慢性鼻竇炎與哮喘相關(guān)性機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

郭佳星，閻艾慧

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，沈陽 110001)

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是上呼吸道的常見疾病之一。哮喘是下呼吸道最常見的慢性炎癥性疾病，主要以氣道高反應(yīng)及可逆性氣流受限為特征。同一氣道，同一疾病的觀點(diǎn)提出已久，關(guān)于上下呼吸道疾病相互影響的研究也較多，流行病學(xué)、組織形態(tài)學(xué)、病理生理學(xué)、臨床相關(guān)性以及治療等方面的聯(lián)系也支持這一觀點(diǎn)。CRS作為哮喘的肺外合并癥給哮喘的控制帶來了困難。研究表明，哮喘的嚴(yán)重程度與CRS影像學(xué)嚴(yán)重程度以及鼻息肉的患病率有關(guān)，不同嚴(yán)重程度哮喘患者阿司匹林不耐受、哮喘以及鼻息肉三聯(lián)征的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。CRS嚴(yán)重程度與CRS伴發(fā)哮喘的控制情況呈負(fù)相關(guān)[2]，CRS急性加重的頻率與CRS伴哮喘的控制水平呈負(fù)相關(guān)，與CRS癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)[3]。在歐洲，高達(dá)50%的CRS患者合并有哮喘，并伴有嗜酸粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)和特異性免疫球蛋白E升高[4-5]。 在中國，CRS在哮喘、過敏性鼻炎以及非過敏性鼻炎中的患病率顯著高于普通人群[6]，但相較于西方國家伴發(fā)率較低[7]。此外，CRS的患病率也隨哮喘嚴(yán)重程度的加重而增加[8]。阿司匹林耐受不良呼吸道疾病是哮喘和息肉樣病變的重要亞型，表現(xiàn)為成人型哮喘、鼻息肉病及阿司匹林敏感。一項(xiàng)納入27篇研究的Meta分析顯示，典型成人哮喘患者阿司匹林耐受不良的發(fā)病率為7.2%，嚴(yán)重哮喘患者為14%，CRS患者為9.7%[9]?，F(xiàn)就CRS與哮喘相關(guān)性機(jī)制及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 CRS與哮喘的相關(guān)性

1.1解剖及組織病理學(xué)因素 上、下呼吸道形成了一個(gè)連續(xù)體，其具有共同的解剖學(xué)和組織學(xué)結(jié)構(gòu)，包括睫狀體上皮、基膜、固有層、腺體以及杯狀細(xì)胞等，形成聯(lián)合氣道[10]。CRS是一種高度異質(zhì)性疾病，活化的肥大細(xì)胞合成并釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子(如前列腺素D2)，導(dǎo)致Th2細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的后續(xù)募集和活化，并形成水腫[11]。大部分成年CRS患者的鼻竇黏膜嗜酸粒細(xì)胞高度浸潤，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-5、IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平顯著升高，影響下呼吸道的氣道炎癥反應(yīng)[12]。上皮基膜增厚是聯(lián)合氣道相互作用的重要證據(jù)，也是氣道重塑的典型特征[13]，可能由鼻腔分泌物或變應(yīng)原刺激下氣道引發(fā)的氣道炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致。

1.2微生物菌群 有研究表明，CRS的發(fā)生發(fā)展可能與鼻腔微生物組的變化有關(guān)[14]。無論是否存在過敏性鼻炎，CRS伴發(fā)哮喘與單純CRS患者間的鼻腔微生物群存在差異[14]。既往認(rèn)為，CRS是菌群失調(diào)所引起的疾病，可能是致病菌在多重因素的影響下導(dǎo)致免疫系統(tǒng)長期上調(diào)及長期局部炎癥[15]。手術(shù)效果也受微生物感染的影響非常大，尤其是真菌感染。微生物群還影響與疾病有關(guān)的炎癥因子的控制，從而加重整個(gè)呼吸道的炎癥反應(yīng)。CRS上氣道微生物菌群的改變可能會(huì)促進(jìn)下呼吸道哮喘的發(fā)作或加重患者病情。

