宮頸癌腫瘤標志物在新輔助化療中的應用

劉星宇，黃 歡，李 瑞，余俚瑤，顏 琳，潘光鑫，盧 豪，胡 軼，陳宏偉，李 雄，張 淳*

（1.江漢大學 醫(yī)學院，湖北 武漢 430056；2.武漢市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430014）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其惡性程度高、進展快，不進行定期檢查難以早期發(fā)現(xiàn)，確診時已至中晚期。近年來，宮頸癌發(fā)病率呈現(xiàn)上升和低齡化趨勢[1]，其發(fā)病率和病死率均較高，在所有惡性腫瘤中排行第7位，宮頸癌無淋巴轉移5年生存率約為87.4%，有淋巴轉移則為49.7%[2]。腫瘤直徑≥4 cm的早期宮頸癌狹義上診斷為局部晚期子宮頸癌（later advanced cervical cancer，LACC）。LACC患者病情不樂觀，腫瘤容易發(fā)生淋巴轉移或遠處轉移，治愈率低，預后較差，并且與盆腔器官復發(fā)關系密切[3]。以鉑類為基礎的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）能顯著降低宮頸癌臨床分期，減少局部晚期宮頸癌腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，為LACC患者創(chuàng)造手術機會。同時部分患者新輔助化療后療效不佳，實施新輔助化療可能延誤施行根治性手術或放射治療的時機，加速腫瘤的生長。尋找合適的細胞標志物以預測和評價宮頸癌新輔助治療的敏感性及療效具有臨床意義。本研究旨在觀察新輔助化療和根治手術對宮頸癌患者血清腫瘤標志物血清糖類抗原125（carbohydrate anti?gen 125，CA125）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）及鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的影響，用以判斷新輔助化療對患者宮頸癌治療的有效性，以便及時調(diào)整治療方案。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧復習2015年1月-2017年12月在武漢市中心醫(yī)院診斷為宮頸癌，并接受兩輪新輔助化療（卡鉑：310 mg×體表面積+紫杉醇：155 mg×體表面積，體表面積=0.006 1×身高+0.012 4×體重-0.009 9）和宮頸癌根治術治療患者的病歷資料，共計40例?；颊吣挲g、宮頸癌的病理分期、類型和大小見表1。

患者根據(jù)2000年FIGO標準分期，在化療和手術前后，清晨空腹抽取靜脈血進行了腫瘤標志物測定，腫瘤標志物分別使用雅培公司生產(chǎn)的癌胚抗原測定試劑盒（化學發(fā)光微粒子免疫檢測法）、癌抗原125測定試劑盒（化學發(fā)光微粒子免疫檢測法）及鱗狀上皮細胞癌抗原測定試劑盒（化學發(fā)光微粒子免疫檢測法）分別測量血清中癌胚抗原、癌抗原125及鱗狀上皮細胞癌抗原的濃度，同時使用磁共振和超聲在化療前后評估腫瘤大小。

1.2 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0進行分析，計數(shù)資料以N表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，多組比較先進行總體方差檢驗，再進行兩兩比較。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

表1 患者臨床和病理基本情況Tab.1 Clinical and pathological data of patients

2 結果

2.1 腫瘤標志物水平在新輔助化療和手術前后的變化

對患者化療前后以及手術后的腫瘤標志物水平進行比較，結果見表2，發(fā)現(xiàn)CEA、CA125、SCC-Ag均在化療后及手術后的水平明顯降低，其中CEA、SCC-Ag的下降水平在化療后及手術后差異有統(tǒng)計學意義（CEA：F=11.07，P＜0.05；SCC-Ag：F=8.84，P＜0.05），而CA125的下降水平只在化療后有統(tǒng)計學意義（F=10.18，P＜0.05），但術后CA125下降程度差異無統(tǒng)計學意義。

表2 腫瘤標志物水平的在新輔助化療和手術前后的變化Tab.2 Level changes of tumor markers before and after neoadjuvant chemotherapy and surgery

2.2 腫瘤直徑構成比例在化療前后的改變

對經(jīng)過兩輪化療后的患者進行分析，結果見表3。由表3可以看出，化療前后腫瘤直徑大于4 cm的患者的比例有所下降，并且這樣的改變具有統(tǒng)計學意義（χ2=7.17，P＜0.05），可以從該結果中認為新輔助化療能降低患者中局部晚期子宮頸癌的比例，更易于幫助患者找到手術機會。

表3 腫瘤直徑構成比在化療前后的改變 /例Tab.3 Changes of composition ratio of tumor′s diameter before and after neoadjuvant chemotherapy

2.3 化療后腫瘤直徑縮小≥1 cm和不足1 cm的患者腫瘤標志物水平比較

化療后腫瘤直徑縮小大于或等于1 cm的患者中，CEA、CA125、SCC-Ag水平均低于腫瘤直徑縮小小于1 cm的患者，見表4，但是CEA與CA125降低的程度無統(tǒng)計學意義（CEA：t=1.12，P＞0.05；CA125：t=1.02，P＞ 0.05），而SCC-Ag的降低水平具有統(tǒng)計學意義（t=2.4，P＜ 0.05）。

