中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響及相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展*

喬艷，秦夢楠，郭興蕾，劉高峰

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江省高校重點實驗室，哈爾濱 150086；2.山東省青島市婦女兒童醫(yī)院，青島 266034)

華法林是臨床廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥物，主要用于預(yù)防和治療血管栓塞性疾病，防止血栓的形成與發(fā)展[1]。華法林治療指數(shù)窄，個體差異大，當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)高出正常值范圍時，患者有出血的風(fēng)險，而低于正常值時，又有形成血栓的風(fēng)險。華法林是臨床用藥風(fēng)險很高的藥物，且其抗凝作用易受其他藥物的影響，有文獻(xiàn)報道，服用華法林的老年患者在住院期間易出現(xiàn)藥源性凝血功能的異常變化，聯(lián)用其他藥物時應(yīng)加強(qiáng)INR監(jiān)測，從而安全有效抗凝[2]。

中西藥聯(lián)合應(yīng)用在臨床上很普遍，由此產(chǎn)生的藥物相互作用問題也日益受到關(guān)注。已有較多研究顯示，有些中藥會影響華法林的抗凝效果，使其抗凝作用增強(qiáng)或減弱[3-4]。中藥注射劑是中醫(yī)臨床除煎劑以外最常用的劑型[5]，在臨床上也經(jīng)常有與華法林合用的情況，聯(lián)合用藥時對華法林會產(chǎn)生哪些影響及其相關(guān)作用機(jī)制，筆者尚未見有全面系統(tǒng)的綜述報道和分析，故對相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)、分析和探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 華法林的作用特點及臨床用藥風(fēng)險

華法林是香豆素類口服抗凝藥，目前臨床應(yīng)用的華法林是消旋混合物，由兩種光學(xué)異構(gòu)體S型和R型等比例構(gòu)成，S-華法林藥理學(xué)活性為R-華法林的3～5倍。華法林口服后經(jīng)消化道迅速而完全吸收，吸收后與血漿蛋白高度結(jié)合，結(jié)合率高，為98%～99%。華法林幾乎全部通過肝臟代謝，經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶羥基化，其中S-華法林主要經(jīng)CYP2C9代謝，R-華法林主要經(jīng)CYP1A2和CYP3A4代謝。華法林血濃度與療效存在明顯的個體差異，藥物安全范圍窄，且存在較多的影響因素，使華法林劑量不易控制。華法林應(yīng)用過量容易導(dǎo)致出血，而用量不足又容易形成血栓。有報道心房顫動(房顫)患者使用華法林抗凝治療，未定期進(jìn)行INR值監(jiān)測并及時調(diào)整劑量，結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重出血[6]。特別是老年患者更容易發(fā)生出血等并發(fā)癥，有文獻(xiàn)報道，201例65歲以上老年患者口服華法林后，出血發(fā)生率達(dá)14.3%[7]；>80歲高齡患者大出血的發(fā)生率可高達(dá)13.1%[8]。因此老年患者用中藥注射劑時應(yīng)注意對華法林作用的影響[9]。

關(guān)于中藥注射劑與華法林聯(lián)用的風(fēng)險，已見有相關(guān)臨床案例報道。某患者服用華法林1年余，入院前INR在1.5～2.5，入院后予疏血通注射液8 mL，每日靜脈滴注，2周后復(fù)查INR升高至3.7，立即停用疏血通注射液，并調(diào)整華法林劑量，3 d后復(fù)查INR降至1.91[10]。另有文獻(xiàn)報道某患者心臟瓣膜置換術(shù)后13年一直規(guī)律服用華法林，INR值控制在1.5～2.5，后因心前區(qū)刺痛加用注射用丹參多酚酸鹽，結(jié)果1周后出現(xiàn)眼結(jié)膜出血，INR值升至3.49[11]。

