高敏心肌肌鈣蛋白與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

黃 麗，張清潭

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，山東 濱州 256600)

心力衰竭是各類心血管疾病的嚴(yán)重或終末階段，致死率和致殘率極高，5年生存率與惡性腫瘤相近，在世界范圍內(nèi)慢性心力衰竭患者住院后1年病死率為17%～45%[1]。隨著人口老齡化日益加劇以及心血管疾病治療技術(shù)的發(fā)展，心力衰竭的發(fā)病率不斷增加，預(yù)計到2030年還會有近50%的增長[2]。未來幾十年心力衰竭的治療費用激增，這將會給社會經(jīng)濟(jì)帶來巨大的挑戰(zhàn)。因此通過非侵入性指標(biāo)及時準(zhǔn)確識別處于危險中的心力衰竭患者意義重大。體質(zhì)指數(shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級和貧血已經(jīng)證明與心力衰竭患者的病死率及再住院率相關(guān)[3-4]。心肌細(xì)胞損傷早期肌鈣蛋白濃度低，通過傳統(tǒng)肌鈣蛋白檢測方法不易檢出，延誤了危重患者的診治造成不良事件風(fēng)險增加，而近年來高敏心肌肌鈣蛋白(high sensitivity-cardiac troponin，hs-cTn)檢測在靈敏度、特異度、分析精密度方面顯著提高，能更早期、更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞損傷，為心力衰竭患者預(yù)后評估提供有用的價值[5-6]?，F(xiàn)對hs-cTn與心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 hs-cTn的生物學(xué)特性

肌節(jié)是心肌收縮和舒張的基本單位，由粗肌絲和細(xì)肌絲構(gòu)成。粗肌絲長約1.6 μm，主要由許多肌球蛋白聚合而成。細(xì)肌絲長約1.0 μm，主要由肌動蛋白(肌纖蛋白)、原肌球蛋白(原肌凝蛋白)和肌鈣蛋白三種蛋白質(zhì)構(gòu)成，三者比例為7∶1∶1。肌鈣蛋白由肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)、肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)和肌鈣蛋白C(troponin C，TnC)3個亞單位構(gòu)成，并由3個不同的基因編碼。通過心肌細(xì)胞胞質(zhì)中Ca2+濃度變化引起肌鈣蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，從而導(dǎo)致肌肉收縮或舒張[7]。TnC是一個分子量為18 000的蛋白質(zhì)，有Ca2+結(jié)合位點。TnT是一個分子量為35 000的不對稱蛋白質(zhì)，與分子量為23 000的TnI均為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白。然而心肌TnC和骨骼肌TnC難以區(qū)分，只有TnT和TnI是心肌細(xì)胞特有的[8]。

hs-cTn檢測是一項改進(jìn)傳統(tǒng)肌鈣蛋白性能的檢測方法，新一代hs-cTn檢測方法的敏感性是傳統(tǒng)檢測方法的100倍[9]。2012年國際臨床化學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟建議hs-cTn應(yīng)該在超過50%的健康受試者中檢測到，最好在95%以上，目前還要求其第99百分位值不精密度即變異系數(shù)≤10%[10]。hs-cTn檢測極限為ng/L數(shù)量級或更低[11]，這將有利于早期發(fā)現(xiàn)微小心肌損傷及心臟潛在病變，成為高危人群心肌標(biāo)志物測定的有效手段。目前世界范圍內(nèi)普遍使用的是羅氏第五代hs-cTnT檢測和雅培的hs-cTnI檢測[12]。Haaf等[13]對hs-cTnT檢測與第四代TnT檢測以及TnI檢測進(jìn)行比較，認(rèn)為hs-cTnT檢測在長期病死率預(yù)測中最準(zhǔn)確。

