)體化治療有臨床意義。