肝硬化門靜脈血栓形成的臨床診治進(jìn)展

劉娟娟，薛 揮

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710061； 2.中鐵一局西安中心醫(yī)院內(nèi)一科，西安 710054)

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)包括門靜脈主干和(或)其分支靜脈內(nèi)的血栓形成，可造成管腔部分性或完全性阻塞，是終末期肝硬化最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。PVT血栓累及范圍和阻塞程度不同，臨床表現(xiàn)亦不同，向上可延伸至肝內(nèi)門靜脈分支，向下可累及脾靜脈和(或)腸系膜靜脈。部分患者無明顯癥狀，臨床易被忽視。近年來，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的提高和PVT的研究進(jìn)展，PVT越來越受到關(guān)注。PVT可阻塞或減少入肝血流而加重肝臟損傷，使部分肝硬化患者的門靜脈壓力進(jìn)一步增高，從而增加腹水、胃腸靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，對肝硬化進(jìn)展、預(yù)后和治療效果產(chǎn)生影響。早期診斷與及時(shí)治療可顯著降低肝硬化患者PVT的相關(guān)臨床風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床證據(jù)有限，針對肝硬化PVT的系統(tǒng)化臨床診治指南和共識(shí)比較缺乏[1]。現(xiàn)對肝硬化合并PVT的臨床診斷和治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 流行病學(xué)

PVT的發(fā)病率和患病率可因診斷的患者人群和診斷方法的不同而存在明顯差異。PVT發(fā)病率隨肝硬化嚴(yán)重程度的進(jìn)展呈上升趨勢。PVT在普通人群中的發(fā)病率為(0.7～1.0)/10萬人，患病率為3.7/10萬人，PVT在肝硬化患者中的患病率為2.1%～16.2%，在肝移植手術(shù)患者中的患病率為5.5%～26%[2-5]。不同診斷方法對PVT的患病率也有很大影響。有研究通過血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者PVT的患病率為10%～25%[6]。另一項(xiàng)使用常規(guī)多普勒超聲檢查的多中心研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者PVT的患病率為17%[7]。通過CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)發(fā)現(xiàn)肝硬化患者PVT的患病率為10%～12%，通過血管造影發(fā)現(xiàn)其患病率為0.6%[8]。近年來，隨著CT血管成像(computed tomography angiography，CTA)、MRI血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)、介入血管造影等檢查方法的廣泛應(yīng)用，PVT診斷的準(zhǔn)確率顯著提高。

2 診 斷

PVT可根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)以及影像學(xué)檢查明確診斷。部分患者無明顯臨床癥狀，主要靠影像學(xué)檢查及時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)主要反映肝功能損傷、凝血異常、脾功能亢進(jìn)的臨床生化指標(biāo)可能出現(xiàn)異常。影像學(xué)檢查是確診的主要依據(jù)，但不同方法的診斷價(jià)值不同。血管造影屬于有創(chuàng)檢查，是診斷PVT的金標(biāo)準(zhǔn)，不作為常規(guī)檢查，常用于需同時(shí)行介入治療的患者。超聲診斷是臨床首選的檢查手段，診斷準(zhǔn)確率達(dá)88%～98%，但易受到檢查者經(jīng)驗(yàn)和患者個(gè)體情況的影響[9]。門靜脈CTA或MRA可準(zhǔn)確診斷血管病變，是診斷門靜脈血栓最有效的方法，可作為手術(shù)治療前評(píng)價(jià)門靜脈系統(tǒng)的主要影像學(xué)手段。CT可用于區(qū)分良惡性PVT[10]。