2 中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響及相關(guān)機(jī)制

中藥注射劑臨床應(yīng)用廣泛，近年來不斷有報道中藥注射劑對華法林的相關(guān)代謝酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)產(chǎn)生抑制或誘導(dǎo)作用。另外，用于心腦血管領(lǐng)域的中藥注射劑本身可能也會有抗凝的藥理作用，因此中藥注射劑與華法林聯(lián)用時可能會產(chǎn)生藥動學(xué)和藥效學(xué)相互作用，由此對華法林的抗凝作用產(chǎn)生影響。中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的基礎(chǔ)研究主要體現(xiàn)在藥效學(xué)和藥動學(xué)兩個方面。相關(guān)研究結(jié)果見表1。

2.1中藥注射劑對華法林抗凝作用的藥動學(xué)影響及機(jī)制 中藥注射劑可通過影響華法林的血漿蛋白結(jié)合率或CYP酶而對華法林的抗凝作用產(chǎn)生藥動學(xué)影響。

有報道中藥注射劑的有效成分可影響華法林的血漿蛋白結(jié)合率，進(jìn)而可能對華法林的抗凝作用產(chǎn)生影響。黃連類注射液的有效成分為小檗堿，其血漿蛋白結(jié)合率較高，可通過競爭血漿蛋白結(jié)合部位而使華法林游離濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)[19]。

已有文獻(xiàn)報道部分中藥注射劑對華法林的藥物代謝酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或誘導(dǎo)作用。①CYP1A2酶誘導(dǎo)主要有注射用血塞通[20]、注射用益氣復(fù)脈[21]、血塞通注射液[22]、血栓通注射液[23]、金納多注射液[24]、黃芪注射液[25]、冠心寧注射液[26]；CYP1A2酶抑制主要有燈盞花素注射液[27]、疏血通注射液[28]、丹紅注射液[29]。②CYP3A4酶誘導(dǎo)主要有注射用血塞通[20]、注射用益氣復(fù)脈[21]；CYP3A4酶抑制主要有疏血通注射液[28]、脈絡(luò)寧注射液(大劑量時)[30]、醒腦靜脈注射射液[31]、燈盞花素注射液[32]、燈盞細(xì)辛注射液[33-34]、清開靈注射液[35]、康艾注射液[35]、參麥注射液[20，35-36]、消癌平注射液[37]、喜炎平注射液[38]、刺五加注射液[39]；③CYP 2C9酶抑制主要有丹紅注射液[29]、喜炎平注射液、刺五加注射液、參芎葡萄糖注射液[40]。對酶的抑制作用會使華法林抗凝作用增強(qiáng)，出血不良反應(yīng)增加，而對酶的誘導(dǎo)作用則可使抗凝作用減弱，血栓風(fēng)險增加。

表1 中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的基礎(chǔ)研究

Tab.1BasicstudiesoftheinfluenceoftraditionalChinesemedicineinjectionsonanticoagulationeffectofwarfarin

中藥注射劑實驗對象對華法林的藥動學(xué)影響對華法林的藥效學(xué)影響中藥注射劑本身對凝血參數(shù)的影響中藥注射劑與華法林聯(lián)用后凝血參數(shù)的變化文獻(xiàn)丹參注射液大鼠t1/2↑、Cmax↑、CL/F↓無影響INR↑[12]刺五加注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑無影響PT↑、INR↑[13]注射用血栓通大鼠AUC↓、Tmax↑、Cmax↑、無影響PT↑、INR↑[14]丹紅注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[15]疏血通注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑、CL/F↓PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[16]紅花注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[17]參芎葡萄糖注射液大鼠AUC↑、Cmax↑、CL/F↓——[18]

PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間

PT：prothrombin time；APTT：activated partial thromboplastin time

2.2中藥注射劑對華法林抗凝作用的藥效學(xué)影響及機(jī)制 凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)檢測分別是外源性和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的常用篩選試驗。PT或APTT增加分別意味著外源性或內(nèi)源性凝血系統(tǒng)受到抑制。

