脂肪因子在糖尿病心肌病中的作用研究進展

柯 旋綜述，李賓公審校

0 引 言

肥胖，特別是內(nèi)臟脂肪的過度積累，是各種心血管疾病的主要危險因素之一［1］。目前認為脂肪組織是可分泌各種生物活性分子的內(nèi)分泌器官，也稱為脂肪細胞因子或脂肪因子。大多數(shù)脂肪因子被肥胖上調(diào)，這些因素通常是促炎性的，導致肥胖并發(fā)癥的發(fā)生。相反，有一些脂肪因子被肥胖狀態(tài)下調(diào)，這些脂肪細胞因子一般表現(xiàn)出抗炎活性，并對包括心血管疾病在內(nèi)的肥胖相關(guān)疾病發(fā)揮有益作用。本文就脂肪因子在糖尿病心肌?。╠iabetic car?diomyopathy，DCM）中的作用作一綜述。

1 DCM的基本特征及發(fā)病機制

1.1 DCM的基本特征1972年Ruble等在對糖尿病腎小球硬化病患者進行尸體解剖時，發(fā)現(xiàn)4名患者表現(xiàn)出無已知原因的心臟肥大和充血性心力衰竭。直到1974年，Hamby等通過進一步研究才提出了DCM的概念?，F(xiàn)在明確的DCM的定義為：有明確糖尿病病史的同時伴有心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，排除缺血性疾病、高血壓及其他可能引起心肌病變的疾病。其病理特征為：心肌細胞肥大、間質(zhì)纖維化、微血管病變，功能改變特征為：早期表現(xiàn)為心肌順應性降低和舒張期充盈受阻為主的舒張功能不全，晚期表現(xiàn)為收縮功能不全為主，易導致充血性心力衰竭，結(jié)構(gòu)性改變?yōu)椋盒募〖毎境练e，左心室室壁增厚。

1.2 DCM的發(fā)病機制DCM是一個復雜的病理過程，涉及多種因素，主要包括：①微血管病，與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)；②自主神經(jīng)病變，作為糖尿病的并發(fā)癥；③代謝因素，如心肌葡萄糖利用障礙、脂肪代謝異常。其中，糖代謝紊亂是發(fā)生糖尿病性心肌的始動因素。心肌細胞葡萄糖代謝降低必然促進脂質(zhì)代謝增加，導致細胞內(nèi)游離脂肪酸增加；另外，高糖血癥的同時伴隨著高胰島素血癥，胰島素抵抗，易發(fā)生氧化應激，產(chǎn)生較多高級糖基化產(chǎn)物，造成內(nèi)皮功能障礙，炎癥反應增加，線粒體損傷，心肌纖維化和凋亡和壞死。這一系列病理改變促成了心肌功能障礙和心室重構(gòu)。

2 脂肪因子在DCM中的作用

脂肪因子以內(nèi)分泌、旁分泌的方式作用于心血管系統(tǒng)，傳統(tǒng)上根據(jù)其作用于心血管不同的影響，可分為心臟保護性脂肪因子，具有抗炎和抗心肌纖維化等效應；還有對心臟表現(xiàn)為相反效應的脂肪因子，具有促進炎癥和促進纖維化等作用；有保護作用的脂肪因子包括網(wǎng)膜素、脂聯(lián)素、C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（C1q/TNF-related proteins 3，CTRP3）、CTRP9，相反，瘦素、抵抗素、趨化素和CTRP6對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展是不利的。

2.1 瘦素瘦素是1994年第一個被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，能抑制饑餓，減少食物攝入并增加新陳代謝。當機體處于高瘦素水平狀態(tài)時，反而會抑制瘦素的降低食欲及減少體重的代謝效應導致機體肥胖，肥胖癥進一步可破壞機體“脂肪-胰島素”內(nèi)分泌調(diào)控系統(tǒng)的平衡，一旦平衡破壞，便會形成胰島素抵抗，而胰島素抵抗又會導致高瘦素血癥，形成惡性循環(huán)。胰島素抵抗形成后，可通過p38MAPK通路直接促進心肌細胞有絲分裂導致心肌肥厚［2］。

