多藥聯(lián)用致急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰型藥疹1例

馬虎，魯明杰

(1.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院皮膚科，荊門 448000；2.湖北省荊門市沙洋縣毛李鎮(zhèn)衛(wèi)生院內(nèi)科，荊門 448275)

1 病例介紹

患者，男，46歲，體質(zhì)量64 kg。2018年1月12日因右耳聽力下降就診?；颊咴V聽力持續(xù)性下降，伴耳悶不適、耳鳴、眩暈，無耳痛、流膿。以“突發(fā)性耳聾”在荊門市第一人民醫(yī)院耳鼻喉科住院。既往史：患者平素健康狀況良好，有輸尿管結(jié)石病史，否認(rèn)個人或家族有銀屑病史。否認(rèn)藥物及食物過敏史。入院體檢，體溫：37 ℃，脈搏：80次·min-1，呼吸：20次·min-1，血壓：129/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏和呼吸規(guī)則，全身皮膚正常，外耳道皮膚無紅腫，無異常分泌物，鼓膜完整，標(biāo)志物清；鼓膜無充血，乳突無壓痛。Rombera氏征陽性。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù) 9.62×109·L-1(↑)，單核細(xì)胞絕對值 0.61×109·L-1(↑)，紅細(xì)胞比積 45.30%(↑)；肝腎功能、輸血前5項檢查、凝血功能等未見明顯異常。顱內(nèi)未見明顯異常，顳骨CT掃描未見明顯異常。胸部X線片診斷提示：左側(cè)肺門影稍濃。入院診斷：突發(fā)性耳聾。入院當(dāng)日給予高壓氧艙治療及藥物治療(甲鈷胺注射液500 μg+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60 滴·min-1；血塞通注射液400 mg+5%葡萄糖注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60 滴·min-1；地塞米松注射液15 mg+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1，連續(xù)10 d，依次給藥)。2018年1月21日，患者訴輸液后全身瘙癢，面部現(xiàn)散在紅斑，其上散在針尖大小膿皰，無發(fā)熱、咳嗽，生命體征穩(wěn)定，停用所有靜脈藥物，給予馬來酸氯苯那敏(商品名：撲爾敏)10 mg肌內(nèi)注射，爐甘石洗劑外用。2018年1月22日，患者皮膚癥狀加重，紅斑面積增大，逐漸蔓延至全身，其上泛發(fā)針尖大膿皰，伴發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃。請皮膚科會診后轉(zhuǎn)皮膚科繼續(xù)治療。皮膚科體格檢查：面部腫脹，面部、頸部可見散在紅斑及密集小膿皰，散在脫屑，全身皮膚潮紅，軀干部明顯，壓之褪色。皮膚科診斷：①急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰型藥疹(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)；②突發(fā)性耳聾。

2018年1月23日，血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù) 18.67×109·L-1(↑)，淋巴細(xì)胞總數(shù) 0.97×109·L-1(↓)；嗜酸性粒細(xì)胞數(shù) 0.75×109·L-1(↑)；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 89.3 U·L-1(↑)，總蛋白 59.8 g·L-1(↓)，白蛋白36.6 g·L-1(↓)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 126.0 U·L-1(↑)，鈉 136.5 mmol·L-1(↓)；2018年1月25日，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93.3 U·L-1(↑)，總蛋白 59.0 g·L-1(↓)，白蛋白 37.4 g·L-1(↓)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 149.0 U·L-1(↑)，血尿素氮 7.76 mmol·L-1(↑)。給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1，6 d后減量至注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg+0.9%氯化鈉注射液 100mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×5 d，然后注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×4 d；復(fù)方甘草酸苷注射液120 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×17 d，地氯雷他定分散片5 mg口服×17 d；維生素C注射液2.0 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×15 d;注射用葡萄糖酸鈣1 g( 10 mL)+5%葡萄糖注射液 100 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×15 d；注射用還原型谷胱甘肽1.8 g+0.9%氯化鈉注射液 250 mL靜脈滴注，qd，60滴·min-1×17 d等治療。皮疹消退后出院。

2 討論

AGEP是一種特殊類型的藥疹，于1980年由BROWN等[1]首次報道并命名。臨床表現(xiàn)具有以下特點(diǎn)：無菌性膿皰性皮疹，無銀屑病病史，膿皰主要由藥物誘發(fā)，發(fā)病急驟，常伴高熱，病程自限。AGEP 病理學(xué)特點(diǎn)是角層下和(或)表皮內(nèi)海綿狀膿皰形成，伴中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的真皮乳頭層水腫，可出現(xiàn)血管炎和局灶性角質(zhì)形成細(xì)胞壞死。GUEVARA-GUTIERREZ等[2]研究發(fā)現(xiàn)，AGEP患者最常見的癥狀是瘙癢，瘙癢發(fā)生率100%，發(fā)熱發(fā)生率92%。HOTZ等[3]對58 例 AGEP 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)17%AGEP患者全身受累；肝功能檢查結(jié)果異常7例，其中 2 例甚至出現(xiàn)肝功能衰竭，6例腎功能不全，2例患者發(fā)生急性呼吸窘迫；全身性受累患者平均外周中性粒細(xì)胞計數(shù)和C反應(yīng)蛋白水平顯著升高。THIENVIBUL等[4]研究發(fā)現(xiàn)，AGEP患者發(fā)熱和中性粒細(xì)胞升高發(fā)生率分別為52.6%和68.4%，26.3%出現(xiàn)肝炎；而導(dǎo)致AGEP最常見的原因是藥物(94.7%)，其中占草藥5.3%。