丹紅注射液可顯著升高大鼠PT和INR值(P<0.01)，對APTT值影響相對較小(P<0.05)。提示丹紅注射液具有抗凝血作用。丹紅注射液與華法林聯(lián)用后，PT值、INR值較華法林對照組均顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)，表明丹紅注射液與華法林聯(lián)用可產(chǎn)生藥效學(xué)協(xié)同作用，且主要是通過外源性凝血途徑增強(qiáng)華法林的抗凝作用，對內(nèi)源性凝血途徑亦有一定影響[15]。

單劑量華法林實驗結(jié)果顯示，疏血通注射液可使大鼠的PT值、INR值顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)；與華法林聯(lián)用后，與華法林對照組比較，PT值、INR值顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)。穩(wěn)態(tài)華法林實驗結(jié)果顯示，與疏血通注射液聯(lián)用后，華法林的PT值、INR值顯著升高(P<0.01)。研究結(jié)果表明，疏血通注射液具有抗凝血作用，與華法林聯(lián)合應(yīng)用可因藥效學(xué)協(xié)同作用而使抗凝作用增強(qiáng)，且主要為影響外源性凝血途徑，對內(nèi)源性凝血途徑也有一定影響[16]。

單獨給予紅花注射液后，大鼠PT、INR值較空白對照組顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)；當(dāng)紅花注射液與華法林聯(lián)用時，聯(lián)合給藥組的PT值、INR值較華法林對照組顯著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)。結(jié)果表明，紅花注射液可增強(qiáng)大鼠的抗凝血作用，其作用機(jī)制主要為影響外源性凝血途徑，對內(nèi)源性凝血途徑亦有一定影響；紅花注射液與華法林聯(lián)合應(yīng)用時，可產(chǎn)生藥效學(xué)協(xié)同作用而增強(qiáng)華法林的抗凝效果[17]。

另有報道，與空白對照組比較，丹參注射液、刺五加注射液和注射用血栓通本身對大鼠PT、APTT、INR值均無顯著影響[12-14]，表明這3種中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響不是通過藥效學(xué)機(jī)制。

2.3中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的臨床研究 由于中藥注射劑可能對華法林的抗凝作用產(chǎn)生影響，因此近年來有文獻(xiàn)報道中藥注射劑與華法林在臨床聯(lián)用時對于治療血栓栓塞性疾病可能產(chǎn)生的影響，包括有效性和安全性研究，相關(guān)研究結(jié)果見表2。

3 結(jié)束語

中藥注射劑對華法林的抗凝作用可能會產(chǎn)生影響。已有明確的動物實驗研究結(jié)果，丹參注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹紅注射液、疏血通注射液、紅花注射液均會使華法林的抗凝作用增強(qiáng)。有些中藥注射劑對華法林的藥物代謝酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或誘導(dǎo)作用，當(dāng)與華法林聯(lián)合應(yīng)用時，可能會產(chǎn)生潛在的經(jīng)酶介導(dǎo)的代謝性藥物相互作用，使華法林抗凝作用增強(qiáng)或減弱。

表2 中藥注射劑對華法林抗凝作用影響的臨床研究

Tab.2ClinicalstudiesoftheinfluenceoftraditionalChinesemedicineinjectionsonanticoagulationeffectofwarfarin