2 心力衰竭患者h(yuǎn)s-cTn升高的機(jī)制

心力衰竭過程中有以下相關(guān)機(jī)制導(dǎo)致hs-cTn升高。①心肌細(xì)胞直接損傷：肌鈣蛋白是心肌細(xì)胞特有的結(jié)構(gòu)蛋白，在心肌細(xì)胞膜完整的情況下，心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)不能滲透出細(xì)胞膜。而心力衰竭患者隨著心臟泵血功能逐漸減低，心臟容量負(fù)荷增加，心肌纖維被動拉長異位，心肌細(xì)胞的通透性和完整性受到破壞，從而導(dǎo)致cTn從受損的細(xì)胞膜中漏出[14]。②與心內(nèi)膜下心肌缺血相關(guān)的心肌細(xì)胞氧氣供應(yīng)與需求失衡：心力衰竭患者普遍存在貧血、低血壓、快速或緩慢性心律失常，這些均可導(dǎo)致心肌氧供降低。同樣，心力衰竭患者透壁壓增高、心室順應(yīng)性下降以及心室重構(gòu)(心肌肥厚或心腔擴(kuò)大)均可導(dǎo)致心肌耗氧量增加[15]。因此，心肌細(xì)胞氧氣供需失衡導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧損傷、細(xì)胞膜通透性增高，cTn漏出細(xì)胞外。③內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：血管內(nèi)皮是覆蓋血管腔的單層扁平上皮，具有很高的選擇性和代謝活性，并且具備維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)血管收縮和舒張、維持機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)平衡、調(diào)控血管平滑肌的生長、抗炎等作用。心力衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，引起一氧化氮生物利用度降低和血管壁內(nèi)活性氧類過度形成，內(nèi)皮一氧化氮在心肌細(xì)胞收縮中起重要作用，包括直接影響興奮-收縮偶聯(lián)、突觸前及突觸后自主信號的調(diào)節(jié)和線粒體呼吸的細(xì)微調(diào)節(jié)等過程，一氧化氮平衡改變可加速心肌肥大至心肌缺血的進(jìn)展。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血損傷，進(jìn)而引起cTn釋放。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致心力衰竭患者冠狀動脈損傷進(jìn)行性發(fā)展和全身血液灌注下降的重要原因，從而引起心力衰竭病死率增加[16-17]。④心肌細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是一種基本的細(xì)胞自主有序死亡過程，心力衰竭的發(fā)生與心肌細(xì)胞凋亡增強(qiáng)相關(guān)，研究表明隨著心肌細(xì)胞凋亡增強(qiáng)，cTn釋放不斷增加[18]。凋亡細(xì)胞中心肌收縮蛋白的水解可導(dǎo)致肌鈣蛋白釋放，循環(huán)中神經(jīng)激素如兒茶酚胺類、腎素的毒性作用，炎性細(xì)胞因子的釋放均可促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[19]。⑤腎功能不全：腎功能不全是心力衰竭患者肌鈣蛋白升高的一個重要因素[20]。心力衰竭患者中腎臟疾病比較常見，腎功能不全時腎血流量下降，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可引起心臟和血管重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化；同時由于水鈉潴留引起容量負(fù)荷過重，心肌細(xì)胞做功及心肌氧耗量增加，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚；此外，尿毒癥毒素在體內(nèi)不斷堆積，對心肌細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用引起心肌細(xì)胞損傷。根據(jù)肌鈣蛋白的分子量，其清除不依賴于腎小球的濾過，所以考慮慢性腎臟病患者循環(huán)中大量肌鈣蛋白是由于潛在的結(jié)構(gòu)性心臟病或?qū)π募〖?xì)胞的毒性作用導(dǎo)致的。deFilippi等[21]研究表明慢性腎臟病患者的hs-cTnT和hs-cTnI升高是普遍存在的，這是由潛在心臟疾病和腎臟疾病共同導(dǎo)致的。此外，Bansal等[22]研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者h(yuǎn)s-cTn水平越高越容易并發(fā)心力衰竭(HR=4.77，95%CI2.49～9.14，P<0.001)。基于hs-cTn對終末期腎病患者的預(yù)后價值，全國腎臟基金會疾病預(yù)后質(zhì)量倡議將hs-cTn作為終末期腎病病死率和危險分層的一個重要標(biāo)志[23]。

