熱射病相關(guān)彌散性血管內(nèi)凝血的研究進(jìn)展

胡丹鳳，葉 文

(武裝警察部隊(duì)安徽省總隊(duì)醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，合肥 230041)

熱射病是一種嚴(yán)重的中暑，是一種危及生命的疾病，其特征為暴露于高溫環(huán)境下核心體溫超過(guò)40 ℃，從而導(dǎo)致多器官功能衰竭[1]。熱射病分勞力性熱射病和非勞力性熱射病兩種，若不及時(shí)治療，病死率可高達(dá)30%～50%[2-3]。隨著全球氣候變暖和高溫天氣的延長(zhǎng)，熱射病的發(fā)病率及其導(dǎo)致的死亡率有逐年上升的趨勢(shì)。特別是在重癥熱射病的救治方面，存在臨床檢測(cè)指標(biāo)和預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)缺乏特異性，基于外在表現(xiàn)的臨床分型簡(jiǎn)單化，病理生理過(guò)程不明確，針對(duì)性的規(guī)范治療欠缺等問(wèn)題。近年來(lái)，隨著對(duì)熱射病發(fā)病趨勢(shì)和彌散性血管內(nèi)凝血(disseminate intravascular coagulation，DIC)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，人們開(kāi)始探討熱射病相關(guān)的DIC并探尋新的診斷及治療方法。Jilma和Derhaschnig[4]研究表明，熱射病患者死亡率高的原因之一為體內(nèi)凝血時(shí)間的改變及血小板計(jì)數(shù)的變化，特別是并發(fā)了DIC。Hifumi等[5]針對(duì)DIC在熱射病患者中的意義進(jìn)行研究得出，DIC是導(dǎo)致熱射病患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并提出血液學(xué)功能障礙是熱射病治療的潛在靶點(diǎn)。但其作用機(jī)制尚不完全明確?，F(xiàn)就熱射病相關(guān)DIC的研究進(jìn)展予以綜述，旨在提高臨床救治率，降低死亡率及致殘率。

1 熱射病相關(guān)DIC的發(fā)生機(jī)制

1.1凝血與抗凝血系統(tǒng)失衡 熱射病的典型臨床癥狀為高熱、無(wú)汗、昏迷。其對(duì)凝血功能的影響主要表現(xiàn)為皮膚瘀斑、結(jié)膜出血、黑便、血尿、顱內(nèi)出血等，合并DIC提示預(yù)后不良。楊曉麗等[6]及陳潔坤等[7]的研究均表明，凝血功能障礙可加速器官損傷，早期發(fā)生DIC，使患者病死率升高，說(shuō)明凝血功能與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)，體內(nèi)各種凝血因子、抗凝因子、纖溶因子的數(shù)量發(fā)生變化或功能障礙，血小板的質(zhì)和量發(fā)生異常，均可使凝血與抗凝血功能紊亂。因此，凝血-抗凝血系統(tǒng)平衡是阻止多器官功能衰竭發(fā)生及改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)和纖維蛋白原水平的改變與發(fā)生中暑的犬12～24 h之內(nèi)體內(nèi)呈現(xiàn)的異常結(jié)果相關(guān)，DIC發(fā)生的24 h內(nèi)，死亡犬體內(nèi)的凝血異常明顯增加[8]?？梢?jiàn)，熱射病最具破壞性的后果之一為凝血功能紊亂和DIC的形成[9]。另一個(gè)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，熱射病是通過(guò)組織因子或依賴凝血因子Ⅶa啟動(dòng)了凝血途徑[10]。因此，對(duì)于熱射病應(yīng)盡早識(shí)別潛在的DIC，糾正凝血功能紊亂，減少重要器官的損害，提高診斷率，降低病死率。

1.2炎癥介質(zhì)的激活 熱射病的病理生理過(guò)程表現(xiàn)為高熱導(dǎo)致的熱應(yīng)激直接激活炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，釋放大量中性粒細(xì)胞、多種炎癥介質(zhì)和氧自由基，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，組織灌注不足，蛋白質(zhì)變性，從而引起DIC的發(fā)生[11]。研究證明，致命性熱射病患者多死于多器官功能衰竭，其是由血管內(nèi)皮細(xì)胞受熱損傷后，機(jī)體產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)綜合征、凝血功能障礙甚至DIC引起，因此多器官功能衰竭是熱射病發(fā)生的關(guān)鍵[3]。熱射病中，熱量和炎癥介質(zhì)增加可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞抗凝功能降低，抗凝與纖溶系統(tǒng)失衡，凝血因子大量耗竭，最終導(dǎo)致DIC的發(fā)生。

