治療PIK3CA基因突變晚期乳腺癌新藥
——阿培利西(alpelisib)

陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

攜帶不同基因結(jié)構(gòu)的乳腺癌患者易產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-激酶催化σ亞基(phosphatidylinosiol-3 kinase catalytic alpha，PIK3CA)的基因突變，其中激素受體陽性(hormone-receptor positive，HR+)與人表皮生長因子受體-2陰性(human epidermal growth )、(factor receptor-2 negative，HER2-)乳腺癌患者發(fā)生PIK3CA基因突變率約40%。PIK3CA編碼的蛋白為PI3K激酶亞基，含21個(gè)外顯子，編碼1068個(gè)氨基酸，該組氨基酸產(chǎn)生一組長124 kD的蛋白。PIK3CA編碼I類磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinases，PI3K)的p110催化亞單位，即PI3Kp110a。PI3K參與乳腺癌信號通路為PI3K-AKT-mTOR途徑，該通路與細(xì)胞存活相關(guān)，可激活抗細(xì)胞凋亡相關(guān)信號。PIK3CA的致病性突變將導(dǎo)致其編碼出異常的p110α亞基，使PI3K酶處于持續(xù)激活狀態(tài)，增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控地增殖，進(jìn)而形成腫瘤。

乳腺癌對內(nèi)分泌療法的耐藥性與整體預(yù)后差密切相關(guān)。靶向PIK3CA突變的治療藥對HR+/ HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療及預(yù)后有重大的作用，可顯著延長乳腺癌患者無疾病生存期。alpelisib由瑞士諾華公司獨(dú)家研制，暫譯名阿培利西，其他譯名為阿培利司、阿貝利西布、阿博利布、阿哌利西和阿吡利塞等，代號BYL-719，英文化學(xué)名(2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(2，2，2-trifluoro-1，1-dimethylethyl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]-1，2-pyrrolidinedicarboxamide，中文化學(xué)名為(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-4-吡咯烷基二羧酰胺。阿培利西是口服PI3K抑制藥，可抑制PI3K酶亞基編碼蛋白，靶向乳腺癌的PIK3CA突變基因，對HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療及預(yù)后有重大作用，可顯著延長乳腺癌患者無疾病生存期。2019年5月24日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)阿培利西上市，片劑商品名Piqray?。FDA同時(shí)批準(zhǔn)阿培利西與內(nèi)分泌治療藥氟維司群(fulvestrant)聯(lián)合用藥，治療患有晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性，這些患者通過FDA批準(zhǔn)的試驗(yàn)方法，檢測激素受體(HR)陽性，HER2陰性和PIK3CA基因突變，接受內(nèi)分泌治療方案過程中或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展。阿培利西是FDA批準(zhǔn)的首款治療PIK3CA基因突變?nèi)橄侔┲委熕嶽1-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對阿培利西進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。阿培利西無基因毒性，體外細(xì)菌回復(fù)突變Ames試驗(yàn)和人細(xì)胞微核誘發(fā)非整倍體效應(yīng)試驗(yàn)或致染色體斷裂試驗(yàn)及體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)均為陰性[1-3]。

1.2對生殖能力的影響 尚未在動(dòng)物中進(jìn)行生殖能力的研究。在動(dòng)物反復(fù)給藥的毒性研究中，持續(xù)給大鼠喂飼阿培利西≥6 mg·kg-1·d-1至13周，此劑量根據(jù)血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，相當(dāng)于人用臨床推薦劑量約300 mg·d-1的0.6倍藥物接觸量，觀察到大鼠生殖器官的毒性反應(yīng)，出現(xiàn)陰道萎縮和發(fā)情周期變化；給雄犬喂飼阿培利西≥15 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，其藥物的接觸量為人用推薦劑量每日服阿培利西300 mg的2.6倍，觀察到雄犬出現(xiàn)前列腺萎縮的毒性反應(yīng)。孕大鼠和孕兔在器官形成期，喂飼阿培利西劑量至30 mg·kg-1·d-1，相當(dāng)于人用臨床推薦劑量的約3倍，母大鼠出現(xiàn)毒性反應(yīng)，體質(zhì)量減輕、食物消耗量減少和胚胎植入數(shù)丟失率增加，無發(fā)育成型的胎仔。喂飼的劑量為10 mg·kg-1·d-1，為人用臨床推薦劑量約0.8倍的藥物接觸量，出現(xiàn)胚胎體質(zhì)量減輕，骨骼畸形增加，包括肩胛骨彎曲和加厚或長骨彎曲及胎兒變異(腦室擴(kuò)大，骨化減少)。孕兔喂飼阿培利西30 mg·kg-1·d-1，出現(xiàn)胚胎植入數(shù)丟失率增加，無發(fā)育成型的胎仔。劑量≥15 mg·kg-1·d-1，約為人用臨床推薦劑量5倍的藥物接觸量，出現(xiàn)胚胎-胎仔的死亡率增加，胎仔的體質(zhì)量減輕，頭和尾部的畸形率增加[1-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 阿培利西是口服PI3K抑制藥，對PI3Kα有明顯抑制作用。在體外和體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琍I3K激酶編碼的蛋白為PI3K激酶催化α亞單位的基因(PIK3CA)獲得功能突變，導(dǎo)致PI3Kα和Akt信號激活、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤產(chǎn)生。在體內(nèi)，阿培利西抑制PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路，減少包括乳腺癌在內(nèi)的異種移植模型中的腫瘤生長，阿培利西的治療，顯示PI3K激酶的蛋白抑制誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中雌激素受體(ER)轉(zhuǎn)錄的增加，在PIK3CA突變的乳腺癌細(xì)胞系異種移植模型中，與單用阿培利西治療相比，阿培利西和氟維司群聯(lián)用顯示出增加抗腫瘤活性[1]。