表4 化療后腫瘤直徑縮小≥1 cm和＜1 cm的患者腫瘤標志物水平比較Tab.4 Comparison of tumor markers levels of patients with tumor′s diameter shrink ≥ 1 cm or＜ 1 cm

2.4 化療后有淋巴轉移和無淋巴轉移患者腫瘤標志物水平的比較

結果見表5。由表5可見，CEA、CA125水平在沒有淋巴結轉移的情況下低于有淋巴結轉移的患者，而SCC-Ag水平卻是無淋巴結轉移的患者高于有淋巴結轉移的患者，但以上幾種腫瘤標志物均不能有效提示腫瘤的淋巴結轉移情況（CEA：t=-1.20，P＞ 0.05；CA125：t=-1.20，P＞ 0.05；SCC-Ag：t=0.59，P＞0.05）。說明患者的腫瘤標記物水平可能與淋巴結轉移情況無明顯的相關性。

表5 化療后有淋巴轉移和無淋巴轉移患者腫瘤標志物水平的比較Tab.5 Comparison of tumor markers levels between lymphatic metastasis patients and non-lymphatic metastasis patients after neoadjuvant chemotherapy

3 討論

早期宮頸癌行根治性手術切除后可以取得較好療效，生存率高，但是許多巨塊型宮頸癌（Ⅰb2～Ⅱa2期）以及局部晚期宮頸癌，單純宮頸癌根治術效果不佳，且易復發(fā)。隨著新的化療藥物出現(xiàn)，宮頸癌對化療敏感性得到認識。新輔助化療（NACT）作為宮頸癌術前的治療手段逐漸受到重視，術前新輔助化療作用分為近期和遠期，近期效果體現(xiàn)在縮小腫瘤體積，減少周圍組織和淋巴轉移，提高手術可行性和效果。遠期效果體現(xiàn)在提高5年生存率，減少腫瘤的復發(fā)。通過婦科檢查、影像學及患者術后病理情況進行近期療效的評價，宮頸癌新輔助化療的近期療效較顯著，有效率達53%～94%，甚至達到手術病理無腫瘤細胞[4]。但對于長期效果目前沒有一致的結論[5-6]。

雖然NACT對宮頸癌的近期療效好，但依然有部分病例對新輔助化療無效。發(fā)現(xiàn)這些無效病例，及時調(diào)整治療方案具有實際意義。由于影像學改變僅反映腫瘤徑線變化，而且有滯后性，無法反映化療前后腫瘤內(nèi)部改變，通過宮頸癌腫瘤標志物對化療效果進行評估是研究方向。腫瘤標志物是腫瘤細胞產(chǎn)生的蛋白抗原或有生物活性的物質。雖然最新的研究發(fā)現(xiàn)Ki-67與P-糖蛋白可以作為預測宮頸癌新輔助化療敏感性的一個很好的指標[7]，但缺少簡易、經(jīng)濟及時效性好的檢測手段，而SCC-Ag、CEA和CA125依然是目前臨床上常用的指標，這些腫瘤標志物水平對于宮頸癌的診斷，病情判斷和預后的意義已有許多的研究和報道[8-11]。

新輔助化療后，根據(jù)報道宮頸癌病理檢查可以顯示化療導致的腫瘤體積縮小，腫瘤細胞變性和壞死或凋亡[12]。表2顯示本組病人接受新輔助化療后，CEA、CA125、SCC-Ag水平均降低，新輔助化療前后差異有統(tǒng)計學意義。手術后的患者除CA125在手術前后差異無統(tǒng)計學意義外，其他腫瘤標志物治療手術前后差異均有統(tǒng)計學意義；表3顯示經(jīng)過兩輪化療治療后，宮頸癌腫塊直徑≥4 cm的患者的比例明顯減小，說明新輔助化療能降低患者中局部晚期子宮頸癌的比例，與CA125相比較而言，CEA、SCC-Ag水平降低可以更好地反映治療的有效性。表4顯示腫塊縮小超過1 cm的宮頸癌患者血清SCC-Ag的水平明顯低于縮小不足1 cm的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明和CEA、CA125相比，血清SCC-Ag濃度變化和腫瘤大小變化的相關性更好。這可能和本組宮頸癌病例中，鱗狀上皮細胞癌占大多數(shù)（82.5%），而其他病理類型的樣本量很少有關。與此同時，CEA、CA125水平也降低，和腫瘤變小一致，但差異無統(tǒng)計學意義。因此，對宮頸鱗狀上皮細胞癌，SCC-Ag水平可以敏感地反映化療的有效性。如果化療后，SCC-Ag的水平無改變，要考慮患者對化療不敏感。在有關腫瘤的淋巴結轉移方面，表5顯示化療后有淋巴轉移病人和無淋巴轉移病人腫瘤標志物水平結果差異無統(tǒng)計學意義，化療后CEA、CA125、SCC-Ag水平不能有效提示是否存在淋巴結轉移。

通過分析臨床常用腫瘤標志物水平與宮頸癌新輔助化療效果之間的關系，發(fā)現(xiàn)CEA、CA125、SCCAg能反映新輔助化療的效果，對于宮頸鱗狀上皮細胞癌，SCC-Ag水平的變化對于新輔助化療的敏感性更高。但化療后這些腫瘤標記物水平不能明顯區(qū)別是否存在淋巴結轉移。