丙硫氧嘧啶引起肺部病變明顯的ANCA相關(guān)性血管炎5例*

羅夏黎，宗秋，齊雪霏，牟永，王琪，熊維寧，趙建平，肖宏，周敏

(1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，武漢 430056；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430030；3.武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060)

抗甲狀腺藥物是治療甲狀腺功能亢進癥的基礎(chǔ)治療。我國常用的抗甲狀腺藥物包括丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲巰咪唑(methimazole)。丙硫氧嘧啶屬于硫脲類，其作用機制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，抑制甲狀腺素的合成。同時，在外周組織中抑制甲狀腺素(T4)變?yōu)槿饧紫僭彼?T3)，使血清中活性較強T3含量較快降低。

丙硫氧嘧啶常見不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、關(guān)節(jié)痛、唾液腺和淋巴結(jié)腫大、胃腸道反應(yīng)，也有皮疹、藥物變態(tài)反應(yīng)等，最嚴(yán)重為粒細(xì)胞缺乏癥。此外，丙硫氧嘧啶肝毒性較甲巰咪唑明顯，個別患者出現(xiàn)黃疸和中毒性肝炎[1]。對于丙硫氧嘧啶的少見不良反應(yīng)，如誘發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic autoanti-body，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)尚未被臨床醫(yī)師廣泛熟知。隨著丙硫氧嘧啶用藥時間延長，誘導(dǎo)AAV發(fā)生率也隨之增加，可引起肺部和腎臟病變，嚴(yán)重時危及患者生命。因此，需要引起臨床醫(yī)生尤其是呼吸內(nèi)科和腎臟內(nèi)科醫(yī)生的重視。

本研究回顧性分析2014年1月—2018年12月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科確診的5例由丙硫氧嘧啶引起，以明顯肺部病變就診AAV患者的臨床資料，歸納其臨床特征，結(jié)合復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，幫助臨床醫(yī)師提高對該病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1資料來源 回顧性分析2014年1月—2018年12月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科臨床確診的口服丙硫氧嘧啶引起，以明顯肺部病變就診AAV患者臨床資料、實驗室結(jié)果及肺部CT資料，治療及轉(zhuǎn)歸情況。共收集病例5例，均為Graves病患者。所有患者使用丙硫氧嘧啶前無血管炎的臨床證據(jù)。

1.2方法 采用免疫熒光法(IFT)和酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)檢測ANCA，采用德國歐蒙公司生產(chǎn)ANCA檢測試劑盒，以及抗PR3和抗MPO的檢測試劑。酶聯(lián)免疫檢測儀為EUROIMMUN Analyzer I全自動酶分析儀，熒光分析采用EUROIMMUN IF Sprinter XL全自動熒光操作儀、Nikon ECLIPSE 80i熒光顯微鏡[2]。操作流程按照說明書進行。

2 結(jié)果

2.1基本資料 共采集到患者5例，男2例，女3例，男：女=1：1.5，年齡45～60歲，平均年齡(52.7±5.4)歲。5例患者均為Graves病，病程3～16年?？诜蜓踵奏r間3～10年。5例患者臨床資料見表1。

2.2臨床癥狀 5例患者的癥狀包括，①全身癥狀：反復(fù)發(fā)熱、乏力、體質(zhì)量降低；②呼吸道癥狀：不同程度的咳嗽、咯痰、咯血等；③其中1例伴有周圍神經(jīng)病癥狀(雙下肢及足底燒灼感)。所有患者均有不同程度的血尿和(或)蛋白尿，血肌酐(Scr)為41～217 μmol·L-1(正常范圍59～104 μmol·L-1)?；颊咴谌朐呵坝诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院均誤診為肺部感染，反復(fù)給予抗感染治療無好轉(zhuǎn)。其中2例患者呼吸困難癥狀逐漸加重，進展為I型呼吸衰竭(表1)。

2.3ANCA檢測結(jié)果 所有患者進行ANCA免疫熒光法和ELISA法檢測，其中4例為p-ANCA陽性，MPO抗體為150.9 RU·mL-1到≥200 RU·mL-1(正常范圍0～20 RU·mL-1)，1例患者為p-ANCA陽性、c-ANCA弱陽性，MPO抗體124.7 RU·mL-1，PR3抗體41.8 RU·mL-1(正常范圍0～20 RU·mL-1)。

2.4肺部CT結(jié)果 5例患者均進行肺部CT掃描，表現(xiàn)為不同密度的斑片影或軟組織影，范圍從單側(cè)肺散在病變至雙肺廣泛彌漫性病變，其中有3例伴有單側(cè)或雙側(cè)少量胸腔積液。見圖1。