2.2藥效學(xué)

2.2.1體內(nèi)外抑制PI3K激酶編碼的蛋白的活性 體外試驗(yàn)，阿培利西抑制野生型PI3Kα的50%有效濃度(IC50)為4.6 nmol·L-1，對其他亞型的抑制活性較差：PI3Kδ為290 nmol·L-1、PI3Kγ為250 nmol·L-1，PI3Kβ為1，156 nmol·L-1。阿培利西對常見的PIK3CA體細(xì)胞突變體也有很強(qiáng)的抑制作用，如抑制H1047R 和E545 K的IC50≈4 nmol·L-1。阿培利西對不同脂質(zhì)激酶PIK4β活性較低，IC50為581 nmol·L-1，對III族成員Vps34和相關(guān)IV族PIKK蛋白激酶無明顯抑制活性，mTOR，DNA-PK和ATR的IC50>9100 nmol·L-1。用活化PI3Ks轉(zhuǎn)換Rat1細(xì)胞系，阿培利西能有效抑制Akt磷酸化，PI3Kα 的IC50為74 nmol·L-1，而PI3Kβ和PI3Kδ轉(zhuǎn)換后，Akt磷酸化活性降低至PI3Kα活性6.7%以下。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，小鼠攜帶RAT1-MYR-p110α腫瘤，單次或多次重復(fù)喂飼阿培利西12.5，25或50 mg·kg-1，抑制PI3K/Akt通道的活性與劑量和腫瘤及血漿接觸藥物時(shí)間呈平行正相關(guān)。用同一動(dòng)物模型，連續(xù)8 d，分別喂飼阿培利西12.5，25或50 mg·kg-1，與劑量相關(guān)的抗腫瘤活性(T)和腫瘤的控制率(C)的比例(T/C) 為14.1%，回歸系數(shù)分別為9.6%和65.2%[1]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 收集單次給藥及穩(wěn)態(tài)時(shí)心電圖(ECG)，評價(jià)阿培利西對晚期癌癥患者QTcF間期的影響。臨床心電圖數(shù)據(jù)分析表明，患者服用臨床推薦劑量阿培利西300 mg，qd，加或不肌注氟維司群，QTcF間期的延長無明顯影響(> 20 ms)[1-2]。

2.3藥動(dòng)學(xué) 健康受試者和成人固體腫瘤患者在進(jìn)食時(shí)口服阿培利西30～450 mg，為FDA批準(zhǔn)推薦劑量0.1～1.5倍范圍內(nèi)，最大血漿藥物濃度(Cmax)和AUC達(dá)穩(wěn)態(tài)的均值與劑量呈正相關(guān)。阿培利西的蓄積比為1.3～1.5，每天服藥，3 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度。代號為SOLAR-1的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，成人患者接受阿培利西300 mg ，qd，用患者群集法得出阿培利西穩(wěn)態(tài)的Cmax均值與變異系數(shù)(CV)為2480 ng·mL-1(23%)和AUC0-24h為33 224 ng·h·mL-1(21%)[1-2]。

2.3.1吸收 達(dá)到Cmax的中位時(shí)間(tmax)為2.0～4.0 h。進(jìn)食高脂高熱餐服藥，4117.3 J來自58.1 g脂肪(1 cal=4.18 J)， 阿培利西的AUC升高 73%，Cmax增加84%；進(jìn)食低脂低熱餐時(shí)，單次服藥阿培利西，1396.1 J來自8.7 g脂肪，AUC升高77%，Cmax增加145%。進(jìn)食高脂高熱餐或低脂低熱餐服藥，對AUC的影響無臨床意義[1-2]。

2.3.2分布 穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積與CV為114 L (46%)。阿培利西與蛋白的結(jié)合率為89%，與藥物濃度無關(guān)[1-2]。

2.3.3消除 阿培利西的半衰期預(yù)計(jì)為8～9 h，在進(jìn)食的條件下，阿培利西的清除率與CV預(yù)計(jì)為9.2 L·h-1(21%)[1-2]。

2.3.4代謝 阿培利西主要經(jīng)化學(xué)水解和酶水解生成BZG791代謝物，在體外，經(jīng)CYP3A4代謝的量極少[1-2]。

2.3.5排泄 空腹時(shí)單次口服帶放射性阿培利西400 mg，從糞中回收81%服藥劑量的放射性，36%為原形藥，32%為代謝物BZG791；從尿中回收14%放射性物質(zhì)，其中2%為原形藥，7.1%為BZG791。由CYP3A4酶介導(dǎo)的代謝物占12%，葡萄糖醛酸甙衍生物約占服藥劑量的15%[1-2]。