3 hs-cTn與心力衰竭嚴(yán)重程度的相關(guān)性

臨床上常用Killip分級、NYHA心功能分級以及LVEF等來評價心力衰竭的嚴(yán)重程度。hs-cTnT水平升高提示進(jìn)行性的心肌損傷。Jaffe等[24]研究發(fā)現(xiàn)急性心力衰竭患者h(yuǎn)s-cTn水平越高Killip分級越高。谷穎等[25]研究顯示，慢性心力衰竭患者較健康對照組血清hs-cTnT明顯升高，并隨著心力衰竭程度的加重而升高；即使心功能處于代償期的無癥狀性心力衰竭患者，左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、LVEF以及NT-proBNP均在正常范圍內(nèi)，血清hs-cTnT較健康對照組升高，說明已經(jīng)存在心肌細(xì)胞損傷。因此，hs-cTnT對于心力衰竭患者早期心肌損傷程度的評價具有重要意義。Okura等[26]研究也發(fā)現(xiàn)血漿hs-cTn水平與慢性心力衰竭患者的NYHA心功能分級呈正相關(guān)，說明根據(jù)hs-cTnT水平可以判斷慢性心力衰竭患者的心功能及病情嚴(yán)重程度。任凱等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭組hs-cTnT、NT-proBNP、高敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于健康對照組，隨著心力衰竭加重表達(dá)水平升高，且三者呈正相關(guān)，提示hs-cTnT、NT-proBNP、高敏C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平的變化與心力衰竭的嚴(yán)重程度有明顯關(guān)系，反映了不同心功能不全級別的心肌損傷程度不同，心功能不全級別越高心肌損傷程度越明顯。此外，慢性心力衰竭組中左心室重量指數(shù)、左心房最大容積指數(shù)顯著高于健康對照組，且隨著心功能受損程度的增加不斷降低，血清hs-cTnT水平與左心室重量指數(shù)和左心房最大容積指數(shù)呈正相關(guān)，而與LVEF呈負(fù)相關(guān)。提示血清中hs-cTnT水平的提高在一定程度上可以促進(jìn)心肌重構(gòu)，從而導(dǎo)致心功能嚴(yán)重程度增加。方珊娟等[28]進(jìn)行的一項前瞻性研究顯示心臟結(jié)構(gòu)和功能越差，血hs-cTnT水平越高，而且LVEF≤30%的心力衰竭患者h(yuǎn)s-cTnT水平較LVEF>30%者明顯升高。以上研究均證實hs-cTn水平隨心力衰竭嚴(yán)重程度的增加而升高，hs-cTn是心力衰竭患者病情評估的可靠指標(biāo)。

4 hs-cTn與心力衰竭預(yù)后

4.1hs-cTn與急性心力衰竭預(yù)后 隨著hs-cTn檢測的應(yīng)用，即使是微量心肌損傷也可發(fā)現(xiàn)其水平升高。盡管不需要依據(jù)hs-cTn水平診斷急性心力衰竭，但不同hs-cTn水平對急性心力衰竭患者預(yù)后具有重要的評估價值。Diez等[29]采集187例排除心肌梗死的急性心力衰竭患者入院時的血清樣本進(jìn)行hs-cTn檢測，分析hs-cTn與急性心力衰竭患者不良結(jié)局(90 d內(nèi)因失代償性心力衰竭再次入院率及90 d病死率)之間的關(guān)系。結(jié)果表明,幾乎所有失代償性急性心力衰竭患者均具有較高的hs-cTn水平,而且具有高h(yuǎn)s-cTn的急性心力衰竭患者冠狀動脈疾病及心室功能障礙是比較常見的，其臨床不良結(jié)局發(fā)生率高。Escribano等[6]對621例因急性心力衰竭第一次入急診科的患者進(jìn)行hs-cTnT檢測，中位隨訪時間1.2年，也發(fā)現(xiàn)hs-cTnT水平高的急性心力衰竭患者預(yù)后不良。Parissis等[30]在急性心力衰竭患者h(yuǎn)s-cTnT水平與心源性死亡和因心力衰竭惡化再次入院關(guān)系的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，hs-cTnT>0.077 ng/mL的患者病死率是hs-cTnT<0.077 ng/mL患者的7.2倍，hs-cTnT與急性心力衰竭患者死亡顯著相關(guān)(HR=1.002，95%CI1.001～1.003，P=0.001)。Felker等[31]的研究連續(xù)入選1 074例急性心力衰竭患者，在入院即刻、入院2 d、5 d和14 d檢測hs-cTnT，所有患者隨訪180 d，記錄患者心源性死亡的發(fā)生情況，結(jié)果表明基礎(chǔ)hs-cTnT、峰值hs-cTnT和hs-cTnT變化差值的增加均與心源性死亡密切相關(guān)。Zymlinski等[32]研究也表明，急性心力衰竭患者h(yuǎn)s-cTnI變化差值的增加與心源性死亡密切相關(guān)。通過檢測急性心力衰竭患者h(yuǎn)s-cTn水平有助于識別以前被忽視的高危人群，即使小劑量的hs-cTn升高對急性心力衰竭患者的預(yù)后也具有預(yù)測價值。Wallenborn等[33]的研究納入875例急性失代償性心力衰竭患者，根據(jù)hs-cTnI水平分為3組(T1:hs-cTnI≤0.029 ng/mL、T2：0.030 ng/mL≤hs-cTnI≤0.065 ng/mL、T3：hs-cTnI≥0.066 ng/mL)，180 d后評估患者臨床結(jié)局(全因死亡率)，結(jié)果顯示，與低hs-cTnI濃度的群體(T1組)相比，hs-cTnI水平的提升(T2、T3組)與高病死率相關(guān)。以上研究均提示，hs-cTn對急性心力衰竭患者發(fā)生致死性不良心血管事件具有預(yù)測價值，因此通過hs-cTn水平可早期識別高風(fēng)險人群、積極干預(yù)，降低患者病死率。