2.5治療及轉(zhuǎn)歸 5例患者診斷丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)AAV(PTU-AAV)后均立即停藥?；颊呔嬖诓煌潭鹊姆文I器官受累，臨床都使用糖皮質(zhì)激素(換算成潑尼松劑量為20～40 mg·d-1，后緩慢減量維持至停用)。病例1和病例5患者肺部間質(zhì)性損害、腎臟功能損害明顯，還聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。5例患者預(yù)后均良好，復(fù)診半年期間無復(fù)發(fā)。

3 討論

ANCA是以人中性粒細(xì)胞胞漿中嗜天青顆粒和單核細(xì)胞中溶酶體為靶抗原的一類自身抗體。嗜天青顆粒中含有絲氨酸蛋白酶3(PR3)和髓過氧化物酶(MPO)。臨床上使用血清學(xué)ANCA檢查判斷AAV。AAV是以壞死性炎癥為特點的血管炎，主要影響小血管(即毛細(xì)血管、小靜脈、小動脈)，最常受累器官是肺和腎臟，主要包括壞死性肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)、嗜酸粒細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)。

傳統(tǒng)的ANCA檢測方法是在固定的中性粒細(xì)胞上用IFT法檢測，包括胞漿型(c-ANCA)和核周型(p-ANCA)兩種?，F(xiàn)代還應(yīng)用ELISA定量檢測PR3-ANCA或MPO-ANCA水平。1994第1次Chapel Hill會議(CHCC)推薦結(jié)合IFT法和ELISA法作為檢測ANCA的理想方法，在2017年共識中對于ANCA的檢測明確指出：懷疑GPA或MPA的患者，推薦使用高質(zhì)量的檢測系統(tǒng)直接檢測抗PR3或抗MPO抗體，如果結(jié)果陰性，則使用IFT法檢測ANCA作為補充[3]。IFT檢測核周型(p-ANCA)對應(yīng)于ELISA法中MPO-ANCA，與MPA、EGPA相關(guān)；胞漿型(c-ANCA)對應(yīng)于ELISA法中PR3-ANCA，與GPA相關(guān)。

表1 丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)肺部病變明顯的ANCA相關(guān)性血管炎患者臨床資料

圖1 病例1肺部CT的典型影像

Fig.1TypicalCTimageoflungofcaseone

目前，還缺乏中國人AAV患病率的確切數(shù)據(jù)，已知MPO-ANCA陽性和MPA優(yōu)勢是中國AAV患者的流行病學(xué)特征[4]。有研究認(rèn)為二氧化硅暴露是引起MPA的重要原因。肺巨噬細(xì)胞吞噬二氧化硅后，產(chǎn)生炎癥因子吸引中性粒細(xì)胞，之后二氧化硅顆粒轉(zhuǎn)運到淋巴結(jié)區(qū)域，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的慢性活化，對易感患者觸發(fā)自身免疫反應(yīng)[5]。

深入研究發(fā)現(xiàn)，某些藥物可以引起血ANCA陽性，甚至誘發(fā)血管炎，其中一個重要藥物就是丙硫氧嘧啶[6]。PTU-AAV最早在1993年由DOLMAN等[7]報道，報道6例服用丙硫氧嘧啶治療甲亢患者血清中檢測到ANCA，并且患者有全身癥狀及肺腎損害等血管炎表現(xiàn)。停用丙硫氧嘧啶后ANCA濃度下降，臨床癥狀完全消失。此后，越來越多的研究揭示PTU-AAV，這種血管炎不同于原發(fā)性血管炎，其機制可能是由于丙硫氧嘧啶在外周血中性粒細(xì)胞內(nèi)積聚后，改變中性粒細(xì)胞內(nèi)的MPO的構(gòu)象，使細(xì)胞內(nèi)酶成為靶抗原，被自身T細(xì)胞識別，活化B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。除MPO外，丙硫氧嘧啶還引起人體免疫系統(tǒng)識別自身抗蛋白酶3(PR3)、人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(human neutrophil elastase)等，形成多種靶抗原，誘導(dǎo)人體的多克隆免疫反應(yīng)，而原發(fā)性血管炎多為單克隆免疫反應(yīng)，兩者在免疫反應(yīng)機制方面明顯不同[7-8]。此外，同原發(fā)性AAV中MPO-ANCA相比，丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)產(chǎn)生MPO-ANCA缺乏IgG3亞型，親和力較低，并且只識別MPO分子某些限制性表位片段[9]。

