尼可地爾聯(lián)合抗血栓治療觸發(fā)腦出血1例

吳泊，謝誠

(1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，蘇州 215006；2.江蘇大學(xué)附屬宜興市人民醫(yī)院藥學(xué)部，無錫 214200)

1 病例介紹

患者，女，51歲，體質(zhì)量79 kg。因“反復(fù)胸悶痛3年余，加重半年余”于2017年8月14日入院。患者3年前無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶痛，位于心前區(qū)，常于活動(dòng)后發(fā)生，持續(xù)數(shù)分鐘，休息后緩解，平均每個(gè)月2或3次，未予重視。近半年來患者上述癥狀發(fā)作頻率增加，2～3 d一次，勞累后易發(fā)。既往有高血壓病病史10年余，血壓最高為160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，長期口服美托洛爾緩釋片(47.5 mg，qd)、硝苯地平緩釋片(20 mg，qd)和厄貝沙坦/氫氯噻嗪片(150 mg/12.5 mg，qd)，血壓控制在約130/85 mmHg；有糖尿病病史3年余，口服格列齊特緩釋片(30 mg，qd)，血糖控制可。無食物藥物過敏史。入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛，高血壓病(2級(jí)、極高危)，2型糖尿病。

體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏66次·min-1，呼吸16次·min-1，血壓145/83 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心率66次·min-1，律齊。雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.14×109·L-1，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.77×1012·L-1，紅細(xì)胞壓積0.44，血紅蛋白153 g·L-1，血小板計(jì)數(shù)160×109·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21.4 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶23.1 U·L-1，血肌酐66 μmol·L-1，血鉀3.36 mmol·L-1，血糖7.18 mmol·L-1，糖化血紅蛋白6.5%，膽固醇7.44 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇4.59 mmol·L-1，部分凝血活酶時(shí)間31.1 s，凝血酶原時(shí)間10.1 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)0.88。心臟超聲：左心房增大，左心室壁增厚，二尖瓣中度返流，舒張功能減退，左心室射血分?jǐn)?shù)0.58。心電圖：Ⅲ導(dǎo)聯(lián)異常Q波，Ⅰ、aVL、V4-V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，T波倒置。入院后予口服阿司匹林腸溶片(100 mg，qd)、氯吡格雷片(75 mg，qd)、阿托伐他汀鈣片(20 mg，qd)，并繼續(xù)院外降壓降糖治療方案。2017年8月16日行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，于回旋支植入藥物洗脫支架1枚，術(shù)后心電監(jiān)護(hù)示血壓120/80 mmHg，心率75次·min-1，將氯吡格雷片調(diào)整為替格瑞洛片(90 mg，bid)，同時(shí)皮下注射依諾肝素注射液(0.4 mL，bid)。2017年8月23日再次行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，于前降支植入藥物洗脫支架2枚，術(shù)后心電監(jiān)護(hù)示血壓130/80 mmHg，心率72次·min-1?？紤]到患者為多支病變，2017年8月24日予注射用尼可地爾(北京四環(huán)科寶制藥有限公司，批號(hào)：16122003，規(guī)格：每支12 mg)24 mg，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注(50 mL·h-1)，靜脈滴注約0.5 h，患者感頭脹頭痛，心電監(jiān)護(hù)示血壓106/66 mmHg，心率70次·min-1，調(diào)低滴速至25 mL·h-1，繼續(xù)靜脈滴注0.5 h后，上述癥狀亦無緩解，即停藥。2017年8月25日，患者頭痛較前劇烈，且伴惡心，心電監(jiān)護(hù)示：血壓125/88 mmHg，心率70次·min-1，急查頭顱CT示“左側(cè)枕葉見團(tuán)片狀高密度影，范圍3.4 cm×1.8 cm，周圍見低密度水腫帶，左枕部顱板下見條帶狀高密度影；余腦實(shí)質(zhì)未見異常密度影；各腦室、腦池大小形態(tài)及密度未見異常；中線結(jié)構(gòu)無移位；腦溝、腦梨未見異常；大腦鐮及小腦幕密度增高”，診斷為“左側(cè)枕葉腦出血，左側(cè)枕部硬膜下血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血”。實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板計(jì)數(shù)199×109·L-1，凝血酶原時(shí)間12.9 s，INR 0.94。2017年8月26日停阿司匹林腸溶片、替格瑞洛片和依諾肝素鈉注射液，并間斷予注射用硝普鈉50 mg，加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，20%甘露醇注射液250 mL靜脈滴注，降低顱內(nèi)壓后頭痛較前緩解。2017年8月27日查頭顱CT示“左側(cè)枕葉血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血”，停用硝普鈉。2017年9月4日重新予口服氯吡格雷片(50 mg，qd)；9月6日查頭顱CT較前無明顯改變；9月9日患者已無頭痛；9月13日停用甘露醇；9月14日查頭顱CT示“左側(cè)枕葉腦出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血，較前吸收”，予以出院。2018年1月23日回訪患者，主訴出院后規(guī)律口服氯吡格雷片(50 mg，qd)，期間未發(fā)生不良事件。