該患者雖未進(jìn)行病理學(xué)檢查，但結(jié)合患者發(fā)熱、面部及胸部紅斑及小膿皰等臨床表現(xiàn)、發(fā)病經(jīng)過、用藥史及實驗室檢查結(jié)果(白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞增多、肝功能異常)，可以確診為AGEP[5]?；颊咦≡浩陂g給予甲鈷胺注射液、血塞通注射液及地塞米松注射液，用藥種類較多，血塞通注射液可能是主要致敏藥物。WANG等[6]發(fā)現(xiàn)，藥疹在住院患者中患病率1.4 /1000；2003—2010 年中藥及中成藥藥疹發(fā)生率12.8%。ZHANG等[7]報道，國家原食品藥品監(jiān)督管理局收到的藥疹報告中，10%～15%與中藥有關(guān)。楊凡萍等[8]所做的1883例住院藥疹大樣本分析中，致敏藥物譜45.83%為單藥致敏，53.43%為混合致敏，0.74%致敏藥物不詳；37.97%的混合致敏藥物藥疹患者在潛伏期內(nèi)至少有含1味中藥或1種中成藥用藥史；以丹參酮注射液及血塞通注射液為主的中成藥為藥疹的第2位致敏藥物。根據(jù)《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價標(biāo)準(zhǔn)》中“關(guān)聯(lián)性評價”標(biāo)準(zhǔn)，本例患者可判定為血塞通注射液所致AGEP。

目前中藥所致AGEP多為個案報道，血塞通注射液致AGEP國內(nèi)已有文獻(xiàn)報道[9-10]，但數(shù)量較少。血塞通注射液主要成分為三七總苷(Panax notoginseng saponins，PNS)，具有活血化瘀、通脈活絡(luò)功效，該藥導(dǎo)致皮損表現(xiàn)報道筆者少見，報道僅限于國內(nèi)，國際上未見報道。YIN等[11]曾報道PNS誘發(fā)AGEP。本患者住院期間亦使用地塞米松治療，但糖皮質(zhì)激素所致藥疹罕見，MOMIN等[12]報道1例住院患者接受沙利度胺、地塞米松及美洛昔康治療時，出現(xiàn)AGEP。筆者查閱文獻(xiàn)，未見甲鈷胺注射液致藥疹的報道，亦未見其導(dǎo)致AGEP的報道。本例AGEP患者同時使用血塞通注射液與地塞米松，仍然發(fā)生AGEP，是否說明患者存在易感因素，或者是否存在致病基因，仍需要進(jìn)一步探討。血塞通注射液不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床重視，臨床醫(yī)師使用該藥時需警惕并預(yù)防其相關(guān)不良反應(yīng)[8]。

目前，AGEP具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。AGEP 本質(zhì)上是T 細(xì)胞介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，近年來研究認(rèn)為，AGEP 中的角質(zhì)形成細(xì)胞和藥物特異性 CD4+T 淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素8(IL-8) 、IL-17、IL-36和腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF) 等趨化因子，使中性粒細(xì)胞聚集到表皮，從而發(fā)病[13]。KABASHIMA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，AGEP患者外周血Th17細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-22升高，IL-17和IL-22協(xié)同刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，IL-8可能有助于AGEP損傷表皮嗜中性粒細(xì)胞積聚。NAVARINI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IL-36RN基因突變可能是AGEP 患者發(fā)病機(jī)制。NAKAI等[16]研究指出，Th17細(xì)胞被激活，導(dǎo)致IL-36增加。但由于IL36RN突變，IL-36信號傳導(dǎo)不受控制，這可能導(dǎo)致AGEP的發(fā)生。

臨床用藥時，應(yīng)盡量避免多藥混合使用，以免出現(xiàn)不良反應(yīng)無法明確責(zé)任藥物；盡量減少用藥品種，杜絕濫用藥物。AGEP發(fā)生后，需要停用一切可疑致敏藥物，給予外用及系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，同時注意防治并發(fā)癥，給予對癥處理；必要時要給予皮膚護(hù)理、口腔及黏膜護(hù)理、高熱護(hù)理、飲食指導(dǎo)等，以縮短病程。治療結(jié)束后，應(yīng)告知患者避免使用那些與藥疹有關(guān)的藥物及所含相關(guān)化學(xué)成分的化合藥物。