中藥注射劑患者疾病例數(shù)聯(lián)用后凝血參數(shù)的變化結(jié)論療效安全性文獻(xiàn)銀杏葉注射液房顫41無變化聯(lián)用(4±1) d對華法林的抗凝效果無明顯影響沒有出血現(xiàn)象[41]銀杏葉注射液房顫74無變化聯(lián)用8 d內(nèi)對華法林的抗凝效果無影響沒有明顯的出血現(xiàn)象[42]注射用燈盞花素房顫61PT↑、INR↑華法林劑量:聯(lián)合組(2.0±2.0) mg;華法林對照組(2.6±出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[43] 2.2) mg,聯(lián)用后INR超出目標(biāo)范圍的比例與對照組差異無 統(tǒng)計學(xué)意義;聯(lián)用時應(yīng)視具體情況適當(dāng)調(diào)整華法林劑量丹紅注射液房顫合并冠心病124PT↑、APTT↑聯(lián)用可顯著改善患者血液高凝狀態(tài)隨訪 1 年,聯(lián)合給藥組不良事[44] 件發(fā)生率降低血栓通注射液急性肺栓塞152—聯(lián)用組總有效率、缺損肺動脈栓塞數(shù)改善率高于華法林對照再入院率、病死率和不良反應(yīng)[45] 組,且肺動脈血氣指標(biāo)改善 發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學(xué)意義血塞通注射液急性肺栓塞48—聯(lián)用能更好改善患者微循環(huán)、抗血栓形成,并能促進(jìn)肺血管重不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[46] 組,降低肺動脈壓力;INR達(dá)標(biāo)時間縮短參麥注射液心臟瓣膜置換術(shù)后90PT、APTT無參麥注射液可有效降低術(shù)后患者體內(nèi)炎癥反應(yīng),且增強(qiáng)華法出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[47] 變化、INR↑ 林抗凝效果,減少華法林用量

丹紅注射液、疏血通注射液和紅花注射液均可升高大鼠PT和APTT值，與華法林合用后，PT、APTT值均較華法林對照組顯著升高，表明這3種中藥注射劑對華法林抗凝作用的藥效學(xué)影響與外源性和內(nèi)源性凝血途徑都有關(guān)，但主要是通過外源性凝血途徑來增強(qiáng)華法林的抗凝作用。

中藥注射劑對華法林抗凝作用的機(jī)制可以概括為：①影響華法林的血漿蛋白結(jié)合率；②抑制或誘導(dǎo)華法林代謝相關(guān)的CYP酶的活性；③中藥注射劑自身具有抗凝作用，與華法林合用可產(chǎn)生藥效學(xué)協(xié)同作用。中藥注射劑對華法林抗凝作用的影響可通過藥動學(xué)和藥效學(xué)兩個方面進(jìn)行研究，其中，中藥注射劑對CYP酶活性的影響是目前研究的熱點，但是對于血漿蛋白結(jié)合率和藥效學(xué)影響的研究亦應(yīng)引起足夠的重視。

對華法林抗凝作用的影響除以上討論的因素外，還可能涉及轉(zhuǎn)運體P糖蛋白、和華法林藥效學(xué)相關(guān)的CYP4F2和VKORC1等酶的活性、對維生素K生成及作用的影響、華法林與受體的親和力等。中藥注射劑與華法林的相互作用是否也受這些因素的影響，尚需將來進(jìn)一步研究和探討。

有些中藥注射劑可增強(qiáng)華法林的抗凝作用，與華法林合用時如不調(diào)整華法林的劑量，會有出血風(fēng)險。但近年來也開始有臨床研究利用中藥注射劑與華法林的協(xié)同抗凝作用來治療某些血管栓塞性疾病，結(jié)果顯示在密切監(jiān)測INR值或適當(dāng)降低華法林劑量時，對于某些疾病的治療是有益的，且在安全性方面沒有更高的出血風(fēng)險。但目前的臨床研究還都是單中心的，且研究納入的樣本量較少，未進(jìn)行雙盲試驗等，因此對于中藥注射劑與華法林聯(lián)用治療血管栓塞性疾病的臨床可推廣性尚待更多的循證評價，仍需將來多中心、大樣本、隨機(jī)對照雙盲試驗的進(jìn)一步研究證實。

中藥注射劑品種繁多，臨床應(yīng)用廣泛，在臨床用藥過程中，如與華法林聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)充分考慮其對華法林抗凝作用可能產(chǎn)生的影響，密切監(jiān)測患者的INR值，或適當(dāng)調(diào)整華法林劑量，或避免有相互作用的藥物聯(lián)合使用，以規(guī)避出血風(fēng)險或抗凝治療不足，保障患者用藥安全有效。