高瘦素可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系統(tǒng)［3］。當交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高時，一方面α、β腎上腺素釋放增多會促使心肌細胞收縮蛋白合成增加［4］，另一方面促使炎癥因子釋放入心肌細胞誘導心肌纖維化［5］。當腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活時，可使心肌細胞mRNA表達增強，增加心肌蛋白的合成；此外，AngⅡ的增加，可激活磷脂酶C相關(guān)原癌基因的表達與絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）途徑參與心肌肥厚［6］；醛固酮分泌增多，引起鈉水潴留從而誘發(fā)心肌肥厚［7］。

高瘦素還可誘導氧化應激。增加瘦素或上調(diào)其受體可增加早期活性氧簇（reactive oxygen spe?cies，ROS）的表達，導致心肌細胞肥大［6］。同時，瘦素水平的增加，可增加一氧化氮合酶，釋放一氧化氮影響心臟收縮［8］。

2.2 脂聯(lián)素1992年，發(fā)現(xiàn)了apelin受體，因在結(jié)構(gòu)上與血管緊張素受體驚人相似，稱為血管緊張素樣受體。然而直到1998年才發(fā)現(xiàn)apelin。Apelin被認為是一種心臟保護因子，因為其具有與RAAS系統(tǒng)相反的效果，具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡作用，與DCM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究指出，C反應蛋白可抑制脂聯(lián)素多聚化以減弱脂聯(lián)素在疾病中所起的積極作用，從而部分參與了CRP加速炎癥相關(guān)代謝疾病的發(fā)生發(fā)展，提示apelin具有一定的抗炎作用［9］。在糖脂代謝方面，apelin與AdipoR結(jié)合后，能增強p38MAPK的磷酸化，活化AMPK信號轉(zhuǎn)導通路，促進心肌細胞葡萄糖吸收和脂肪酸氧化而降血糖［10］；同時，apelin 可促使血中游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）進入骨骼肌細胞中氧化，從而顯著減少FFA進入細胞內(nèi)，降低脂質(zhì)堆積代謝引起脂中毒，保護血管內(nèi)皮，抑制心室重構(gòu)［11］；在氧化應激方面，氧化低密度脂蛋白可誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生ROS，從而抑制一氧化氮合酶，apelin的增加可減輕這一過程，增加eNOS進而增加NO的生成，從而發(fā)揮抗氧化作用，抑制炎癥反應［12］。在胰島素抵抗方面，補充APN能提高胰島素敏感性［12］。機制層面上，apelin是激活AMPK途徑，下調(diào)糖異生關(guān)鍵酶，從而減少肝三酰甘油含量及糖異生，改善胰島素抵抗［13］。另外，給予胰島素增敏劑（羅格列酮）改善胰島素抵抗后，可上調(diào)大鼠心肌AdipoR的表達，從而延緩糖代謝障礙性疾病的進展［14］。

2.3 CTRPs家族近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)一個與apelin高度同源的蛋白超家族，CTRPs家族。CTRP家族成員包括 CTRP1-CTRP15，CTRP3、CTRP6、CTRP9均被在心血管疾病中有廣泛的研究，其中CTRP9與apelin的同源性最高，具有與apelin結(jié)構(gòu)和生物學特性相似的特點［15］。已有研究表明，CTRP9與DCM的關(guān)系十分密切。Su等［16］研究表明，在糖尿病大鼠中下調(diào)CTRP9能夠明顯加重DCM的心肌損傷。Ma等［17］研究證實CTRP3能減輕大鼠DCM心臟功能障礙、炎癥、氧化應激和細胞死亡。Lei等［18］發(fā)現(xiàn)，肥胖糖尿病小鼠CTRP6的表達降低，過表達CTRP6的小鼠或CTRP6處理的脂肪細胞降低了胰島素刺激的AKT磷酸化和葡萄糖攝取。相反，CTRP6的缺失增強了脂肪組織中胰島素刺激的AKT激活，說明CTRP對糖尿病中的炎癥和胰島素抵抗是有害的，可進一步加重炎癥和胰島素抵抗。綜上，CTRP3和CTRP9在DCM中是有益的，可改善胰島素抵抗、氧化應激和細胞凋亡以緩解DCM紊亂的代謝，而CTRP6在DCM中是有害的，加重了糖尿病狀態(tài)下的炎癥及胰島素抵抗效應促進了DCM的發(fā)生發(fā)展。

