腸道菌群在神經(jīng)精神疾病中的作用

周 峰，周志強(qiáng)，嵇 晴

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，南京 210002)

腸道菌群種類繁多，數(shù)目龐大，是機(jī)體的重要組成部分。隨著微生物與大腦相互作用研究的深入，有證據(jù)表明腸道菌群和大腦構(gòu)成的雙向通信系統(tǒng)“腦-腸軸”的存在,其可以使腸道菌群有效參與和調(diào)控機(jī)體的復(fù)雜生理過程,而神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌系統(tǒng)的精密協(xié)調(diào),使得腸道菌群進(jìn)一步參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控[1]。目前，腸道菌群對人類健康和疾病的影響已引起廣泛關(guān)注[2]。其中，基于腸道菌群失調(diào)引起的相關(guān)性疾病的新興治療方法——糞微生態(tài)移植成為近年來的研究熱點[3]。但由于腸道菌群的復(fù)雜性，目前對于復(fù)雜疾病影響的研究尚不完全，特別是對神經(jīng)精神疾病的作用。神經(jīng)精神疾病是一類可引起認(rèn)知、情感、精神、行為等方面異常的功能障礙性疾病，其主要癥狀有意識障礙、運動障礙、語言和言語障礙、認(rèn)知功障礙及情感障礙等[4]。美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會對現(xiàn)有精神疾病進(jìn)行分類發(fā)現(xiàn)，其包括400種疾病，且全球患病人數(shù)較多的有抑郁癥、雙相情感障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)、兒童多動癥、精神分裂癥等。而近年來對腸道菌群相關(guān)研究的不斷增多，為復(fù)雜神經(jīng)精神疾病的治療提供了新思路和方法。現(xiàn)就腸道菌群在神經(jīng)精神疾病中的作用予以綜述。

1 腸道-微生物群-腦

腸道菌群是指寄居在人體消化道中各種微生物的總稱，是由各種細(xì)菌、古細(xì)菌、某些真核生物及病毒等構(gòu)成的一個龐大復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，在正常生理情況下，無論是數(shù)量還是種類均維持著適當(dāng)?shù)钠胶狻?0世紀(jì)80年代美國哥倫比亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Gerson指出，腸道菌群和人類的基因組對維持人體的健康同等重要。腸道菌群在調(diào)節(jié)大腦發(fā)育及功能等過程中發(fā)揮重要作用，因此有學(xué)者認(rèn)為它是人體的“第二基因組”[5]。腸道可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行復(fù)雜的雙向調(diào)節(jié)，被稱之為“腦-腸軸”或“腸-腦軸”?！澳X-腸軸”概念的核心是腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，因此也有研究將其命名為“腦-微生物群-腸道軸”。研究證實，腸道菌群對神經(jīng)系統(tǒng)的影響途徑包括介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生、下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控[6]。其中，腸道細(xì)菌通過激活Toll樣受體募集炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥的產(chǎn)生[7]。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分，也是腸道菌群與中樞系統(tǒng)進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)的重要途徑，在動物實驗中與正常小鼠相比，在應(yīng)激下HPA軸被激活的無菌小鼠皮質(zhì)醇水平升高更為明顯[8]。此外鼠李糖乳桿菌、長雙歧桿菌等腸道菌可以分泌神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、兒茶酚胺和組胺，通過迷走神經(jīng)逐步傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9]。

許多文獻(xiàn)報道了腸道菌群在維持宿主正常生理和功能中的重要作用，當(dāng)腸道菌群的平衡遭到破壞時會導(dǎo)致大腦功能的改變，進(jìn)而影響宿主的行為，如情緒改變和認(rèn)知功能損傷等[7,10-11]。有研究將抑郁小鼠的腸道內(nèi)容物進(jìn)行提取，移植到無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無菌小鼠也會出現(xiàn)抑郁樣行為，而從健康動物體內(nèi)移植微生物不會導(dǎo)致這種現(xiàn)象，說明小鼠情緒改變與紊亂的腸道菌群密切相關(guān)[12]。Gareau等[13]研究證實與正常小鼠相比，無菌小鼠表現(xiàn)出非空間記憶的缺陷和工作記憶的損傷。以上研究均提示，腸道菌群是神經(jīng)精神疾病發(fā)生的潛在致病因素。