1.3嗜酸粒細(xì)胞炎癥 在患有哮喘的CRS患者中，上呼吸道通暢的損害與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)，氣道通暢率也顯著低于無哮喘患者[16]。此外，上呼吸道炎癥與下氣道Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和頑固性哮喘相關(guān)[17]。嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥是多種形式的CRS持續(xù)存在的關(guān)鍵因素，組織嗜酸粒細(xì)胞增多是過敏性氣道疾病的主要特征，Th2細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞的擴(kuò)散、激發(fā)以及募集。IL-4、IL-13等一系列嗜酸粒細(xì)胞趨化因子及IL-5共同促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。整合素及其相關(guān)配體將嗜酸粒細(xì)胞從骨髓中遷移出來，然后通過細(xì)胞表面選擇素介導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞群向組織轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.4免疫防御 鼻腔通常是第一個(gè)暴露于變應(yīng)原或其他有毒物質(zhì)的部位，但鼻腔上皮的損傷最小，支氣管上皮破壞顯著。推測鼻腔可能存在保護(hù)機(jī)制，能最大限度地減少重塑，并增強(qiáng)上皮再生[18]。鼻黏膜重塑可能不如支氣管黏膜廣泛，造成這種差異的原因可能是平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生特異性細(xì)胞因子，或鼻和肺中有胚胎分化基因的存在或在哮喘和鼻炎中存在不同的表達(dá)方式[19]。

鼻和肺相互作用的機(jī)制較復(fù)雜，Licari等[20]曾假設(shè)存在一個(gè)鼻-支氣管反射，以解釋上下呼吸道的聯(lián)系。上下呼吸道都允許空氣進(jìn)出肺部，在吸氣過程中，空氣被加濕，過濾，并在進(jìn)入下呼吸道之前部分轉(zhuǎn)化為一氧化氮。鼻腔的空氣調(diào)節(jié)能力和過濾功能可保護(hù)下呼吸道免受潛在有害物質(zhì)的侵害，并參與先天和適應(yīng)性免疫防御[21]。上下呼吸道的癥狀不同，主要是因?yàn)樯虾粑雷枞饕怯裳苁鎻埡退[引起，而下呼吸道通暢則受平滑肌功能影響[22]。Marple[23]認(rèn)為鼻腔分泌物被吸入下呼吸道刺激了迷走神經(jīng)，使支氣管發(fā)生痙攣；鼻塞引起口呼吸過度，導(dǎo)致下呼吸道干燥，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)菌毒素以及引起支氣管收縮的相關(guān)介質(zhì)。

2 手術(shù)治療概況

鼻內(nèi)鏡手術(shù)是針對難治性鼻竇炎的有效干預(yù)措施[24]。Seybt等[25]發(fā)現(xiàn)，功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)不僅可以緩解上呼吸道癥狀，還可以改善支氣管哮喘的癥狀，減少哮喘藥物的用量。在伴和不伴哮喘CRS患者中，有手術(shù)需求的患者比例并無明顯差異，但伴哮喘患者因復(fù)發(fā)而需要二次手術(shù)的比例較不伴哮喘的患者增加了1倍[25]。哮喘是導(dǎo)致患者功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后鼻竇炎復(fù)發(fā)的主要影響因素。功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后患者的生活質(zhì)量普遍改善，但改善程度和方面不同，可能受基線鼻腔鼻竇結(jié)局測試-22量表評(píng)分、哮喘患病率和隨訪時(shí)間等多種因素的影響[26]。與非哮喘患者相比，接受功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)的哮喘患者鼻竇CT分級(jí)較高，功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后，哮喘患者和非哮喘患者的癥狀評(píng)分均降低[27]。與藥物治療相比，伴和不伴哮喘鼻竇炎患者的鼻內(nèi)鏡手術(shù)仍具有成本效益，雖然哮喘合并癥導(dǎo)致患者預(yù)后較差，但鼻內(nèi)鏡手術(shù)仍具有積極的整體成本效益[28]。Vashishta等[29]的Meta分析顯示,鼻內(nèi)鏡手術(shù)改善了臨床哮喘的結(jié)局指標(biāo)，但對于肺功能測試無明顯影響。文獻(xiàn)中關(guān)于功能性內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)術(shù)后患者的臨床癥狀、藥物以及肺功能檢查是否存在差異還未形成統(tǒng)一意見。Rix等[30]的Meta分析顯示,內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后CRS患者的特異性癥狀顯著改善，但肺功能和哮喘藥物的使用情況未見改善。