2.4 抵抗素2001年，抵抗素在研究嚙齒動物胰島素增敏機制時從脂肪細胞基因的篩選中被發(fā)現(xiàn)。可促進胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡、內(nèi)皮功能紊亂調(diào)節(jié)、促進心肌肥大等作用。流行病學研究已經(jīng)將循環(huán)抵抗素的升高與2型糖尿病，炎癥標志物，心肌梗塞和動脈粥樣硬化風險增加相關(guān)聯(lián)［19-21］。這些研究結(jié)果支持抵抗素水平可以作為人類代謝相關(guān)疾病的標記物，而DCM的發(fā)病和代謝因素密切相關(guān)。高抵抗素血癥使胰島素對脂肪組織的脂解抑制作用減弱導致FFA升高，高FFA可促進胰島素抵抗；抵抗素可通過LKB1/MAPK信號途徑促進心肌肥大，削弱心肌收縮力［22］。除抵抗素外，瘦素也可通過涉及MAPK的機制促進心臟肥大［23］。相反，脂聯(lián)素可能通過激活AMPK信號通路抑制心臟肥大［23］。因此，抵抗素和脂聯(lián)素似乎對心肌肥大及心臟功能具有相反的效應。由于心肌肥厚是心臟功能障礙的最早表現(xiàn)之一，這些效應進一步支持了脂肪因子在心肌病發(fā)展中的作用。

2.5 趨化素趨化素（chemerin）是1997年發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，隨著對其受體的深入的研究發(fā)現(xiàn)，chem?rin可通過G蛋白偶聯(lián)受體（GRP-1）、chemrin受體23（chemR23）、趨化因子樣受體1多種受體發(fā)揮生物學效應。在糖脂代謝方面，chemerin在成熟脂肪細胞中促進脂解，并在前脂肪細胞再分化過程中誘導脂肪形成［24］。在chemerin和趨化因子樣受體1敲除小鼠中，葡萄糖刺激的胰島素分泌減少［25］。相反，在chemerin轉(zhuǎn)基因小鼠中，葡萄糖刺激的胰島素分泌增加，進一步研究確定chemerin是通過影響MafA的表達影響胰島β細胞功能，促進胰島素抵抗［26］。Chemrin對胰島素抵抗的影響還體現(xiàn)在其他組織類型，如chemerin可在骨骼肌、心肌細胞中促進胰島素抵抗。胰島素抵抗的效應是導致脂肪的分解增加，過度的游離脂肪酸會產(chǎn)生脂毒性，加重線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷、氧化應激、細胞凋亡和壞死，這些因素均與DCM密切相關(guān)。在脂代謝方面，chemerin增加脂肪代謝，具體而言，chemerin激活趨化因子樣受體1，使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，導致ERK1/2磷酸化，激素敏感性脂肪酶激活，從而使成熟脂肪細胞的脂肪分解，值得注意的是，chemerin另一方面還可通過減少細胞內(nèi)cAMP水平來抑制兒茶酚胺的脂解作用，DCM導致的自主神經(jīng)紊亂會增加血液中的兒茶酚胺水平，那么，在DCM中chemrin對脂肪代謝的效應到底是促進作用還是抑制作用呢？或許，chemrin具有雙重調(diào)節(jié)脂肪代謝的作用，DCM中的chemrin的平衡失調(diào)也是脂質(zhì)代謝的重要因素。在促進炎癥方面，Hart等［27］研究發(fā)現(xiàn)chemerin能夠迅速刺激巨噬細胞黏附到細胞外基質(zhì)蛋白和黏附分子，證實chemerin具有促進炎癥部位的作用。綜上所述，chemrin可能調(diào)節(jié)體內(nèi)多種穩(wěn)態(tài)平衡機制參與DCM的發(fā)展。

2.6 網(wǎng)膜素網(wǎng)膜素（omentin）是2003年在內(nèi)臟脂肪組織中的發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪因子，是一個心臟保護因子。omentin有兩個結(jié)構(gòu)基因，分別為omen?tin-1和omentin-2，兩者均定位于人類染色體1q22-q23區(qū)，該區(qū)域與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，推測omentin可能是2型糖尿病的一種易感基因。因此，omentin可能在糖尿病及其所致的心血管并發(fā)癥中有積極作用，如DCM。