2 腸道菌群與抑郁癥

抑郁癥又稱抑郁障礙，臨床特征主要為顯著而持久的心境低落，是心境障礙的主要類型。其具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及嚴(yán)重的自殺傾向等特征，且在青年人中發(fā)病率不斷升高，為個人、家庭及社會帶來巨大壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[14]。抑郁癥是一個涉及多機(jī)制的復(fù)雜病癥，一般認(rèn)為與生物化學(xué)、遺傳、社會、環(huán)境有關(guān)，但至今尚未有統(tǒng)一認(rèn)識。目前，有關(guān)其學(xué)說主要包括神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)發(fā)生和可塑性障礙、炎性激活、氧化應(yīng)激障礙及免疫調(diào)節(jié)紊亂等[15]。這些學(xué)說為探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制、開發(fā)治療藥物提供了一定的理論基礎(chǔ)，但僅能從某一方面解釋抑郁癥的病理生理過程，且各類抗抑郁藥物也僅能使一部分患者的癥狀有所改善，癥狀容易反復(fù)，易產(chǎn)生耐藥性。這提示，現(xiàn)有的抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果可能不足以解釋抑郁癥這種多病因異質(zhì)性疾病。

越來越多的研究證實，抑郁癥的發(fā)病與腸道菌群密不可分，作為“第二大腦”的腸道菌群可通過“腦-腸軸”作用于中樞參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[14,16-17]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉具有抗抑郁的作用，而在抑郁癥患者的腸道菌群提取物中產(chǎn)生丁酸鹽代謝物的菌群相對較少；與正常對照者相比，抑郁癥患者腸道菌群存在明顯的微生態(tài)失衡，腸道菌群的豐富度及多樣性下降，厚壁菌門、放線菌門及擬桿菌門豐富度增加[12]。臨床研究表明，抑郁癥患者血清白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥反應(yīng)標(biāo)志物明顯增加，且約20%的抑郁癥患者會出現(xiàn)胃腸道表現(xiàn)[18-19]。動物研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂會影響色氨酸的代謝，色氨酸是5-羥色胺的前體，其減少會導(dǎo)致腦內(nèi)5-羥色胺水平降低，從而引起抑郁癥狀[20]。另有研究認(rèn)為當(dāng)腸道菌群紊亂時，外周免疫被激活，引起炎癥反應(yīng)，各種炎癥因子通過不同的途徑進(jìn)入中樞激活小膠質(zhì)細(xì)胞，而小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中促炎因子的重要來源，故促進(jìn)了抑郁癥的發(fā)生[21]。此外，短鏈脂肪酸、丁酸鈉等微生物代謝產(chǎn)物也會對抑郁癥產(chǎn)生影響，將抑郁癥患者的糞便微生物移植到消除微生物群的大鼠中，接受糞菌移植的大鼠會表現(xiàn)出抑郁癥狀[22]。這些研究提示，抑郁癥的發(fā)病與腸道菌群的紊亂具有一定關(guān)系。