4.2hs-cTn與慢性心力衰竭預(yù)后 hs-cTn作為心臟生物標(biāo)志物，在慢性心力衰竭患者的預(yù)后判斷方面同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用。Egstrup等[34]對416例慢性收縮性心力衰竭患者(平均年齡71歲，平均LVEF 37%)聯(lián)合檢測hs-cTnT及NT-proBNP，平均隨訪4.4年，211例患者死亡。結(jié)果表明大多數(shù)慢性收縮性心力衰竭患者的hs-cTnT水平是升高的，hs-cTnT是優(yōu)于NT-proBNP等臨床標(biāo)志物的預(yù)測因子，hs-cTnT水平升高的心力衰竭患者預(yù)后不良。Lok等[35]的一項前瞻性研究連續(xù)入選209例慢性心力衰竭患者，檢測每例患者h(yuǎn)s-cTnT、NT-proBNP、高敏C反應(yīng)蛋白、生長分化因子15、半乳糖凝集素3，以全因死亡作為最終臨床結(jié)局，中位隨訪時間8.7年，多因素分析結(jié)果顯示hs-cTnT與慢性心力衰竭患者全因病死率獨立相關(guān)(HR=1.27，95%CI1.06～1.53，P=0.008)，hs-cTnT的受試者工作特征曲線下面積為0.68，優(yōu)于NT-proBNP的0.63。Grodin等[36]對504例已行擇期冠狀動脈造影的慢性心力衰竭患者采集血清樣本，檢測hs-cTnT、標(biāo)準(zhǔn)cTnI以及NT-proBNP，以全因死亡作為隨訪終點。結(jié)果表明采用高靈敏度的檢測方法比傳統(tǒng)方法可檢測到更多的慢性心力衰竭患者，hs-cTn是慢性心力衰竭患者全因死亡的獨立預(yù)測因素且具有更高的預(yù)測準(zhǔn)確性。另有相關(guān)研究均得到了類似的結(jié)果。Gohar等[37]通過對新加坡LVEF減少的慢性心力衰竭患者853例和LVEF保留的慢性心力衰竭患者243例進(jìn)行hs-cTnI、hs-cTnT、NT-proBNP檢測，追蹤患者的臨床結(jié)局(全因死亡或因心力衰竭加重再次住院)。結(jié)果顯示：兩種hs-cTn與LVEF保留的慢性心力衰竭患者臨床結(jié)局具有顯著相關(guān)性；在LVEF保留的心力衰竭患者中，hs-cTnT較hs-cTnI和NT-proBNP提供更大的預(yù)后價值；與射血分?jǐn)?shù)保留的女性患者相比，hs-cTnI與男性患者的臨床結(jié)局具有更強(qiáng)的相關(guān)性。Aimo等[38]的Meta分析共納入10項研究，旨在評估hs-cTnT對慢性心力衰竭的預(yù)后價值。結(jié)果顯示，將已建立的危險指標(biāo)(性別、年齡、缺血性與非缺血性病因、LVEF、NT-proBNP)加到預(yù)后模型中，hs-cTnT仍與全因死亡、心源性死亡及因心力衰竭反復(fù)住院均密切相關(guān)。該Meta分析中全因病死率的最佳截斷值為18 ng/L，當(dāng)hs-cTnT高于此濃度時，慢性心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險急劇增加。以上研究均顯示，根據(jù)hs-cTn水平對慢性心力衰竭患者進(jìn)行危險分層，有利于預(yù)測患者死亡風(fēng)險，hs-cTn水平越高的慢性心力衰竭患者，越需要臨床醫(yī)師進(jìn)行積極干預(yù)和藥物治療。

5 小 結(jié)

hs-cTn在心力衰竭患者的危險分層和預(yù)后中起關(guān)鍵作用，是具有巨大潛能的心臟標(biāo)志物。目前，世界上大部分地區(qū)已將hs-cTn檢測用于臨床，hs-cTn以其較高的敏感性可以檢測出心力衰竭患者中較低水平的cTn。但是未知的挑戰(zhàn)依然存在，關(guān)于hs-cTn在人體中的釋放機(jī)制，區(qū)分急性和慢性hs-cTn升高，以及年齡、性別、種族因素對hs-cTn參考范圍的影響均有待更多的研究。因此，仍需進(jìn)一步探索制訂出標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一化的hs-cTn檢測方法，從而更好地指導(dǎo)臨床工作。