1.3血管內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮細(xì)胞損傷是熱射病相關(guān)的DIC病理生理學(xué)中最重要的特征之一[12]，且凝血?jiǎng)┗钚耘c內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)密切相關(guān)[13]。另外，強(qiáng)烈的熱應(yīng)激可能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即內(nèi)皮細(xì)胞在對(duì)熱應(yīng)激的急性反應(yīng)期表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞凋亡，從而引起凝血功能紊亂。凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為凝血抑制劑的表達(dá)減少，如血栓調(diào)節(jié)蛋白、硫酸肝素和組織因子途徑抑制劑，質(zhì)膜中蛋白S部分暴露，從而激活促凝通路，導(dǎo)致凝血功能紊亂[14]。此外，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞，暴露膠原，使血小板黏附、聚集，形成微血栓，出現(xiàn)微循環(huán)功能障礙，導(dǎo)致凝血功能嚴(yán)重紊亂，從而促進(jìn)DIC的發(fā)生[14]。

1.4熱適應(yīng)的影響 熱適應(yīng)即長(zhǎng)期在熱環(huán)境中生活人群的熱耐受能力比短期進(jìn)入熱環(huán)境人員明顯增強(qiáng)的生物學(xué)現(xiàn)象[2]。研究證明，熱適應(yīng)對(duì)熱環(huán)境下的性能和健康至關(guān)重要[15]。根據(jù)目前軍事形勢(shì)下對(duì)官兵訓(xùn)練強(qiáng)度的逐漸增大，熱適應(yīng)的鍛煉和監(jiān)測(cè)可以對(duì)官兵體能進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試，增強(qiáng)他們從短期熱適應(yīng)向長(zhǎng)期熱適應(yīng)過(guò)渡時(shí)機(jī)體對(duì)熱損傷的保護(hù)能力，減少熱射病的發(fā)生。研究者建議使用標(biāo)準(zhǔn)耐熱測(cè)試來(lái)驗(yàn)證，其中短期熱適應(yīng)的特征為早期皮質(zhì)醇的減少，而長(zhǎng)期熱適應(yīng)通過(guò)心率變異性和腎上腺素興奮性的變化來(lái)衡量。Racinais等[16]研究了在長(zhǎng)期熱適應(yīng)中通過(guò)人體運(yùn)動(dòng)來(lái)評(píng)估交感神經(jīng)反應(yīng)的方法，并在短期熱適應(yīng)和長(zhǎng)期熱適應(yīng)的過(guò)渡期間，提出了自主神經(jīng)紊亂的新證據(jù)。下一步需繼續(xù)確定自主神經(jīng)系統(tǒng)與交感腎上腺和細(xì)胞/代謝變化之間的關(guān)系，以推進(jìn)熱適應(yīng)，從而減少熱射病相關(guān)DIC的發(fā)生，增加高溫環(huán)境下機(jī)體的安全性，降低患病率。

2 熱射病相關(guān)DIC的檢測(cè)指標(biāo)

目前，臨床對(duì)熱射病的臨床分型無(wú)確切報(bào)道，且其相關(guān)的評(píng)分系統(tǒng)診斷的敏感性較差，常規(guī)的凝血指標(biāo)(APTT、PT)僅反映血漿中凝血因子的作用，不能代表全血凝血激活的狀態(tài)。而熱射病相關(guān)DIC的炎癥反應(yīng)較重，故需要建立大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的DIC診斷評(píng)分系統(tǒng)，以進(jìn)一步提高診斷價(jià)值。