BALAVOINE等[10]研究統(tǒng)計260例與抗甲狀腺藥物相關(guān)的AAV患者，其中75%與丙硫氧嘧啶相關(guān)，25%與甲巰咪唑相關(guān)。服用丙硫氧嘧啶的Graves病患者中20%可出現(xiàn)ANCA陽性，其中約15%可以出現(xiàn)血管炎相關(guān)臨床表現(xiàn)，而臨床表現(xiàn)又各有不同。根據(jù)日本的一項研究表明，92例PTU-AAV患者腎臟受累率38.2%，肺受累率為19%，皮膚和關(guān)節(jié)受累率分別為13.8%和13.1%[11]。本研究中雖然所有患者均存在不同程度腎臟受累，但患者多是以肺部病變或呼吸系統(tǒng)癥狀就診，都伴發(fā)熱全身癥狀，初診均在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院誤診為肺部感染。因此，提示臨床醫(yī)師對正在使用抗甲狀腺藥物的患者以肺部病變就診，伴有多器官受累表現(xiàn)時，應(yīng)注意行ANCA檢查，排查藥物相關(guān)性AAV可能。

本研究中5例患者有3例為女性，年齡51～60歲。發(fā)病時間從服用丙硫氧嘧啶數(shù)年到十年，所有患者使用丙硫氧嘧啶時間超過24個月；推測丙硫氧嘧啶治療時間較長可能是出現(xiàn)AAV的高危因素。

雖然丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)血管炎臨床表現(xiàn)與特發(fā)性血管炎相似，但器官受累程度相對較輕[12]。從本研究采集PTU-AAV病例中來看，患者可出現(xiàn)全身癥狀包括發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、外周神經(jīng)病變，可有肺臟、腎臟等器官受累的器官，不過臨床表現(xiàn)相對較輕，與文獻報道一致。目前如何區(qū)分藥物誘導(dǎo)的血管炎與其他血管炎，尚缺乏特異性病理或?qū)嶒炇覚z查方法[13]。

目前PTU-AAV無統(tǒng)一的治療方案。對所有患者來說，首先必須停用丙硫氧嘧啶。雖然部分研究認(rèn)為PTU-AAV具有自限性，停用丙硫氧嘧啶后患者癥狀可以緩解，但仍有患者停用5個月后出現(xiàn)血管炎進展表現(xiàn)[14]。因而，對于已有重要器官受累PTU-AAV，主張進行適當(dāng)免疫抑制治療，包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥治療[15]。本研究中5例患者停用丙硫氧嘧啶后均給予糖皮質(zhì)激素治療，3例病情緩解迅速。另2例患者由于肺部病變嚴(yán)重，進展為呼吸衰竭，伴有腎功能損害嚴(yán)重，使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后病情控制。5例患者均好轉(zhuǎn)出院。本研究結(jié)果支持對于有嚴(yán)重器官受損PTU-AAV患者，停用丙硫氧嘧啶后需給予免疫抑制藥治療。迄今為止，對于丙硫氧嘧啶誘導(dǎo)AAV患者免疫抑制治療的最佳周期，是否需要長期維持沒有定論。不過，多數(shù)研究認(rèn)為PTU-AAV患者需要免疫抑制治療的時間比原發(fā)性AAV患者短[13]，本研究也發(fā)現(xiàn)，患者在停止免疫抑制藥治療6個月沒有出現(xiàn)血管炎復(fù)發(fā)。長期的免疫抑制藥維持治療對停用丙硫氧嘧啶的AAV患者并不必要，這與原發(fā)性AAV患者的治療有很大不同。

由于丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑等結(jié)構(gòu)相似，存在交叉反應(yīng)，甲巰咪唑也可以誘導(dǎo)ANCA陽性血管炎，所以不主張?zhí)鎿Q治療。對于PTU-AAV患者建議后續(xù)治療考慮外科手術(shù)或者I131治療。

另外，需要注意的是，ANCA的滴度并不能充分反映PTU-AAV的疾病活動情況。大多數(shù)患者停用丙硫氧嘧啶后5年內(nèi)，血清MPO-ANCA仍然呈陽性，但無血管炎活動表現(xiàn)[8]。

綜上所述，對需要口服丙硫氧嘧啶的甲狀腺疾病患者，建議臨床醫(yī)生提高警惕，密切隨訪，定期監(jiān)測ANCA、尿常規(guī)、腎功能、胸部CT等，及早發(fā)現(xiàn)PTU-AAV患者，及早停藥，及時治療，避免進展到呼吸衰竭、腎衰竭等危及生命情況。