2.1臨床表現(xiàn) PVT的臨床表現(xiàn)與血栓形成的急緩以及阻塞部位和阻塞程度等因素相關(guān)。部分急性PVT患者可有發(fā)熱、腹痛、腹脹、腹瀉等非特異性臨床表現(xiàn)。若血栓累及腸系膜靜脈，可引起腸系膜缺血，導(dǎo)致小腸壞死；病情進(jìn)一步進(jìn)展可并發(fā)腹膜炎。當(dāng)肝硬化患者PVT出現(xiàn)部分阻塞時(shí)，可無癥狀或臨床癥狀不典型，隨著門靜脈血栓的逐漸蔓延，門靜脈高壓加重導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生曲張靜脈破裂出血和難治性腹水。當(dāng)發(fā)生完全性PVT或血栓嚴(yán)重累及腸系膜靜脈時(shí)，可引起嚴(yán)重的腸缺血、腸壞死、腹膜炎、膿毒血癥、休克、代謝性酸中毒、器官衰竭等[11]。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 PVT使門靜脈阻塞，入肝血流減少或缺如，引起肝功能損害，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白下降等；肝硬化合并PVT可加重原有肝功能損害。脾大、脾功能亢進(jìn)可引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板單獨(dú)或同時(shí)減少。反映機(jī)體血凝狀態(tài)的指標(biāo)[如凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間 (activated partial thromboplastin time，APTT)]常被用作血凝狀態(tài)的監(jiān)測，但對肝硬化PVT的預(yù)測價(jià)值較低，不能反映機(jī)體天然抗凝物質(zhì)抗凝血酶及蛋白C的水平[12-13]。凝血酶生成試驗(yàn)可反映血漿中促凝和抗凝蛋白間的平衡，是一種更好的血凝監(jiān)測指標(biāo)[14]。血栓彈力圖可反映凝血、抗凝、纖溶間的平衡，可連續(xù)動(dòng)態(tài)預(yù)測血栓的形成和血栓的溶解，動(dòng)態(tài)評(píng)估凝血和抗凝過程的平衡，但需進(jìn)一步研究其臨床應(yīng)用的有效性[15-16]。鄧美海等[17]報(bào)道，D-二聚體監(jiān)測對門靜脈高壓術(shù)后PVT具有早期預(yù)測價(jià)值。D-二聚體水平低于1.82 mg/L時(shí)，陰性預(yù)測值可達(dá)90%[12,18-19]。Rossetto等[20]認(rèn)為，纖維蛋白原參與血栓形成和進(jìn)展，可反映機(jī)體血栓形成狀態(tài)，并可作為血栓形成的預(yù)測因子。

2.3影像學(xué)檢查

2.3.1血管造影 門靜脈造影是診斷PVT的金標(biāo)準(zhǔn)，屬于有創(chuàng)檢查，主要用于介入治療前的血管評(píng)估及門靜脈壓力測定，不作為常規(guī)檢查。門靜脈造影包括直接門靜脈造影和間接門靜脈造影，可直接觀察到門靜脈充盈缺損，顯示門靜脈海綿樣變側(cè)支血管，評(píng)價(jià)門靜脈血流動(dòng)力學(xué)狀況。直接門靜脈造影根據(jù)途徑不同分為經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈造影和經(jīng)臍門靜脈造影。經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈造影可直接顯示門靜脈系統(tǒng)并評(píng)估門靜脈血流情況；經(jīng)臍門靜脈造影可顯示脾靜脈血栓。間接門靜脈造影根據(jù)途徑不同分為經(jīng)脾動(dòng)脈造影和經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈造影[21]。通過間接門靜脈造影可觀察門靜脈充盈缺損和側(cè)支循環(huán)，最重要的是可于造影后將導(dǎo)管置于腸系膜上動(dòng)脈和(或)脾動(dòng)脈進(jìn)行溶栓藥物灌注治療，使診斷和治療同步進(jìn)行。

2.3.2彩色多普勒超聲 彩色多普勒超聲是首選的常規(guī)檢查，具有無創(chuàng)、有效、經(jīng)濟(jì)、方便等特點(diǎn)，可顯示門靜脈血栓的部位和血流方向。門靜脈血栓的彩色多普勒超聲征象包括門靜脈管腔中的固體物(血栓回聲)；門靜脈周圍出現(xiàn)許多匐行血管，正常門靜脈結(jié)構(gòu)消失(海綿樣變性)；側(cè)支循環(huán)；門靜脈段擴(kuò)張(>15 mm)等[22]。彩色多普勒超聲診斷PVT的靈敏度和特異度可達(dá)到60%～100%[23-24]。彩色多普勒超聲可清楚地顯示血流、血管直徑和血栓情況及側(cè)支循環(huán)，但不能直接觀察門靜脈及其分支，對腸系膜靜脈和脾靜脈血栓顯示較差，易受腸道積氣的影響，結(jié)果準(zhǔn)確性也易受到操作者經(jīng)驗(yàn)的影響。彩色多普勒超聲血管造影與彩色多普勒超聲內(nèi)鏡可更準(zhǔn)確地診斷PVT，診斷靈敏度可達(dá)81%[25]。有學(xué)者推薦將對比劑增強(qiáng)彩色多普勒超聲作為一線影像學(xué)方法，并作為診斷PVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”[26-27]。但彩色多普勒超聲血管造影和彩色多普勒超聲內(nèi)鏡存在不能準(zhǔn)確評(píng)估肝內(nèi)門靜脈和腸系膜上靜脈末端，不能評(píng)估受PVT影響的周圍臟器情況等局限性[26-28]。