3 腸道菌群與AD

AD是最常見的年齡相關(guān)性癡呆癥，在我國65歲以上老年人中的發(fā)病率為5.6%，85歲以上老年人的發(fā)病率高達(dá)20%[23]。AD的神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)主要為β淀粉樣蛋白、Tau神經(jīng)元纖維纏結(jié)和廣泛的神經(jīng)炎癥病變，以上改變最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等[24]。由于AD的病因尚不清楚、發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，故至今尚未找到合適的治療方法。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過調(diào)控炎癥的產(chǎn)生、神經(jīng)遞質(zhì)的代謝及受體的表達(dá)在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[25]。Cattaneo等[26]發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，AD患者糞便樣品中與炎癥介導(dǎo)相關(guān)的大腸埃希菌、志賀菌的數(shù)量明顯增多。這類致病菌的數(shù)量增加與促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1及血液中的CXC趨化因子配體2表達(dá)增加呈正相關(guān)[26]。脂多糖由脂類和糖類組成，其是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，一旦進(jìn)入血液將引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血漿中的脂多糖水平較健康對照者高大約3倍[27]。動物實驗也證實，給予小鼠腹腔注射脂多糖可以引起小鼠海馬中的β淀粉樣蛋白水平升高，從而引起小鼠的學(xué)習(xí)障礙[28]。β淀粉樣蛋白是AD發(fā)病的關(guān)鍵蛋白，正常情況下中樞神經(jīng)系統(tǒng)中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)。但由于許多種類的腸道菌群均可以分泌淀粉樣蛋白，導(dǎo)致大腦中β淀粉樣蛋白的積累，從而打破了平衡促進(jìn)AD的發(fā)生[29]。另有研究對腸道菌群對神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦皮質(zhì)中的γ-氨基丁酸水平明顯降低，且AD患者常出現(xiàn)腸道菌群紊亂，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量減少，因為雙歧桿菌和乳酸桿菌可以將谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸，所以雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量的降低會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中γ-氨基丁酸水平的降低[30]。N-甲基-D-天冬氨酸受體是學(xué)習(xí)與記憶過程中一類重要的受體[31]。Neufeld等[32]研究表明，無菌小鼠海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體的2型受體B亞單位亞基信使RNA的表達(dá)明顯減少，且抗生素處理腸道菌群后海馬N-甲基-D-天冬氨酸受體的水平也顯著降低，表明腸道菌群參與了N-甲基-D-天冬氨酸受體的表達(dá)。此外，腸道菌群的紊亂能夠增加腸道和血腦屏障的通透性，引起全身性炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，進(jìn)而增加AD的發(fā)生。

4 腸道菌群與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指個體經(jīng)歷、目睹或遭遇一個或多個涉及自身或他人的實際死亡，或受到死亡的威脅，或嚴(yán)重的受傷，或軀體完整性受到威脅后，所導(dǎo)致的個體延遲出現(xiàn)和持續(xù)存在的精神障礙。其特征性的癥狀為病理性重現(xiàn)創(chuàng)傷體驗、持續(xù)性警覺性增高、持續(xù)性回避、對創(chuàng)傷性經(jīng)歷的選擇性遺忘及對未來失去信心等[33]。PTSD的病因是多因素的，涉及5-羥色胺能和去甲腎上腺能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙及心理社會方面的因素。

隨著宏基因組學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的研究證實腸道菌群在PTSD的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34-36]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，促炎因子(白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白)水平與PTSD的發(fā)病率呈正相關(guān)[37]。Hodes等[38]的研究表明，與對照組小鼠相比，PTSD組小鼠在腹腔注射脂多糖后釋放更多的白細(xì)胞介素-6。有文獻(xiàn)報道，與正常人相比，波斯尼亞戰(zhàn)爭后PTSD患者血清中的白細(xì)胞介素-6水平明顯升高，表明PTSD患者存在中樞系統(tǒng)炎癥[39]。PTSD患者的炎癥難以確定來源，其中一種可能為腸道屏障功能的失效，持續(xù)的壓力可以增加腸道通透性，腸道通透性的增加使得腸道菌群及其組分(脂多糖和肽聚糖)在內(nèi)部環(huán)境中出現(xiàn)易位，從而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的合成[40]。因此，持續(xù)的壓力所導(dǎo)致的中樞系統(tǒng)炎癥很可能是腸道屏障功能紊亂的結(jié)果。同時，社會和心理壓力還可以通過激活HPA軸，導(dǎo)致腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高，臨床研究發(fā)現(xiàn)雖然PTSD患者暴露于持續(xù)的壓力下導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平較高，但與健康對照人群相比，他們的皮質(zhì)醇水平明顯降低，表明PTSD患者的HPA軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)失調(diào)[41]。另有研究證實，使用不同種類的乳酸桿菌和雙歧桿菌可以明顯改善患者情緒、減少焦慮和心理痛苦，且對于低皮質(zhì)醇受試者效果尤為明顯[42]。然而，使用外源性益生菌治療PTSD 僅是在健康志愿者中進(jìn)行，需要隨機(jī)對照的臨床試驗來確定補(bǔ)充益生菌的作用及控制飲食對心理狀況和認(rèn)知功能的改變[43]。因此，通過改善腸道菌群的微生態(tài)療法有望成為預(yù)防和治療PTSD的有效措施之一。