2 討論

本例患者經(jīng)CRUSADE評(píng)分為24分，屬住院期間出血風(fēng)險(xiǎn)低危患者，入院后即予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板和依諾肝素抗凝治療，并予第11天加用尼可地爾抗心肌缺血治療，符合指南推薦[1-2]。患者靜脈滴注尼可地爾約0.5 h出現(xiàn)頭痛頭脹，考慮可能為其擴(kuò)血管作用所致，減慢滴速繼續(xù)給予0.5 h后亦無緩解，故停藥，上述癥狀持續(xù)至次日。有研究顯示，尼可地爾所致頭痛經(jīng)減慢滴速或停藥后即可緩解[3]，而本例患者次日上述癥狀愈發(fā)劇烈，且伴惡心，急查頭顱CT示腦出血，未見其他實(shí)質(zhì)性病變。目前認(rèn)為，高齡、低體質(zhì)量、女性、既往腦血管疾病史、入院時(shí)血壓升高是顱內(nèi)出血的主要危險(xiǎn)因素[4]，而血管畸形、動(dòng)脈瘤、凝血功能障礙、抗凝或抗血小板藥物治療后、溶栓治療后、梗死后出血轉(zhuǎn)化、血液病、煙霧病、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤、靜脈竇血栓形成、血管炎及妊娠是繼發(fā)性腦出血的主要病因[5]。該患者發(fā)生腦出血及出現(xiàn)相關(guān)癥狀與加用尼可地爾存在明顯的時(shí)間相關(guān)性，且說明書指出靜脈應(yīng)用尼可地爾制劑后24 h仍有其原型藥和代謝產(chǎn)物從尿中檢出，說明靜脈應(yīng)用尼可地爾制劑后24 h后仍有一定的療效。此外，該患者既往無腦血管疾病史。結(jié)合整個(gè)用藥過程及病情進(jìn)展考慮其頭痛頭脹和惡心亦可能為其腦出血的早期表現(xiàn)，采用諾氏評(píng)估量表[6]提示可能相關(guān)，但由于患者同時(shí)抗血小板和抗凝治療，故考慮可能與之存在疊加和觸發(fā)效應(yīng)。

尼可地爾屬硝酸酯類化合物，兼有三磷酸腺苷依賴的鉀通道開放作用及硝酸酯樣作用。常見的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等，亦可導(dǎo)致血小板減少。以“尼可地爾、出血”為檢索詞檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，以“Nicorandil、bleeding、hemorrhage”為檢索詞檢索Medline數(shù)據(jù)庫，均未見其致腦出血的報(bào)道，但可導(dǎo)致潰瘍出血[7-8]。由于尼可地爾含有硝酸酯和煙酰胺的功能基團(tuán)，而硝酸酯類藥物的抗血小板作用現(xiàn)已明確[9-10]。OMAR等[11]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可通過抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板聚集發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，其生物化學(xué)機(jī)制與鳥苷-磷酸循環(huán)的第二信使途徑有關(guān)。PISANO等[8]則通過對(duì)尼可地爾導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)和潰瘍出血進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究均同時(shí)使用抗血小板藥物，提示尼可地爾和抗血小板藥物可能互為導(dǎo)致不良事件的觸發(fā)因素。

本例患者提示，雖然尼可地爾本身并非抗血小板藥物，但由于其可導(dǎo)致血小板減少并可抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板聚集，故在使用過程中仍應(yīng)關(guān)注有無出血表現(xiàn)，尤其是與抗血小板和抗凝藥物聯(lián)用時(shí)，一旦發(fā)生出血或出現(xiàn)征兆應(yīng)及時(shí)停藥，并予以對(duì)癥處理。