2.1凝血指標(biāo)和血小板 DIC發(fā)生時(shí)大量消耗凝血因子及血小板引起出血，從而引起廣泛血栓形成、組織灌注不足，最終導(dǎo)致熱射病發(fā)生。臨床上，凝血功能狀態(tài)的主要檢測(cè)儀器為血栓彈力圖，其工作原理為以一根螺旋絲感受旋轉(zhuǎn)的血樣試杯中的血液凝固后彈性信號(hào)改變，指標(biāo)包括：R(反應(yīng)時(shí)間)，即血標(biāo)本液態(tài)至纖維蛋白的形成時(shí)間，反映凝血因子功能；angle(a角)和K，反映凝血塊形成速率，間接反映纖維蛋白原功能和血小板功能；MA(最大血塊強(qiáng)度)，反映最大的凝血塊強(qiáng)度，與血小板功能及纖維蛋白原功能有關(guān)；LY30(30 min血塊溶解百分比)，反映血液溶解程度。2008年，Ganter和Hofer[17]使用臨床凝血監(jiān)測(cè)及凝血和血小板功能分析儀(Sonoclot分析儀)分析DIC患者體內(nèi)凝血指標(biāo)的變化，并詮釋了Sonoclot分析儀具有以下功能：①鑒別高凝和低凝狀態(tài)；②監(jiān)測(cè)血小板功能；③區(qū)分原發(fā)性纖溶亢進(jìn)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的病理狀態(tài)，其準(zhǔn)確率高于常規(guī)凝血檢驗(yàn)。Wan等[18]對(duì)2010—2013年入住重癥監(jiān)護(hù)病房的237例合并DIC的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，Sonoclot分析儀可以預(yù)測(cè)DIC患者的死亡率。有研究表明，使用Sonoclot分析儀預(yù)測(cè)臨床止血是否正常，其準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)方法，且對(duì)血小板功能障礙有更好的指導(dǎo)作用，能更全面地評(píng)估凝血因子、血小板功能變化，對(duì)DIC診斷有很大價(jià)值[19]。學(xué)者在研究DIC發(fā)病和凝血機(jī)制的基礎(chǔ)上，將Sonoclot分析儀運(yùn)用于熱射病相關(guān)DIC的早期診斷、發(fā)展進(jìn)程、凝血指標(biāo)及血小板的消耗程度、治療劑量的調(diào)整等，以提供更為精準(zhǔn)的臨床治療[20-21]。Sonoclot分析儀的便捷不僅為臨床提供了動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)，還能提高DIC的診斷效能。因此，Sonoclot分析儀能為熱射病相關(guān)的DIC診斷及監(jiān)測(cè)提供新思路。而血栓彈力圖為檢測(cè)凝血的纖溶狀態(tài)提供了客觀指標(biāo)。此外，凝血相關(guān)的標(biāo)志物監(jiān)測(cè)，如凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物、凝血酶原碎片、纖維蛋白肽A、組織因子途徑抑制物、蛋白C等，以上分子標(biāo)志物發(fā)生異常提示DIC發(fā)生，有利于DIC的診斷。

2.2細(xì)胞因子 血栓調(diào)節(jié)蛋白是內(nèi)皮抗凝血輔助因子，其在血管內(nèi)凝血的調(diào)節(jié)中起重要作用。而肝細(xì)胞能合成許多凝血因子的底物，一旦肝臟受損，機(jī)體凝血功能會(huì)不同程度出現(xiàn)失衡狀態(tài)。熱射病可以引起肝功能的異常，導(dǎo)致凝血因子合成及輸出障礙，從而發(fā)生凝血功能紊亂。有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血栓調(diào)節(jié)蛋白對(duì)中暑患者的凝血狀態(tài)紊亂及熱射病死亡率有很大影響[22]。此研究還測(cè)定了肝臟中的腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和高遷移率族蛋白B1水平，同時(shí)測(cè)量了凝血狀態(tài)、血漿蛋白C水平和凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物水平。在熱射病患者中，血漿細(xì)胞因子和高遷移率族蛋白B1水平升高，血漿蛋白C水平降低，這些指標(biāo)為熱射病相關(guān)DIC的診斷和治療提供了依據(jù)。Tong等[23]研究表明，熱射病患者體內(nèi)血管內(nèi)皮損傷后的生物標(biāo)志物(循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞、血管性血友病因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白)分泌增多，促炎癥細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6)和促凝血標(biāo)志物出現(xiàn)異常。該研究還得出，腸系膜淋巴管可以下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)，縮短APTT、PT和降低D-二聚體水平，增加血小板計(jì)數(shù)，抑制血管內(nèi)皮血管性血友病因子的表達(dá)，為后期的臨床治療提供理論基礎(chǔ)。因此，臨床檢測(cè)熱射病相關(guān)DIC患者的細(xì)胞因子水平，可以早期判斷凝血功能紊亂，對(duì)并發(fā)DIC的患者進(jìn)行早期干預(yù)。

3 熱射病相關(guān)DIC的治療

3.1補(bǔ)凝和抗凝治療 早抗凝在熱射病的治療中至關(guān)重要。隨著對(duì)DIC與熱射病關(guān)系研究的不斷深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)DIC、干預(yù)DIC的病理過(guò)程與改善熱射病的預(yù)后密切相關(guān)[24]。眾所周知，低分子肝素是由普通肝素酶解或化學(xué)降解得到的低分子碎片，較少引起血小板減少及功能障礙。其應(yīng)用于熱射病患者，不僅可以預(yù)防DIC，還可以降低出血發(fā)生率，低分子肝素主要通過(guò)抗FⅩa作用而達(dá)到抗凝、減少出血的目的。對(duì)于熱射病患者實(shí)施早期抗凝治療，療效肯定，安全性高[25]。蘇磊和童華生[21]提出了早期臟器支持理論，即加強(qiáng)凝血功能的檢測(cè)重點(diǎn)參照Sonoclot分析儀，對(duì)熱射病患者做出早期診斷，同時(shí)針對(duì)性予以抗凝和血制品替代、補(bǔ)充凝血物質(zhì)等治療；隨后他們又提出了“階段性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”，開(kāi)展了流行病學(xué)調(diào)研、大數(shù)據(jù)的綜合分析，發(fā)現(xiàn)了“首發(fā)打擊器官”，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究，以指導(dǎo)臨床對(duì)熱射病的診治。