5 腸道菌群與兒童多動癥

兒童多動癥是一種常見的兒童行為異常問題。這類患兒的智力正?；蚪咏?，但學(xué)習(xí)、行為及情緒方面有缺陷，主要表現(xiàn)為與年齡和發(fā)育水平不相稱的注意力不易集中、注意廣度縮小、注意時間短暫，不分場合的活動過多、情緒易沖動等，并常伴有認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)困難。兒童注意缺陷多動障礙的病因目前尚不清楚，一般認(rèn)為是由遺傳、環(huán)境及其交互作用共同引起的一種行為疾病，是多因素綜合作用的結(jié)果。

有研究提示，腸道菌群可能作為獨立因素參與了兒童多動癥的發(fā)病[44]。圍生期被認(rèn)為是嬰兒建立腸道菌群的關(guān)鍵時期，也是腸道菌群影響大腦發(fā)育的窗口期。兒童多動癥的發(fā)病風(fēng)險與許多圍生期因素相關(guān)，包括分娩方式(陰道分娩或剖宮產(chǎn)分娩)、孕齡、孕期的健康狀況、孕期的飲食結(jié)構(gòu)等[45]，而許多與兒童多動癥發(fā)病相關(guān)的圍生期因素也會影響早期腸道菌群的組成[46]。分娩方式(經(jīng)陰道分娩或剖宮產(chǎn))的差異與早期腸道菌群的組成有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，Talge等[47]試驗證實與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)所導(dǎo)致的胎兒早期腸道菌群多樣性的下降與兒童多動癥的發(fā)病密切相關(guān)。另外，新生兒腸道菌群組成的差異還受孕齡的影響，早產(chǎn)兒被認(rèn)為具有較高的兒童多動癥發(fā)病風(fēng)險和更嚴(yán)重的兒童多動癥癥狀，且早產(chǎn)還會增加中樞系統(tǒng)感染的風(fēng)險，而中樞系統(tǒng)感染又會影響神經(jīng)發(fā)育[48]。同時，孕期母親的健康狀況也會對子代大腦發(fā)育會產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，孕期的慢性壓力打破了陰道菌群的平衡，這會影響新生兒腸道菌群的定植從而增加ADHA的發(fā)病率[49]。HPA軸的發(fā)育與新生兒出生后腸道菌群的建立在時間上相平行，皮質(zhì)醇是HPA軸的最終產(chǎn)物，是正常大腦發(fā)育所必需的。HPA軸的適當(dāng)激活對腦-腸軸的平衡必不可少，而HPA軸失調(diào)被認(rèn)為是炎癥和精神疾病的特征之一。有Meta分析指出，患有兒童多動癥的兒童皮質(zhì)醇水平顯著降低，表明HPA軸失調(diào)引起皮質(zhì)醇釋放減少最終導(dǎo)致兒童多動癥發(fā)病率升高[50]。此外，孕期攝入的營養(yǎng)素種類對大腦發(fā)育也十分重要，研究證實不合理的孕期飲食可以通過表觀遺傳的改變增加胎兒兒童多動癥的發(fā)病率[51]，因此合理的孕期飲食結(jié)構(gòu)有助于兒童多動癥的預(yù)防。

6 小結(jié)與展望

腸道菌群可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、合成多種神經(jīng)遞質(zhì)、自身代謝產(chǎn)物等途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)形成雙向通信系統(tǒng)參與諸多生理過程。隨著研究的不斷深入，腸道菌群在各種神經(jīng)精神疾病中的病理機(jī)制逐漸被揭示，腸道菌群對“腦-腸軸”的調(diào)節(jié)可能成為神經(jīng)精神疾病研究的新靶點。目前，有關(guān)“腦-腸軸”方面的研究大多基于無菌動物或抗生素處理動物等動物實驗，鑒于嚙齒類動物和人類基因的差異，雖然在動物實驗中腸道菌群的作用明顯，治療效果顯著，但其相關(guān)臨床研究較少。由于腸道菌群和中樞之間關(guān)系的研究橫跨免疫學(xué)、微生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等學(xué)科，所以未來應(yīng)以腸道菌群為基礎(chǔ)，多學(xué)科聯(lián)合組建起腸道菌群與神經(jīng)精神疾病診斷、分型、治療的臨床體系，以為神經(jīng)精神疾病的診治提供新策略。