多重耐藥菌致顱內(nèi)感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

吳健標(biāo)，張春紅

(1.浙江省臺州市天臺縣人民醫(yī)院藥劑科，臺州 317200；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，溫州 325000)

細(xì)菌性腦膜炎是神經(jīng)外科術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率0.2%～5.5%[1]。盡管有更多有效、強(qiáng)效的抗菌藥物用于臨床，但由于早期診斷困難及細(xì)菌耐藥性的增加，迄今細(xì)菌性腦膜炎的死亡率仍然很高，為25%～30%[2]。筆者對1例神經(jīng)外科開顱術(shù)后多重耐藥肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染的病例進(jìn)行分析，探討臨床藥師在治療過程中發(fā)揮的積極作用。

1 病例資料

1.1臨床資料 患者，男，69歲，身高165 cm，體質(zhì)量55 kg。既往身體健康，2015年10月25日因交通事故外傷致右側(cè)顳枕葉血腫，于當(dāng)?shù)乜h級醫(yī)院行開顱右顳枕葉腦內(nèi)血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)前予以頭孢呋辛(1.5 g，q12h)。術(shù)后持續(xù)神志昏迷、發(fā)熱，術(shù)后第6天頭部創(chuàng)口出現(xiàn)膿性液，先后予頭孢他啶(2 g，q12h)、哌拉西林他唑巴坦(3.375 g，q8h)、萬古霉素(1 g，q12h)、美羅培南(1 g，q8h)、氟康唑(0.2 g，qd)及甲潑尼龍、泮托拉唑、復(fù)方氯化鈉注射液等治療23 d，但感染控制不滿意，于2015年11月17日轉(zhuǎn)入溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院治療。

1.2入院體檢 體溫38.2 ℃，血壓161/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸34次·min-1，心率90次·min-1，神志昏迷，格拉斯哥(GCS)評分5分，右側(cè)顳部創(chuàng)口敷料可見滲出液，骨窗壓力較高，頭部切口已拆線，一處可見膿性分泌物。兩側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)2.0 mm，右側(cè)3.0 mm，對光反射靈敏，刺痛下見雙上肢屈曲過伸，雙下肢未見活動，雙上肢水腫明顯。尾骶部皮膚見散在小愈合創(chuàng)面，表皮紅潤。

1.3輔助檢查 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院實驗室創(chuàng)口滲出液培養(yǎng)提示：肺炎克雷伯桿菌，血培養(yǎng)提示：表皮葡萄球菌，但均未見藥敏結(jié)果與標(biāo)本采集、報告時間。本院檢查(2015年11月17日)降鈣素原(PCT)：0.819 ng·mL-1，2015年11月18日，C反應(yīng)蛋白(CRP)：76.2 mg·L-1，白細(xì)胞(WBC)10.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞比率(N%)：87.6%。肝功能及生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)66 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)61 U·L-1，白蛋白21.0 g·L-1，總蛋白56.9 g· L-1，直接膽紅素5 μmol·L-1，總膽紅素9 μmol·L-1，肌酐58 μmol·L-1，尿酸121 μmol·L-1，尿素氮8.7 mmol·L-1，葡萄糖9.4 mmol·L-1。CT檢查(2015年11月17日)：腦出血術(shù)后改變，右側(cè)額部硬膜下積液。

1.4入院診斷 ①手術(shù)后切口感染；②顱內(nèi)感染；③腦出血術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