2.3.6特殊人群藥動(dòng)學(xué) 患者年齡為21～87歲，體質(zhì)量為(37～181) kg，輕至中度腎損傷，按Cockcroft-Gault公式計(jì)算的CLcr 30～< 90 mL·min-1或輕至嚴(yán)重肝損傷(Child-Pugh Class分別為A級、B級和C級)，對阿培利西藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無臨床意義的差別。嚴(yán)重腎損傷患者CLcr<30 mL·min-1的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)尚不清楚[1-2]。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 諾華公司計(jì)劃開展阿培利西治療PIK3CA基因突變?nèi)橄侔┑呐R床試驗(yàn) 23項(xiàng)，其中一項(xiàng)缺乏完整數(shù)據(jù)，其余22項(xiàng)累計(jì)納入乳腺癌患者2853例，包括Ⅰ期臨床15項(xiàng)，1390例，Ⅰ/Ⅱ期臨床2項(xiàng)，91例，Ⅱ期臨床4項(xiàng)，800例，Ⅲ期臨床1項(xiàng)，572例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，絕大部分臨床試驗(yàn)已完成，少數(shù)臨床試驗(yàn)尚在數(shù)據(jù)處理中。研發(fā)公司只公開報(bào)道Ⅲ期臨床詳細(xì)的數(shù)據(jù)[1-4]，是FDA批準(zhǔn)阿培利西上市的主要依據(jù)。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①女性絕經(jīng)后患者；②患者確診處于PIK3CA基因突變狀態(tài)；③患者可能是在內(nèi)分泌輔助治療或新輔助治療期間或在輔助治療完成后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)并有疾病進(jìn)展的書面證據(jù)，但沒有對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療；患者也可能是內(nèi)分泌輔助治療或新輔助治療完成12多個(gè)月后復(fù)發(fā)并有疾病進(jìn)展的書面證據(jù)，在當(dāng)時(shí)或其后僅用一線內(nèi)分泌藥物治療轉(zhuǎn)移性疾病；患者也可能是新診斷為晚期乳腺癌，其后復(fù)發(fā)并有疾病進(jìn)展的證據(jù)，當(dāng)時(shí)或此后僅用一線內(nèi)分泌藥物治療；④患者在人工智能輔助癌癥治療(artificial intelligence therapy，AI therapy)，如選擇來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(exemestane)或依西美坦(exemestane)治療方案的期間或治療后，疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展；⑤患者通過當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室的組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診罹患雌激素受體陽性(ER+)和HER2-乳腺癌；⑥根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST.v1.1)判斷患者有可量度的病灶或至少有一處主要的溶骨性病變；⑦.患者有足夠的骨髓功能[1-4]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者有癥狀的內(nèi)臟疾病或根據(jù)研究者的判斷，患者有不適合使用內(nèi)分泌治療藥物的任何疾??；②患者曾接受過化療(內(nèi)分泌輔助或新輔助化療除外)，氟維司群和任何PI3K、MTOR或AKT抑制藥，預(yù)治療允許使用CDK4/6抑制藥；③患者在篩查期間患有炎癥性乳腺癌；④患者肝硬化評分為Child-Pugh B級或C級；④確診為1型糖尿病或無法控制的2型糖尿病；⑤東部腫瘤協(xié)作組(ECOG) 體能狀況評分為≥2；⑥患者有侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，除非在開始研究試驗(yàn)前至少4周已完成治療；在篩查時(shí)患者有穩(wěn)定的CNS腫瘤未接受類固醇和(或)抗癲酶誘導(dǎo)藥治療的腦轉(zhuǎn)移；⑦患者在注冊登記臨床試驗(yàn)前30 d或藥物5個(gè)半衰期，參與在研新藥的研究，不論服藥時(shí)間長短；⑧患者篩查前1年，有急性或慢性胰腺炎病史；⑨患者完成內(nèi)分泌輔助治療或新輔助治療超過12個(gè)月，診斷文件證明疾病已進(jìn)展性復(fù)發(fā)但未對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療[1-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) PIK3CA基因突變患者無疾病進(jìn)展的生存期(PFS)，時(shí)限為約36個(gè)月。PFS的定義為從隨機(jī)試驗(yàn)之日起至首份文件證明疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔。PFS根據(jù)RECIST v.1.1局部放射學(xué)評估確定[1-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①PI3KCA基因突變患者的總生存期(overall survival，OS)，時(shí)限約59個(gè)月。OS的定義為隨機(jī)試驗(yàn)之日至任何原因死亡之時(shí)；②總應(yīng)答率(overall response rate，ORR)，時(shí)限為36個(gè)月。ORR的定義為由當(dāng)?shù)匮芯咳藛T根據(jù)RECIST v.1.1確定最佳總完全應(yīng)答(complete response，CR)和部分應(yīng)答(partial response，PR)患者的比例；③確定ECOG體能狀況惡化的時(shí)間，時(shí)限約36個(gè)月，評估ECOG體能狀況惡化的時(shí)間；④阿培利西與氟維司群聯(lián)用的安全性和耐受性，時(shí)限約37個(gè)月。研究持續(xù)過程隨訪患者，根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)v 4.03版統(tǒng)計(jì)不良事件的類型、發(fā)生頻率和嚴(yán)重性及實(shí)驗(yàn)室毒性反應(yīng)的類型、頻率和嚴(yán)重性，確定安全性；⑤根據(jù)EORTC生命質(zhì)量測定量評分量表3.0版(QLQ-C30 V3.0)統(tǒng)計(jì)10%患者全身健康狀況與生活質(zhì)量(Quality of Life，QOL)，時(shí)限約36個(gè)月，綜合歸納每次評估時(shí)的區(qū)域得分、健康狀況、患者總體健康狀況和指數(shù)等綜合指標(biāo)從基線起的變化值；⑥阿培利西與氟維司群聯(lián)用的血漿濃度-時(shí)間曲線和適當(dāng)?shù)乃巹?dòng)學(xué)參數(shù)(PK)，時(shí)限為第1療程的第8天和第15天及在第2、第4、第6和第8個(gè)療程的第1天。通過收集稀少和谷值的PK樣本，評價(jià)氟維司群對阿培利西存在任何潛在的影響，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括但不限于阿培利西及其任何相關(guān)代謝物和氟維司群的Cmin、Cmax、t1/2和AUClast；⑦根據(jù)RECIST v1.1版，參照放射學(xué)評估PFS，時(shí)限為從基線至約36個(gè)月。通過檢測循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)評價(jià)PIK3CA基因突變和PIK3CA基因未突變患者的PFS；⑧臨床受益率(clinical benefit rate，CBR)，時(shí)限約36個(gè)月，CBR的定義為根據(jù)當(dāng)?shù)匮芯咳藛T評估獲得完全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng)答(PR)、病情穩(wěn)定(SD)或無CR/無PR持續(xù)超過24周的患者比例；⑨按照EORTC的QLQ-C30 V3.0，評估患者QOL的變化，時(shí)限約36個(gè)月。綜合每次測量區(qū)域得分、健康狀況、患者總體健康狀況和指數(shù)指標(biāo)從基線的變化值；⑩匯總統(tǒng)計(jì)氟維司群和阿培利西血漿濃度值，時(shí)限為第1個(gè)療程的第8天和第15天，第2、第4、第6和第8療程的第1天。通過收集稀少和谷值的PK樣本，評價(jià)氟維司群對阿培利西藥動(dòng)學(xué)參數(shù)存在任何潛在的影響；PIK3CA基因無突變患者的PFS，時(shí)限約36個(gè)月，根據(jù)RECIST v1.1版評估PIK3CA基因無突變隊(duì)列放射學(xué)評估值；PIK3CA基因無突變患者OS，時(shí)限約59個(gè)月，OS的定義為隨機(jī)試驗(yàn)之日起至任何原因死亡的日期[1-4]。