3.2修復(fù)血管內(nèi)皮治療 熱射病中，高熱量和炎癥介質(zhì)增加的直接細(xì)胞毒作用可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，因此內(nèi)皮細(xì)胞損傷的防治可阻斷熱射病相關(guān)DIC的發(fā)生發(fā)展。研究表明，使用丹參酮ⅡA磺酸鈉(sodium tanshinone ⅡA sulfonate，STS)治療可以減少實(shí)驗(yàn)性大鼠模型中熱射病誘導(dǎo)的DIC和多器官功能障礙[26]。大鼠發(fā)生熱射病后，給予STS治療可減輕炎癥反應(yīng)，減少主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、DIC的發(fā)生和多器官功能損傷。同時(shí)，大鼠體內(nèi)的APTT和PT縮短，D-二聚體水平下降，血小板計(jì)數(shù)增多。可見(jiàn)，STS可能會(huì)減輕熱射病大鼠的凝血功能紊亂，甚至阻止DIC發(fā)生。Roberts等[12]證實(shí)，在熱射病狒狒中各臟器的損害表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)紊亂、血栓形成、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，使用STS后，臟器病理?yè)p傷明顯減輕。雖然STS在熱射病動(dòng)物模型中被認(rèn)為對(duì)DIC的治療有效，但其安全有效地推廣到臨床還需要更多的實(shí)踐研究。

3.3抗炎癥反應(yīng)治療 熱射病發(fā)生時(shí)，因?yàn)楦邿釗p傷了人體組織細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)，造成組織細(xì)胞損傷，同時(shí)機(jī)體會(huì)產(chǎn)生許多炎癥介質(zhì)，這些因素相互作用產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征，從而進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，所以有效地控制炎癥反應(yīng)可阻斷熱射病的進(jìn)程[27]。Ji等[28]探討了血必凈注射液對(duì)熱射病大鼠的保護(hù)作用機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熱射病大鼠體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，包括白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，以及凝血指標(biāo)(APPT、PT、纖維蛋白原降解產(chǎn)物和D-二聚體)均明顯升高。此時(shí)使用血必凈注射液對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)治療，可降低全身炎癥反應(yīng)、凝血活性和組織缺血損傷程度，延長(zhǎng)熱射病相關(guān)DIC大鼠的存活時(shí)間。Chen等[29]研究表明，血必凈治療熱射病的潛在機(jī)制可能是通過(guò)減少炎癥細(xì)胞因子及減輕氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。另外，烏司他丁的藥理作用為清除體內(nèi)產(chǎn)生的超氧化物，抑制多種酶及炎癥介質(zhì)過(guò)度釋放，保護(hù)臟器功能，減輕臟器損傷；烏司他丁在治療熱射病相關(guān)DIC時(shí)，可以縮短重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間，降低患者病死率，其對(duì)熱射病的治療具有重要意義[30]。有研究證明，對(duì)于嚴(yán)重的熱射病合并器官功能衰竭患者連續(xù)血液凈化聯(lián)合烏司他丁的治療能夠顯著改善高熱癥狀，加速患者意識(shí)的恢復(fù)[31]。但仍需充分的臨床研究確定血必凈注射液和烏司他丁應(yīng)用于人體的療效，以為熱射病相關(guān)的DIC患者提供早期干預(yù)及滿意治療效果。

4 小 結(jié)

隨著全球氣候變暖，防范措施不完善，熱射病的發(fā)生率持續(xù)上升，且由于缺乏精準(zhǔn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及完善的評(píng)分系統(tǒng)，導(dǎo)致熱射病的發(fā)生率和病死率均居高不下。因此，如何有效地干預(yù)熱射病相關(guān)凝血功能的紊亂，降低致殘率和病死率成為亟需解決的問(wèn)題。目前，人們對(duì)熱射病的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探討，尤其是熱效應(yīng)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后出現(xiàn)的一系列連鎖問(wèn)題。因此，如何防止凝血系統(tǒng)功能的進(jìn)一步惡化及DIC的發(fā)生，最終導(dǎo)致多器官功能的衰竭；如何進(jìn)行大數(shù)據(jù)的采集，更精確地探究熱適應(yīng)的發(fā)生機(jī)制；如何充分分析及篩查凝血功能的指標(biāo)，嚴(yán)重程度的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療檢測(cè)的體系及預(yù)后的評(píng)估；如何提高傳統(tǒng)凝血指標(biāo)的準(zhǔn)確度和血栓彈力圖在臨床中的廣泛應(yīng)用及其在熱射病相關(guān)DIC中的意義，未來(lái)需進(jìn)一步研究。