入院后第2天轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)，臨床藥師參與會診，根據(jù)外院微生物培養(yǎng)結(jié)果與相關(guān)治療指南協(xié)助醫(yī)生共同制定抗感染方案：美羅培南2.0 g，q8h+萬古霉素1.0 g，q12h+磷霉素8 g，q12h，均靜脈滴注。另外醫(yī)生結(jié)合患者情況給予退熱、鎮(zhèn)靜、腸內(nèi)腸外營養(yǎng)、利尿、化痰及呼吸機(jī)支持治療。當(dāng)天WBC10.67×109·L-1，PCT 0.737 ng·mL-1，CRP 75.5 mg·L-1。腦脊液檢查：色黃，混濁，潘氏試驗陽性，WBC 4000·μL-1；分葉核百分率 92%，蛋白定量 5505 mg·L-1；葡萄糖<1.11 mmol·L-1。治療2 d后患者體溫38.9 ℃，仍昏迷，WBC 10.17×109·L-1，腦脊液常規(guī)檢查：黃色，渾濁，WBC 2760·μL-1，分葉核99%，蛋白定量3726 mg·L-1。轉(zhuǎn)入ICU后第5天，腦脊液(2份)和創(chuàng)面滲液培養(yǎng)：均為多重耐藥(MDR)肺炎克雷伯桿菌，復(fù)方磺胺甲唑敏感(S)，其余抗菌藥均耐藥(R)，無中介(I)，血培養(yǎng)陰性。停用萬古霉素和磷霉素，改用替加環(huán)素50 mg q12h(首劑100 mg)靜脈滴注+復(fù)方磺胺甲唑片0.96 g，鼻飼，q12h。治療2 d后體溫降至正常，腦脊液常規(guī)檢查：蛋白質(zhì)3041 mg· L-1，WBC 790·μL-1。PCT 0.264 ng·mL-1。入院后第8天患者體溫又升高，并伴有少量痰鳴音。痰培養(yǎng)：MDR肺炎克雷伯桿菌藥敏同腦脊液標(biāo)本。腦脊液生化：葡萄糖(腦脊液)<1.11 mmol·L-1；蛋白質(zhì)2819 mg·L-1；WBC 640·μL-1。其間血培養(yǎng)多次均陰性，G試驗、GM試驗、T-SPOT、隱球菌莢膜多糖抗原檢查均陰性，腦脊液培養(yǎng)仍為MDR肺炎克雷伯桿菌，藥敏結(jié)果仍與之前相同。繼續(xù)原方案治療之后體溫在37.4～38.2 ℃波動。至入院第16天，患者昏迷，體溫漸升高至38.7 ℃，腦脊液檢查：蛋白質(zhì)2838 mg·L-1，WBC 1700·μL-1，考慮腦膜炎治療效果不理想，告知家屬病危，在知情同意情況下給予替加環(huán)素5 mL(50 mg/100 mL)腦室引流管內(nèi)注射，剩余劑量95 mL靜脈滴注，其余藥物不變。治療6 d后，患者體溫下降至正常，腦脊液檢查：WBC 200·μL-1，蛋白質(zhì)2012 mg·L-1，血WBC 9.01×109·L-1，均較前好轉(zhuǎn)。之后按此方案治療，病情穩(wěn)定，于入院第30天轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科繼續(xù)治療，至第35天，腦脊液檢查：WBC 13·μL-1，蛋白質(zhì)797 mg·L-1；血液WBC 7.71×109·L-1，其間無再發(fā)熱，生命體征穩(wěn)定，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)多次均陰性。繼續(xù)治療15 d后，患者出院，進(jìn)行康復(fù)治療。

3 討論

3.1初始抗感染方案的選擇 該患者發(fā)熱，腦脊液蛋白、WBC均增加，葡萄糖下降，符合細(xì)菌性腦膜炎的表現(xiàn)，診斷為開顱術(shù)后繼發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。美國感染性疾病學(xué)會(IDSA)關(guān)于細(xì)菌性腦膜炎實踐指南[3]推薦對于開顱術(shù)后繼發(fā)的腦膜炎經(jīng)驗治療方案為：萬古霉素+頭孢吡肟/頭孢他啶/美羅培南?；颊咧霸谕庠簞?chuàng)口滲液培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌，血培養(yǎng)：表皮葡萄球菌。表皮葡萄球菌如果只有單瓶報告陽性，一般考慮污染可能性大。由于皮膚表面通常以革蘭陽性菌更多見，另外根據(jù)腦脊病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果[4]，院內(nèi)獲得性腦膜炎中，革蘭陰性菌占64.2%，最常見的依次為不動桿菌，肺炎克雷伯桿菌，銅綠假單胞菌和陰溝桿菌，故考慮肺炎克雷伯桿菌為可能致病菌。近年來克雷伯桿菌屬細(xì)菌的耐藥性有了很大變化，監(jiān)測數(shù)據(jù)[5]顯示，2005—2014年國內(nèi)耐碳青霉烯類克雷伯菌屬(CRKP)分離率為9.4%，而2016年的數(shù)據(jù)[6]顯示克雷伯屬對厄他培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率均超過10%，分別為11.7%，15.4%和17.9%。該院近兩年CRKP的檢出率為7%～10%。故根據(jù)衛(wèi)生部2012年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，對于耐藥率在30%以下的抗菌藥品種，仍可作為經(jīng)驗用藥，該患者可以經(jīng)驗使用碳青霉烯類。但醫(yī)生與臨床藥師分析患者實際情況后認(rèn)為該患者存在CRKP感染的風(fēng)險。TEMKIN等[7]其研究顯示CRKP感染的危險因素有：長期住院入住ICU，暴露于抗菌藥物治療，基礎(chǔ)情況差，使用成人尿不濕，多種侵入性操作，如機(jī)械通氣等。該患者自受傷到現(xiàn)在一直住院治療已23 d；且一直入住于ICU；期間使用過頭孢呋辛、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、萬古霉素等多種抗菌藥物；病后一直昏迷狀態(tài)，進(jìn)食少，加上長時間發(fā)熱消耗體質(zhì)較差；目前留置腦室引流管、導(dǎo)尿管、氣管插管。存在5個危險因素，故決定按CRKP方案治療。目前推薦的CRKP治療方案[8]有碳青霉烯類+多粘菌素；碳青霉烯類+替加環(huán)素；多粘菌素+替加環(huán)素；多粘菌素/替加環(huán)素/氨基苷類+磷霉素；多粘菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯類等。磷霉素對CRKP的敏感率國外報道在90%以上[8]，國內(nèi)菌株敏感率約40%[9]，文獻(xiàn)[10-12]共報道257株CRKP耐藥狀況，磷霉素對其敏感性分別為16.7%，93.3%和35.14%，總體的敏感率為44.35%，故通常將磷霉素作為聯(lián)合治療的備選藥物之一。PONTIKIS等[13]研究結(jié)果顯示磷霉素治療多重耐藥或泛耐藥革蘭陰性菌感染時，采用靜脈給藥，中位數(shù)劑量24 g·d-1，中位數(shù)療程14 d，有效率54.2%。因此醫(yī)生與藥師最終確定了以美羅培南2 g，q8h+萬古霉素1 g，q12h+磷霉素8 g，q12h的治療方案，監(jiān)測體溫，并進(jìn)行CRP、PCT、腎功能、腦脊液檢查。由于1 g磷霉素鈉注射液含有鈉0.32 g，故還需監(jiān)測血清電解質(zhì)等變化。