3.2臨床試驗(yàn)一 代號為SOLAR-1，臨床試驗(yàn)編號為NCT02437318是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，評價(jià)阿培利西聯(lián)用氟維司群與氟維司群聯(lián)用安慰藥，比較治療PIK3CA突變的HR+/ HER2-晚期進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。臨床試驗(yàn)招募1244例HR+/HER2-乳腺癌患者，既往曾接受內(nèi)分泌治療及以芳香化酶抑制藥為基礎(chǔ)的抗癌藥物治療，聯(lián)用或不聯(lián)用CDK4/6抑制藥，病情已進(jìn)展或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。經(jīng)篩查腫瘤組織的PIK3CA是否出現(xiàn)基因突變，將572例符合臨床試驗(yàn)研究的患者隨機(jī)分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1(n=341)為PIK3CA基因突變陽性乳腺癌患者，隊(duì)列2(n=231)為無PIK3CA基因突變?nèi)橄侔┗颊?。每個(gè)隊(duì)列按1：1，隨機(jī)接受口服阿培利西300 mg，qd，連續(xù)服藥，可與食物同服，28 d為1個(gè)療程，同時(shí)于第1個(gè)療程的第1天和第15天及其后療程的第1天，肌內(nèi)注射氟維司群500 mg。直至病情進(jìn)展或任何原因死亡。對照組服安慰藥及肌內(nèi)注射氟維司群，用藥時(shí)間同阿培利西治療組。隊(duì)列1服阿培利西加肌注氟維司群(n=169，簡稱列1用藥組)，隊(duì)列1服安慰藥加肌注氟維司群(n=172，簡稱列1對照組)，隊(duì)列2服阿培利西加肌注氟維司群(n= 115，簡稱列2用藥組)，隊(duì)列2服安慰藥加肌注氟維司群(n=116，簡稱列2對照組)[1-2，4]。

3.2.1患者疾病基線特征 按列1用藥組(n=169)、列1對照組(n=172)、列2用藥組(n= 115)和列2對照組(n=116)依次順序列舉如下：年齡中位數(shù)及范圍，分別為63(25～87)歲、 64(38～92)歲、62(39～82)歲和63(32～88)歲。女性為168例(99.4%)、172例(100%)、115例(100%)和116例(100%)。ECOG體能狀況評分：0級為11例(66.3%)、113例(65.7%)、84例(73.0%)和79例(68.1%)；1級為56例(33.1%)、58例(33.7%)、30例(26.1%)和37例(31.9%)；數(shù)據(jù)缺失為1例(0.6%)、1例(0.6%)、1例(0.9%)和0%。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移位置：乳房為1例(0.6%)、3例(1.7%)、5例(4.3%)和4例(3.4%)；僅在骨骼為42例(24.9%)、35例(20.3%)、26例(22.6%)和23例(19.8%)；內(nèi)臟任何部位為93例(55.0%)、100例(58.1%)、66例(57.4%)和74例(63.8%)；肝臟為49例(29.0%)、54例(31.4%)、41例(35.7%)和36例(31.0%)；肺為57例(33.7%)、68例(39.5%)、37例(32.2%)和55例(47.4%)；肺或肝臟為84例(49.7%)、86例(50.0%)、56例(48.7%)和56例(48.3%)。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的部位數(shù)：0處為0%、1例(0.6%)、0%和0%；1處為63例(37.3%)、52例(30.2%)、44例(38.3%)和33例(28.4%)；2處為58例(34.3%)、60例(34.9%)、35例(30.4%)和38例(32.8%)；≥3處為48例(28.4%)、59例(34.3%)、36例(31.3%)和45例(38.8%)。既往的治療方案： 任何CDK4/6抑制藥為9例(5.3%)、11例(6.4%)、7例(6.1%)和8例(6.9%)；化療藥為101例(59.8%)、107例(62.2%)、78例(67.8%)和72例(62.1%)。晚期疾病的治療方法； 一線藥物為88例(52.1%)、89例(51.7%)、71例(61.7%)和62例(53.4%)；二線藥物為79例(46.7%)、82例(47.7%)、42例(36.5%)和53例(45.7%)。內(nèi)分泌狀態(tài)：原發(fā)耐藥性為23例(13.6%)、22例(12.8%)、31例(27.0%)和26例(22.4%)；繼發(fā)耐藥性為120例(71.0%)、127例(73.8%)、66例(57.4%)和65例(56.0%)；敏感為20例(11.8%)、19例(11.0%)、6例(13.9%)和20例(17.2%)[4]。