Kambara等[31]的前瞻性研究證實(shí)，CRS患者常伴有不受控制的哮喘，而鼻內(nèi)鏡手術(shù)可改善哮喘患者的生活質(zhì)量和哮喘控制水平，術(shù)后大約有50%患者的失控性哮喘有所改善，但與CRS明確相關(guān)的因素很少。鼻內(nèi)鏡手術(shù)降低了血液中嗜酸粒細(xì)胞和呼出氣一氧化氮的水平，氣道炎癥得到緩解，患者隱匿性肺功能障礙得到改善[31]。

目前功能性鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)被認(rèn)為是CRS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但對于伴有哮喘的CRS患者的療效欠佳。現(xiàn)在多采用旨在減輕炎癥負(fù)荷的廣泛內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)作為難治性CRS的首選。一項(xiàng)前瞻性研究表明，內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)有助于改善CRS伴哮喘患者的主觀嗅覺和內(nèi)鏡表現(xiàn)[32]。

伴有哮喘的CRS患者經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)后，大部分患者的鼻部癥狀能得到改善，且有利于哮喘的控制。需在術(shù)前全面評(píng)估患者的全身情況及哮喘控制情況，待哮喘控制后再行擇期手術(shù)治療。根據(jù)患者的具體病變范圍制訂合適的手術(shù)方案，開放鼻竇，通暢引流，減輕氣道的炎癥負(fù)擔(dān)，為藥物治療提供良好的鼻腔通道，術(shù)后加強(qiáng)規(guī)范用藥，按時(shí)隨訪，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)。但目前仍缺乏更多的平行對照研究，特別是鼻竇炎手術(shù)及藥物治療對哮喘改善情況以及伴有哮喘的CRS患者內(nèi)鏡術(shù)式的選擇和預(yù)防復(fù)發(fā)的治療策略等。

3 藥物治療進(jìn)展

3.1類固醇皮質(zhì)激素 除外科手術(shù)外，藥物治療也有一定的新進(jìn)展，大部分患者經(jīng)鼻內(nèi)類固醇皮質(zhì)激素治療后哮喘癥狀有所改善。鼻內(nèi)皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)激素治療的優(yōu)勢在于其能夠激活或抑制調(diào)解炎癥成分的基因，減輕Th2細(xì)胞的表達(dá)和轉(zhuǎn)化，抑制免疫細(xì)胞群和一系列細(xì)胞因子、化學(xué)物質(zhì)、黏附分子、組胺的流入[33]。有研究表明，伴或不伴哮喘的CRS患者經(jīng)藥物治療后，激素聯(lián)合手術(shù)治療可有效提高哮喘患者的生存質(zhì)量評(píng)分，并改善鼻部癥狀[34]。