研究證實網(wǎng)膜脂肪組織與心外膜脂肪組織的胚胎起源層相同，并且由于心外膜脂肪組織、血管壁和心肌之間沒有纖維筋膜層，所以網(wǎng)膜素可直接作用于整個心臟。在過表達omentin的轉(zhuǎn)基因老鼠實驗模型中，omentin可通過激活心臟中的AMPK通路來減弱心肌肥大；同樣，omentin預處理可減少Erk1/2的磷酸化，抑制Ang II誘導的心肌肥大［28］。另外，omentin和脂聯(lián)素一樣具有改善胰島素抵抗作用。研究表明，omentin-1可促進脂肪細胞對胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運，改善脂肪組織對胰島素的敏感性［29］；Omentin可抑制炎癥反應，具體機制上，一方面能直接抑制由p38MAPK信號通路調(diào)節(jié)的E-選擇素的產(chǎn)生和淋巴細胞對血管內(nèi)皮的黏附作用［30］。另一方面也可抑制內(nèi)皮細胞內(nèi)由CRP和TNF-α誘導的NF-κB的激活，從而發(fā)揮其抗炎、抑制心肌重構(gòu)的作用［31］。綜上，提高omentin水平可具有抗炎、抑制心肌肥大、增加胰島素敏感性等作用，從而可能從多方面機制改善DCM。

2.7 vaspin Vaspin是2005年新研究發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，總體上講，其在心血管疾病中是有利的脂肪因子。我們的實驗研究發(fā)現(xiàn)vaspin可升高糖尿心肌病細胞自噬水平，后者在DCM發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［32］。DCM對心肌的損害主要包括糖代謝紊亂、脂類代謝障礙、氧化應激損傷、胰島素抵抗、晚期糖基化產(chǎn)物等，然而這諸多因素均和自噬密切相關(guān)。有研究報道自噬水平的上調(diào)可促進脂肪組織中的游離脂肪酸向肝轉(zhuǎn)運，降低心肌中游離脂酸的濃度從根本上減輕脂毒性對心肌的損害［33］。氧化應激時，高活性分子如ROS和NOS過量形成或消除不足，而造成細胞炎癥反應、凋亡、纖維化等損傷；ROS可通過Beclin-1、HMGB1、p38/p53、Ca2+來誘導自噬發(fā)生，而自噬也可調(diào)控ROS水平。激活的自噬可清除被ROS損傷的細胞器或蛋白質(zhì)，降低ROS對細胞的損傷作用，保護心肌細胞［34］。自噬還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激調(diào)控胰島素信號通路，減緩胰島素抵抗，抑制自噬又可加劇胰島素抵抗，自噬的上調(diào)增加胰島素的敏感性［35］。晚期糖基化產(chǎn)物活化受體（receptor advanced glycation endproducts，RAGE），是導致糖尿病性心肌病的發(fā)病機制之一。晚期糖基化產(chǎn)物可增強細胞自噬水平，一方面可清除因晚期糖基化產(chǎn)物直接或與RAGE結(jié)合引起凋亡的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，阻止氧化應激、過度炎癥所致心肌的壞死與纖維化；另一方面自噬的激活可以維持心肌細胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及正常的舒縮功能，減緩晚期糖基化產(chǎn)物的產(chǎn)生及與RAGE的結(jié)合，從源頭上阻止糖尿病性心肌病的進程。

3 結(jié) 語

DCM發(fā)病機制復雜，主要涉及糖尿病最初階段的代謝紊亂，然而越來越認識到脂肪因子對DCM具有多重的調(diào)節(jié)作用。其中，脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、vaspin、CTRP3和CTRP9可抑制心肌肥大、心肌纖維化，改善胰島素抵抗，可能在DCM中有保護作用，而其他的脂肪因子如CTRP6、瘦素、趨化素和抵抗素則可促進心肌肥大、心肌纖維化，促進胰島素抵抗，促進心肌重塑，加劇DCM的發(fā)展。但目前對于脂肪因子對DCM影響的機制尚缺乏深入了解，特別是在整體條件下脂肪因子對心肌纖維化的調(diào)節(jié)更值得關(guān)注。進一步深入研究脂肪因子對DCM的調(diào)節(jié)作用及其信號轉(zhuǎn)導通路，對有效防治DCM具有重要的理論意義和潛在的應用價值。