3.2.2各隊(duì)列的臨床療效 隊(duì)列1：PIK3CA-基因突變患者，阿培利西聯(lián)用氟維司群的治療組，隨訪中位時(shí)間20個(gè)月，范圍10.7～33.3個(gè)月，患者PFS為11.0個(gè)月， 95%CI= (7.5，14.5)個(gè)月， 氟維司群與安慰藥聯(lián)用對照組，患者PFS為5.7 個(gè)月，95%CI= (3.7，7.4)個(gè)月，兩組比較，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)HR=0.65; 95%CI=(0.50，0.85)，P<0.001)。盲性獨(dú)立審查組，根據(jù)分層標(biāo)準(zhǔn)和重點(diǎn)輔助統(tǒng)計(jì)學(xué)和預(yù)后因素評估在12個(gè)月，阿培利西聯(lián)用氟維司群的治療組，85例患者(46.3%)為無疾病進(jìn)展生存者，PFS中位時(shí)間為11.1個(gè)月，95%CI=(7.3，16.8) 個(gè)月，而對照組為88例(32.9%)，PFS中位時(shí)間為3.7個(gè)月，95%CI=(2.1，5.6)個(gè)月。兩組比較，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)HR=0.48，95%CI=(0.32，0.71)。隊(duì)列1的總應(yīng)答率(OS)，治療組為26.6%，對照組為12.8%。臨床受益率治療組也高于對照組，61.5%和45.3%。在可量度的疾病，治療組總應(yīng)答率也高于對照組，分別為35.7%和16.2%?；颊吲R床獲益率分別為57.1%和44.1%。隊(duì)列2：PIK3CA-基因未突變患者，中位PFS，治療組為7.4個(gè)月， 95%CI=(5.4，9.3)個(gè)月，對照組為5.6個(gè)月，95%CI=(3.9，9.1)個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)因子HR=0.85，95%CI=(0.58，1.25)。真正風(fēng)險(xiǎn)比的事后概率為<1.00(79.4%)。在12個(gè)月，患者無疾病進(jìn)展生存比例為33例(28.4%)和26例(22.2%)。中位隨訪時(shí)間為7.4個(gè)月(0.1～16.4)個(gè)月[4]。

3.2.3根據(jù)當(dāng)?shù)匮芯空咴u估隊(duì)列1的最佳應(yīng)答率(OS) 隊(duì)列1用藥組(n=169)、對列1對照組(n=172)。確認(rèn)最佳總應(yīng)答率：OR分別為1例 (0.6%) 和2例 (1.2%)；PR為44例(26.0%)和20例 (11.6%)；SD為58例(34.3%)和63例(36.6%)；既無完全應(yīng)答也無疾病進(jìn)展為38例(22.5%)和25例(14.5%)；疾病進(jìn)展為16例(9.5%)和53例(30.8%)；病情未知為12例(7.1%)和9例(5.2%)[4]。

3.2.4臨床試驗(yàn)的結(jié)論 ①對列1用藥組(n=169)、對列1對照組(n=172)。PFS的病例數(shù)分別為103例(60.9%)和129例(75.0%)；無疾病進(jìn)展(PFS)中位生存期為11.0個(gè)月，95%CI=(7.5，14.5)個(gè)月和5.7個(gè)月，95%CI=(3.7，7.4)個(gè)月；兩組比較，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)HR=0.65，95%CI=(0.50，0.85)，P<0.01?？倯?yīng)答率(ORR)，對列1用藥組(n=126)、對列1對照組(n=136)，ORR分別為35.7%，95%CI=(27.4，44.7)%和16.2%，95%CI=(10.4，23.5)%[1-2，4]。

4 不良反應(yīng)概況

臨床試驗(yàn)所出現(xiàn)的不良事件可評價(jià)的數(shù)據(jù)僅一篇，臨床試驗(yàn)編號為NCT02437318的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，納入572例PIK3CA突變的HR+/ HER2-晚期進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可評價(jià)的不良事件病例總數(shù)為571例[2-4]。

4.1臨床試驗(yàn)一 阿培利西聯(lián)用氟維司群(n=284，簡稱用藥組)，安慰藥聯(lián)用氟維司群(n=287，簡稱對照組)，按兩組發(fā)生不良事件任何級別、3級和4級順次列舉如下：任何不良事件分別為282例(99.3%)、183例(64.4%)和33例(11.6%)及264例(92.0%)、87例(30.3%)和15例(5.2%)。高血糖癥為181例(63.7%)、93例(32.7%)和11例(3.9%)及28例(9.8%)、1例(0.3%)和1例(0.3%)。腹瀉為164例(57.7%)、19例(6.7%) 和0%及45 (15.7%)、1例(0.3%)和0%。惡心為127例(44.7%)、7例(2.5%)和0%及64例(22.3%)、1例(0.3%)和0%。食欲下降為101例(35.6%)、2例(0.7%)和0%及30例(10.5%)、1例 (0.3%)和0%。皮疹為101例(35.6%)、28例(9.9%)和0%及17例(5.9%)、1例(0.3%)和0%。嘔吐為77例(27.1%)、2 例(0.7%)和0%及28例(9.8%)、1例(0.3%)和0%。體質(zhì)量減輕為76例(26.8%)、11例(3.9%)和0%及6例(2.1%)、0%和 0%。口炎為70例(24.6%)、7例(2.5%)和0%及18例(6.3%)、0%和0%。疲乏為69例(24.3%)、10例(3.5%)和0%及49例(17.1%)、3例 (1.0%)和0%。衰弱為58例(20.4%)、5例(1.8%)和0%及37例(12.9%)、0%和0%。脫發(fā)為56例(19.7%)、0%和0%及7例(2.4%)、0%和0%。黏膜炎癥為52例(18.3%)、6例(2.1%)和0%及3例(1.0%)、 0%和0%。瘙癢為51例(18.0%)、2例(0.7%)和0%及16例(5.6%)、0%和 0%。頭疼為50例(17.6%)、2例(0.7%) 和0%及38例(13.2%)、0%和0%。味覺障礙為47例(16.5%)、0%和0%及10例(3.5%)、0%和0%。關(guān)節(jié)痛為32例(11.3%)、1例(0.4%)和0%及47例(16.4%)、3例(1.0%)和0%[4]。