3.2病原學(xué)明確后抗感染方案的調(diào)整 治療3 d后患者腦脊液檢查WBC和蛋白質(zhì)下降，但患者體溫仍然高，且呈昏迷狀態(tài)。同時腦脊液培養(yǎng)結(jié)果為MDR肺炎克雷伯桿菌，只對復(fù)方磺胺甲唑敏感，對亞胺培南的最低抑菌濃度(MIC)>16 mg·L-1，藥師分析后建議醫(yī)生改變治療方案。碳青霉烯類聯(lián)合用于治療CRE時，必要條件是細(xì)菌對其對MIC≤8 mg·L-1時，另外還需要大劑量，并延長滴注時間2～3 h。對于菌株條件顯然不符。同時，血培養(yǎng)陰性，感染菌已明確，停用對肺炎克雷伯桿菌無效的萬古霉素，由于磷霉素藥敏結(jié)果未知，但從3 d療效看患者改善不明顯，故也予以停用。臨床藥師查閱相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素是目前治療耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌較好藥物之一，替加環(huán)素是新型的四環(huán)素類超廣譜抗菌藥，體外藥敏顯示替加環(huán)素對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌的敏感率為100%，MIC50為0.5 μg·mL-1，MIC90為2 μg·mL-1[14]。徐安等[5]連續(xù)跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)克雷伯屬細(xì)菌對替加環(huán)素的敏感性保持在90%以上，但耐藥性從原來的3.9%上升至2014年的5.4%，總體水平為4.6%。另外對于碳青霉烯耐藥的克雷伯桿菌敏感率為76.9%，耐藥率為16.8%，對克雷伯屬中廣泛耐藥(XDR)株的敏感性為83.4%，耐藥率為12.5%。故總體而言替加環(huán)素對耐碳青霉烯類的肺炎克雷伯桿菌還保持較高的敏感性。但替加環(huán)素體內(nèi)分布廣，血藥濃度低，且難以透過血-腦屏障，美國FDA未批準(zhǔn)替加環(huán)素用于治療血流感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。但由于國內(nèi)沒有多粘菌素，目前可供選擇的藥物不多，另外國外已用替加環(huán)素治療多重耐藥菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[15-18]，故藥師推薦醫(yī)生選用替加環(huán)素作為基礎(chǔ)治療藥物，另因復(fù)方磺胺甲唑藥敏顯示也為敏感，且能通過血-腦屏障，故最終確定替加環(huán)素50 mg(首劑100 mg)q12h +復(fù)方磺胺甲唑 2片，po，q12h的方案。兩種藥物都有肝功能損傷的可能性，故在觀察療效的同時，還要嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，復(fù)方磺胺甲唑還可引起腎損傷、骨髓抑制，還需關(guān)注血常規(guī)、腎功能及其抗菌藥物相關(guān)的腹瀉等不良反應(yīng)。