2.3.3CT和CTA PTV的CT典型征象為門靜脈管腔內(nèi)可見低密度條狀或塊狀充盈缺損病灶，完全閉塞型表現(xiàn)為“雙軌樣”改變。血栓累及腸系膜靜脈引起腸管異常，表現(xiàn)為腸管擴(kuò)張、腸壁增厚、積氣、條索狀腸系膜。門靜脈CTA可準(zhǔn)確診斷血管病變，發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)典型的充盈缺損征象，并可在成像不同時(shí)間動(dòng)態(tài)顯示周圍臟器的血流灌注情況，診斷PVT的靈敏度和特異度分別達(dá)到86%和95%[9,23,29]。CTA具有掃描時(shí)間短、成像速度快、運(yùn)動(dòng)偽影少等優(yōu)點(diǎn)，可作為手術(shù)治療前后評(píng)價(jià)門靜脈系統(tǒng)的主要影像學(xué)手段[29]。但也存在造影劑過敏和對比劑腎病等其他風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.4MRI和MRA MRI可顯示血栓的范圍、腸管是否壞死以及周圍臟器的狀態(tài)。診斷門靜脈血栓的靈敏度和特異度與CT相似。常規(guī)MRA具有無創(chuàng)性、不需使用對比劑、無放射損傷和操作方便等特點(diǎn)。但掃描時(shí)間長，小血管分支顯示不佳，價(jià)格相對昂貴，一般在其他手段無法診斷或患者對造影劑過敏時(shí)選用。對比增強(qiáng)MRA(contrast enchanced magnetic resonance angiography，CE-MRA)掃描快、偽影少，多時(shí)相顯示，成像清晰，尤其是3D CE-MRA較超聲和CT能更好地顯示門靜脈系統(tǒng)解剖和通暢情況、側(cè)支血管分布及血流方向和血流量的數(shù)據(jù)[30]。CE-MRA操作相對復(fù)雜，要求掃描與注射過程準(zhǔn)確配合。

3 治 療

PVT以治療原發(fā)病、開通阻塞的門靜脈(抗凝、溶栓、血管介入、外科手術(shù)等)、防治并發(fā)癥為原則。

3.1急性PVT的治療 急性PVT的治療目的為復(fù)通閉塞的門靜脈，避免急性血栓發(fā)展為慢性血栓；防止血栓蔓延，降低血栓蔓延至腸系膜上靜脈的風(fēng)險(xiǎn)，避免發(fā)生腸壞死。

3.1.1抗凝治療 PVT早期癥狀不典型，易錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。有研究發(fā)現(xiàn)，PVT發(fā)病第1周迅速全身抗凝治療可使血管再通達(dá)到70%左右；第2周開始抗凝血管再通率僅為25%；超過6個(gè)月開始抗凝無效，表明早期抗凝治療可使閉塞的靜脈獲得部分或完全再通，故急性PVT患者在沒有明確禁忌證前提下均應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療[31-33]。2015年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)肝臟血管病臨床指南指出，低分子肝素是急性PVT的首選抗凝藥，使用時(shí)無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測；使用普通肝素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測APTT，根據(jù)APTT調(diào)整肝素用量，達(dá)到治療劑量時(shí)，應(yīng)使APTT維持在正常值的1.5～2.5倍；當(dāng)血小板突然下降≥50%或降至150×109/L以下時(shí)，尤其是使用普通肝素抗凝的患者，應(yīng)考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；口服維生素K拮抗劑華法林用于長期抗凝治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，維持其在2～3；抗凝療程至少6個(gè)月[11]。使用抗凝藥物治療一旦出現(xiàn)急性出血，應(yīng)立即停用，如華法林相關(guān)出血可使用維生素K或新鮮冰凍血漿進(jìn)行逆轉(zhuǎn)；普通肝素引起的出血給予魚精蛋白中和。直接口服抗凝藥 (direct oral anticoagulant，DOAC)，因抗凝效果及安全性肯定，無需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，使用方便，臨床應(yīng)用越來越多。DOAC包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)和直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。