5 適應(yīng)證

阿培利西適用于與氟維司群聯(lián)用治療絕經(jīng)后婦女帶有HR+，HER2-，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試方法確定為PIK3CA 基因突變，并在當(dāng)前或此后經(jīng)內(nèi)分泌治療方案治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌[1-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 速釋薄膜包衣片，有3種規(guī)格：每片含阿培利西50，150和200 mg[2]。

6.2推薦劑量與用法 口服阿培利西薄膜包衣片300 mg (2片，每片150 mg)，每天一次與食物同服。連續(xù)服藥，直至疾病進(jìn)展或不能不能耐受毒性反應(yīng)。患者盡可能在每天的同一時(shí)間服藥，應(yīng)整片吞服，不可咀嚼、壓碎或?qū)⑺幤_服用。若藥片已破碎、裂開或不完整，不可服用。如丟失一次劑量，應(yīng)在通常服藥時(shí)間9 h內(nèi)與食物同服，超過9 h，跳過當(dāng)天的劑量，在次日再按服藥時(shí)間表服下一次劑量。若患者在服藥時(shí)出現(xiàn)嘔吐，建議不加服額外劑量，在下一次服藥時(shí)間，再服下一次劑量。服用阿培利西片治療時(shí)，推薦于第1天、第15天和第29天肌內(nèi)注射氟維司群500 mg，此后，每月注射一次[2]。

6.2.1患者的選擇 接受治療的患者必須是HR+/ HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，經(jīng)FDA批準(zhǔn)測試方法在腫瘤組織或血漿樣品中存在≥1處PIK3CA基因突變點(diǎn)，若在血漿樣品未檢測到PIK3CA基因突變，應(yīng)從腫瘤組織檢測，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的檢測方法測定乳腺癌的PIK3CA突變是可行的[2]。

6.2.2因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①起始推薦劑量為口服阿培利西300 mg，qd(服2片150 mg包衣片)；②因不良事件，首次減少劑量，口服阿培利西250 mg，每天一次(服1片200 mg和1片50 mg包衣片)；③第二次減少劑量，口服阿培利西200 mg，每天一次(服1片200 mg包衣片)；④若需要再減少服服阿培利西200 mg，每天一次，應(yīng)停止用藥；⑤對胰腺炎患者只允許一次減少劑量[2]。

6.2.3高血糖者劑量調(diào)整 ①高血糖癥一級，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)>正常值上限(upper limit of normal，ULN)～1600 mg·L-1或> ULN～8.9 mmol·L-1，無需調(diào)整阿培利西服藥劑量，建議開始或加強(qiáng)抗糖尿病治療，包括鹽酸二甲雙胍片和鹽酸羅格列酮片和鹽酸吡格列酮片之類的噻唑烷二酮類和二肽基肽酶-4抑制藥，如沙格列汀片、磷酸西格列汀片等胰島素增敏藥；②高血糖癥二級，F(xiàn)PG>1600～2500 mg·L-1或>8.9～13.9 mmol·L-1，無需調(diào)整阿培利西服藥劑量，開始或加強(qiáng)抗糖尿病治療(降血糖藥與高血糖癥一級相同)。若在適當(dāng)?shù)目固悄虿≈委熛拢?21 d內(nèi)FPG未降低到≤1600 mg·L-1或8.9 mmol·L-1，應(yīng)將阿培利西片的劑量降低一級，并遵循FPG值的具體建議；③高血糖癥三級，F(xiàn)PG > 2500～5000 mg·L-1或>13.9～27.8 mmol·L-1，暫停服阿培利西片。開始或加強(qiáng)抗糖尿病治療(降血糖藥與高血糖癥一級相同)，并考慮額外服抗糖尿病藥1～2 d，直至高血糖癥改善；靜脈輸液，考慮適當(dāng)治療防止出現(xiàn)電解質(zhì)失衡、酮酸中毒和高滲障礙等并發(fā)癥；若經(jīng)抗糖尿病藥適當(dāng)治療后，3～5 d 內(nèi)，F(xiàn)PG降至≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，可在低一級劑量恢復(fù)阿培利西片治療；若經(jīng)抗糖尿病藥適當(dāng)治療后，3～5 d 內(nèi)，F(xiàn)PG不能降至≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，建議向治療高血糖的醫(yī)生咨詢。在21 d 內(nèi)，維持FPG≤1600 mg·L-1或≤8.9 mmol·L-1，將永久終止阿培利西片治療；④高血糖癥四級，F(xiàn)PG>5000 mg·L-1或≥27.8 mmol·L-1，停止服阿培利西片。開始或加強(qiáng)抗糖尿病治療(降血糖藥與高血糖癥一級相同)，靜脈輸液，考慮適當(dāng)治療防止出現(xiàn)電解質(zhì)失衡、酮酸中毒和高滲障礙并發(fā)癥；在24 h 內(nèi)反復(fù)檢測FPG，若FPG≤5000 mg·L-1或 27.8 mmol·L-1， 遵循FPG值為3級的具體建議，若確認(rèn)FPG >5000 mg·L-1或27.8 mmol·L-1， 永久終止阿培利西片治療[2]。