3.3替加環(huán)素給藥途徑 替加環(huán)素+復(fù)方磺胺甲唑治療2 d后患者體溫下降至正常，各項指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，但病情3 d后又迅速惡化加重。醫(yī)生與臨床藥師分析可能原因有：院內(nèi)感染的發(fā)生(如肺部感染、泌尿系感染、消化道感染等)，輔助治療不到位，護(hù)理因素(如呼吸機(jī)、各類插管護(hù)理)，藥物熱，但也可能是因為病情好轉(zhuǎn)后血腦屏障的功能部分恢復(fù)，藥物透過量減少，引起病情反彈加重。經(jīng)一系列檢查排除后發(fā)現(xiàn)，患者院內(nèi)感染證據(jù)不足，沒有發(fā)現(xiàn)除中樞系統(tǒng)外其他部位感染的直接證據(jù)；各類導(dǎo)管插口處皮膚無紅腫，引流液及尿液均清澈；護(hù)理工作也及時到位；每日液體量、營養(yǎng)基本足夠；室內(nèi)溫度控制及保暖工作亦到位；藥物熱目前還不能排除。但該患者目前感染嚴(yán)重，不宜停藥。故醫(yī)生與藥師討論后認(rèn)為目前發(fā)熱原因最有可能是感染部位抗菌藥濃度不足導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)加重。RODVOLD等[19]對104例健康志愿者進(jìn)行了100 mg單劑量替加環(huán)素體內(nèi)分布試驗，結(jié)果顯示替加環(huán)素腦脊液中的AUC0-24 h與血液中的AUC0-24 h比值為0.11，而24 h后腦脊液藥物濃度則為同期血藥濃度的41%。而LENGERKE等[20]研究了一例屎腸球菌腦膜炎患者腦脊液替加環(huán)素的濃度，發(fā)現(xiàn)以50 mg 、q12h達(dá)穩(wěn)態(tài)后，血清中濃度(0.036 6±0.001 4)mg·L-1與腦脊液中濃度(0.031 0±0.004 5)mg·L-1，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。雖然腦膜炎時腦脊液中血藥濃度有所升高，但以50 mg(首劑100 mg)q12h達(dá)穩(wěn)達(dá)態(tài)后平均穩(wěn)態(tài)峰濃度通常在1 mg·L-1以下，約0.87 mg·L-1[9]，故對于MIC較高的細(xì)菌該濃度可能還顯得不足。相關(guān)指導(dǎo)原則[21]指出，當(dāng)全身給藥后在感染部位難以達(dá)到有效治療時加用局部給藥作為輔助治療(如中樞感染)。臨床藥師分析此時可采取的方案有增加劑量，但會面臨不良反應(yīng)增加的風(fēng)險，另外細(xì)菌MIC值未知，用量調(diào)整不能確定。再者患者病程相對較長，治療已經(jīng)有所延誤，如果此時不采取有效措施可能會失去挽回生命的機(jī)會。臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，1例替加環(huán)素椎管內(nèi)給藥成功治療伊麗沙白菌引起的顱內(nèi)感染[22]，與醫(yī)生綜合商議后，告知患者家屬情況，在取得知情同意后采用替加環(huán)素腦室內(nèi)給藥治療的方案。替加環(huán)素溶液5 mL(50 mg/100 mL)從腦室引流管注射(緩慢反復(fù)抽注共30 min，然后夾閉1 h再放開)，剩余藥物靜脈滴注。藥師估算，成人正常腦脊液量為90～150 mL[23]，以150 mL計算此時替加環(huán)素的腦脊液濃度可達(dá)16.1 μg·mL-1，遠(yuǎn)高于替加環(huán)素對肺炎克雷伯桿菌MIC90(2.0 mg·L-1)，同時嚴(yán)密監(jiān)測患者呼吸、心率、血氧飽和度、肝腎功能、癥狀體征及藥物不良反應(yīng)。在整個治療過程中并未發(fā)生不良事件，最終患者順利出院。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是嚴(yán)重疾病，由于病原學(xué)早期診斷困難以及細(xì)菌耐藥性的增加，給臨床治療帶來很大困難。本例患者是多重耐藥菌感染，在治療上更加棘手，最終采用腦室內(nèi)局部給藥的方法才得成功。但在治療過程中也有不足之處：如未測定替加環(huán)素對該菌株的MIC及替加環(huán)素在血液和腦脊液中的濃度，未良好控制替加環(huán)素的療程。