3.2白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑可用于過敏性疾病并發(fā)哮喘患者的長期治療。半胱氨酰白三烯受體是由活化的嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的綴合肽的脂質(zhì)[35]，白三烯受體拮抗劑可阻斷半胱氨酰白三烯受體，改善患者的鼻部癥狀和生活質(zhì)量，與單獨(dú)用藥相比，白三烯受體拮抗劑聯(lián)合抗組胺藥一般會(huì)產(chǎn)生更佳的療效。研究表明，孟魯司特與短效β受體激動(dòng)劑、吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)用，CRS合并哮喘患者的鼻部與肺部癥狀、內(nèi)鏡評(píng)分及CT評(píng)分、哮喘控制情況均顯著改善，同時(shí)孟魯司特還增加了呼氣流量峰值[36]。

3.3奧馬珠單抗 奧馬珠單抗治療的臨床益處已逐漸被肯定，其主要參與抗炎反應(yīng)。在嚴(yán)重哮喘和鼻炎患者中，奧馬珠單抗改善了鼻和支氣管癥狀，并減少了因哮喘引起的不定期就診[37]。奧馬珠單抗治療嚴(yán)重過敏性哮喘時(shí)也改善了伴發(fā)的CRS[38]。奧馬珠單抗治療嗜酸粒細(xì)胞性CRS哮喘的療效肯定，可改善嚴(yán)重哮喘患者的鼻竇癥狀和鼻竇CT評(píng)分，并控制哮喘[39]。

3.4其他 有學(xué)者探討了抗真菌治療對哮喘和CRS患者臨床獲益的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是否真菌致敏，哮喘和CRS患者均可從抗真菌治療中獲益[40]。舌下免疫療法已經(jīng)在歐洲廣泛使用，并在成人過敏性鼻炎以及兒童哮喘和鼻炎中顯示出確切療效。舌下免疫療法可能較皮下免疫療法具有更好的療效，患者耐受程度高。相關(guān)指南支持在選定的因花粉和螨過敏引起的過敏性鼻炎、結(jié)膜炎以及哮喘患者中使用舌下免疫療法[41]。

一些新興的生物藥物也可用于哮喘和CRS的治療。Dupilumab是一種靶向IL-4受體α鏈的單克隆抗體，抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素IL-4和IL-13的生物學(xué)作用。Dupilumab治療過敏性疾病的療效和安全性已經(jīng)在變應(yīng)性皮炎、哮喘、鼻息肉以及嗜酸粒細(xì)胞性食管炎中進(jìn)行了10多年的測試[42]。在CRS患者中，加用Reslizumab治療可使臨床哮喘急性發(fā)作的發(fā)生率降低83%，有和無阿司匹林敏感性CRS患者臨床哮喘急性發(fā)作的發(fā)生率分別減少了79%和84%；與安慰劑治療患者相比，采用以免疫治療為主的附加療法CRS患者肺功能顯著改善，此外，Reslizumab藥物還與CRS患者報(bào)告的哮喘控制和生活質(zhì)量改善相關(guān)[43]。

4 小 結(jié)

CRS與哮喘的聯(lián)系已經(jīng)被流行病學(xué)、病理生理學(xué)以及臨床證據(jù)所揭示。根據(jù)CRS不同的免疫表型進(jìn)行針對性的個(gè)體化治療，對伴有哮喘的CRS患者在圍手術(shù)期進(jìn)行藥物治療，評(píng)估合格后行鼻內(nèi)鏡手術(shù)等，以上是現(xiàn)階段可行性較高的治療方案。深入研究CRS與哮喘共同的發(fā)病機(jī)制有利于臨床對疾病的聯(lián)合診療，治療時(shí)應(yīng)將其視為有機(jī)的整體。臨床醫(yī)師需要考慮上下氣道疾病之間的共病情況，進(jìn)行綜合治療。目前手術(shù)與藥物治療的對比研究較少，盡管CRS經(jīng)手術(shù)治療后評(píng)估結(jié)果顯示哮喘癥狀改善，并反映了鼻竇炎與哮喘癥狀的相關(guān)性。但目前仍需要進(jìn)行深入的臨床試驗(yàn)，以期尋找更佳的治療方法。