6.2.4皮疹者劑量調(diào)整 ①皮疹一級，體表面積(body surface area，BSA) <10%，有急性皮膚毒性，無需調(diào)整阿培利西片的服藥劑量，開始局部皮質(zhì)類固醇治療，可考慮加服抗組胺藥處置癥狀；②皮疹二級，10%～30% BSA，有急性皮膚毒性，無需調(diào)整阿培利西片的服藥劑量，開始或強(qiáng)化局部皮質(zhì)類固醇治療及口服抗組胺藥，考慮低劑量全身皮質(zhì)類固醇治療。③嚴(yán)重皮疹三級，對藥物處置無效，>30% BSA，有急性皮膚毒性，停止阿培利西片治療，開始或強(qiáng)化局部或全身口服皮質(zhì)類固醇治療。一旦皮疹改善≤ 一級及初次復(fù)發(fā)的皮疹按同樣劑量恢復(fù)阿培利西片治療，若第二次復(fù)發(fā)，在低一級劑量繼續(xù)治療；④皮疹四級，有嚴(yán)重的大水皰、起泡或皮膚剝落癥狀，永久終止服阿培利西片治療[2]。

6.2.5腹瀉者劑量調(diào)整 ①腹瀉一級，無需調(diào)整阿培利西片的服藥劑量，根據(jù)臨床需要，進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀捅O(jiān)控；②腹瀉二級，根據(jù)臨床需要，開始或加強(qiáng)適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，暫停服阿培利西片，直至腹瀉恢復(fù)至≤一級，以同一劑量恢復(fù)治療；③腹瀉三級和四級，根據(jù)臨床需要，開始或加強(qiáng)適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀捅O(jiān)控。暫停服阿培利西片，直至腹瀉恢復(fù)到≤一級，在低一級較低劑量恢復(fù)治療[2]。

6.2.6發(fā)生其他毒性者劑量調(diào)整 ①毒性1～2級，無需調(diào)整阿培利西片的服藥劑量，開始適當(dāng)?shù)闹委煟⒏鶕?jù)臨床指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測；②毒性3級，暫停服阿培利西片，直至毒性恢復(fù)至≤1級， 在降低一級劑量恢復(fù)治療；③毒性4級，永久終止服阿培利西片治療[2]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1嚴(yán)重超敏性反應(yīng) 經(jīng)阿培利西片治療過的患者曾報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重的超敏性反應(yīng)，包括變態(tài)反應(yīng)和過敏性休克，出現(xiàn)的癥狀不限于呼吸困難、潮紅、皮疹、發(fā)燒或心動(dòng)過速。3～4級變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為0.7%。忠告有嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)體征和癥狀的患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)時(shí)應(yīng)永久終止服藥[2]。

7.2嚴(yán)重皮膚反應(yīng) 嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括史-約綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)和多形性紅斑(Erythema Multiforme，EM)，曾在經(jīng)阿培利西片治療過的患者報(bào)告過。SJS和EM的發(fā)生率分別為0.4%和1.1%，有SJS，EM或毒性表皮壞死溶解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)病史的患者不要主動(dòng)開始服用阿培利西片。若出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀或體征，應(yīng)停止服阿培利西片，直至確定皮膚反應(yīng)的病因，建議向皮膚科醫(yī)生咨詢。若已確診為SJS、 TEN或EM，應(yīng)永久終止服用阿培利西片。在服用阿培利西片治療過程中，如果患者曾發(fā)生過嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，不能再次服用該藥片治療。若尚未確診為SJS、TEN或EM，需要調(diào)整服阿培利西片的劑量，同時(shí)使用局部皮質(zhì)類固醇或口服抗組胺藥治療。建議患者觀察嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的體征和癥狀，例如是否有發(fā)熱前驅(qū)癥狀、流感樣癥狀、黏膜病變或進(jìn)展性皮疹等[2]。

7.3高血糖 經(jīng)阿培利西片治療的患者曾報(bào)告發(fā)生包括酮癥酸中毒在內(nèi)的嚴(yán)重高血糖癥。高達(dá)65%患者報(bào)告發(fā)生高血糖癥，分別為服藥患者的33%和3.9%發(fā)生空腹血糖(FPG)>2500～5000 mg·L-1的3級和FPG>5000 mg·L-1的4級高血糖癥，有2例(0.7%)患者出現(xiàn)酮癥酸中毒。所有患者的FPG為1600～2500 mg·L-1的2級高血糖癥。首次出現(xiàn)高血糖癥的中位時(shí)間為15 d (5～517 d)。在187例有高血糖癥的患者中，163例(87.2%)服抗糖尿病藥治療，142例(75.9%)服二甲雙胍單一藥物或與其他抗糖尿病藥，如胰島素、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制藥和磺酰脲類藥物聯(lián)用。在高血糖癥≥2級的患者中，有153例獲得高血糖癥≥1級的改善，高血糖癥改善的中位時(shí)間為首次發(fā)病的第8天(2～65 d)。所有FPG 升高的患者中，有54例患者停服阿培利西片，但繼續(xù)肌內(nèi)注射氟維司群，其中，52例(96.3%)患者FPG維持在基線。在開始服阿培利西片治療之前，應(yīng)檢測FPG， 糖化血紅蛋白(HbA1c)及優(yōu)化血糖，開始治療之后，前2周，每周至少檢測一次血糖和(或)FPG，其后，每4周至少檢測一次；每3個(gè)月監(jiān)控一次HbA1c?；颊唛_始服阿培利西片治療后，若出現(xiàn)高血糖癥，應(yīng)檢控血糖和(或)FPG，每周至少2次，直至血糖或FPG下降至正常水平。在服抗糖尿病藥物治療期間，每周至少監(jiān)控一次血糖或FPG，持續(xù)8周，其后，每2周檢測一次?？紤]向具有治療高血糖專業(yè)知識(shí)的保健醫(yī)生咨詢?nèi)绾胃淖兓颊叩纳罘绞健?型糖尿病和未受控制的2型糖尿病患者服用阿培利西片的安全性并未進(jìn)行評估，有3例患者被排除進(jìn)入SOLAR-1的臨床試驗(yàn)。有糖尿病藥物治療病史的2型糖尿病患者應(yīng)歸入糖尿病史的患者，需加強(qiáng)糖尿病的治療，密切監(jiān)控有患者的糖尿病。鑒于阿培利西片具有嚴(yán)重的高血糖癥不良事件，其服藥劑量需根據(jù)需要進(jìn)行暫停、減量和終止調(diào)整。有高血糖癥體征和癥狀的患者密切關(guān)注是否過度口渴、排尿次數(shù)多、尿量多或食欲增加及體質(zhì)量減輕等征兆[2]。

7.4肺炎 曾在經(jīng)阿培利西片治療的患者報(bào)告過發(fā)生肺炎，包括急性間質(zhì)性肺炎和間質(zhì)性肺病的不良事件，發(fā)病率為1.8%?；颊咭坏┏霈F(xiàn)新的或原呼吸道癥狀惡化，應(yīng)懷疑進(jìn)展為肺炎，立即暫停服藥，并對是否發(fā)生肺炎進(jìn)行評估?？紤]到患者的非感染性肺炎的診斷存在非特異性體征和癥狀，如缺氧、咳嗽、呼吸困難或放射學(xué)檢查出現(xiàn)間質(zhì)浸潤等。通過適當(dāng)?shù)恼{(diào)查研究可排除傳染性疾病、腫瘤和其他原因。所有患者如確診為肺炎，應(yīng)永久終止服藥。建議患者若出現(xiàn)新的或原呼吸道癥狀惡化應(yīng)立即報(bào)告[2]。

7.5腹瀉 嚴(yán)重腹瀉包括脫水和急性腎損傷。經(jīng)阿培利西片治療的患者有58%發(fā)生腹瀉不良事件，其中3級腹瀉19例(7.0%)，在71例出現(xiàn)2或3級腹瀉的患者中，出現(xiàn)腹瀉的中位時(shí)間為46 d(1～442 d)。6%患者需減少服藥劑量，2.8%患者將永久終止服藥。164例患者因服阿培利西片發(fā)生腹瀉不良事件，其中，104例(63.4%)患者需服鹽酸洛哌丁胺膠囊止瀉藥處置。根據(jù)腹瀉的嚴(yán)重性程度，需暫停、減少劑量或終止服藥。當(dāng)服阿培利西片發(fā)生腹瀉時(shí)，建議患者開始服止瀉藥、增加補(bǔ)充口服液體[2]。

7.6胚胎-胎兒毒性 根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的觀察和阿培利西的作用機(jī)制，孕婦口服阿培利西片對胎兒有損害。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)表明，孕大鼠和孕兔在器官形成期每天喂飼阿培利西，按AUC估算，母體接觸藥物量相當(dāng)于人用推薦劑量每天口服阿培利西300 mg劑量的0.8倍，導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良，包括增加胚胎-胎兒死亡率(植入后丟失率增加)，降低胎仔體質(zhì)量，增加胎崽畸形。應(yīng)忠告孕婦及有生育潛能的女性，阿培利西對胎兒有潛在的危害，在治療期間及服末次劑量后1周需采用有效的避孕措施。也忠告男性患者與有生育能力的女性伴侶在治療期間及末次劑量后1周需采用避孕套及有效的避孕措施[2]。

7.7哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明阿培利西存在于人乳汁中，影響乳汁的分泌和喂養(yǎng)嬰幼兒。由于哺乳喂養(yǎng)嬰兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在治療期間及服末次劑量后1周不哺乳喂養(yǎng)嬰兒[2]。

7.8兒科用藥 尚未對兒科患者服用阿培利西片的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)，暫不推薦用藥[2]。

7.9老年患者用藥 代號SOLAR-1的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，有284例患者接受口服阿培利西片加肌注氟維司群治療，其中，117例(41.2%)患者年齡≥65歲，34例(11.8%)患者≥75 歲，出現(xiàn)3～4級高糖血癥不良事件，≥65歲患者為44%，而< 65歲患者為32%，≥65歲患者與較年輕患者比較，并無總體差異，尚無足夠數(shù)量的≥75歲患者可供評價(jià)服阿培利西片是否對安全性和有效性有明顯的差異[2]。

7.10腎損傷患者用藥 尚不清楚嚴(yán)重腎損傷患者(CLcr <30 mL·min-1口服阿培利西片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，輕度和中度腎損傷患者(CLcr30 ～<90 mL·min-1)無需調(diào)整服阿培利西片的劑量[2]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA給予諾華公司阿培利西口服片的排他性保護(hù)期至2024年5月24日期滿。諾華公司在美國申請2份品種專利，US8476268和US8227462均已授權(quán)，專利期分別于2029年9月10日和2030年9月28日期滿，相應(yīng)中國專利CN102149711也已授權(quán)，專利期至2029年9月8日期滿。北京諾華制藥有限公司曾于2013年12月17日向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出代號為BYL719申請進(jìn)口注冊證，2014年10月27日獲得批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批件。2014年12月25日曾在我國“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”登記開展臨床試驗(yàn)，登記號為CTR20140725，但注冊的適應(yīng)癥是治療晚期非小細(xì)胞肺癌。其后，該公司自動(dòng)撤銷臨床試驗(yàn)。筆者尚未查閱到北京諾華制藥有限公司是否重新申請阿培利西口服片治療乳腺癌的進(jìn)口注冊證的信息及國內(nèi)藥企仿制該品種的研究動(dòng)態(tài)。