3.1.2溶栓 溶栓治療可誘發(fā)潛在出血和無法逆轉(zhuǎn)的纖維蛋白溶解狀態(tài)，故須慎用，特別是無癥狀患者，目前溶栓治療僅用于血栓蔓延至腸系膜上靜脈和繼發(fā)腸缺血患者[1]。常用的溶栓藥物是尿激酶、鏈激酶、重組組織型纖溶酶原激活物。對于無溶栓禁忌患者，目前常用直接全身靜脈給藥、經(jīng)股動(dòng)脈間接注入腸系膜上動(dòng)脈、經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈給藥和經(jīng)頸靜脈途徑介入給藥。行介入置管灌注溶栓藥物的治療方法可減少經(jīng)外周靜脈使用溶栓藥物的不良反應(yīng)，因缺乏大樣本多中心前瞻性研究，溶栓治療的安全性和有效性還需進(jìn)一步評(píng)估。

3.1.3手術(shù)治療 對于高度懷疑急性PVT累及腸系膜上靜脈引起腹痛、便血、腹膜刺激征者，應(yīng)盡早行剖腹探查術(shù)。常見的手術(shù)方式是腸切除吻合術(shù)和腸系膜靜脈取栓術(shù)。但腸系膜靜脈血栓術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)率，故建議術(shù)后給予局部或全身抗凝治療[34]。

3.2慢性PVT的治療 慢性PVT的治療目的為預(yù)防和治療門靜脈高壓產(chǎn)生的并發(fā)癥，并恢復(fù)阻塞的門靜脈血流。門靜脈高壓的主要并發(fā)癥為食管胃底曲張靜脈破裂出血?？诜率荏w阻滯劑和內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)均是預(yù)防首次出血的首選治療方案。因慢性PVT患者易出現(xiàn)門靜脈高壓及并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血，抗凝或溶栓治療存在加重出血的風(fēng)險(xiǎn)，故抗凝治療前應(yīng)充分預(yù)防消化道出血，建議對慢性PVT患者進(jìn)行個(gè)體化治療，以血管介入治療為主，聯(lián)合抗凝和溶栓治療。經(jīng)門靜脈血管介入治療包括介入性門體分流術(shù)(經(jīng)皮經(jīng)肝門體分流術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù))、門靜脈內(nèi)碎栓和溶栓，經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈途徑溶栓治療。

3.3肝硬化PVT的治療 肝硬化PVT治療的抗凝劑主要包括低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、華法林和DOAC。2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于肝臟血管病臨床實(shí)踐指南提出，肝硬化并PVT應(yīng)長期抗凝，同時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[11]。Sharma等[4]提出，肝硬化PVT抗凝首選低分子肝素,如不能使用可考慮使用華法林，但不推薦使用DOAC。因DOAC對于消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)不確定，且此類藥物引起出血不能因停藥而終止，無特異性逆轉(zhuǎn)劑，缺乏大規(guī)模臨床研究，通常不推薦將DOAC用于肝硬化合并PVT患者[4]。肝硬化PVT抗凝治療前未處理食管靜脈曲張和嚴(yán)重的血小板減少癥是引起出血的風(fēng)險(xiǎn)因素。2015年歐洲肝臟血管病臨床指南指出，抗凝治療前應(yīng)充分預(yù)防消化道出血；治療劑量抗凝治療至少6個(gè)月；對于既往存在腸缺血或等待肝移植的腸系膜上靜脈血栓形成患者應(yīng)考慮終身抗凝；PVT消失后，為預(yù)防血栓復(fù)發(fā)，考慮延長數(shù)月抗凝治療，直至進(jìn)入肝移植候選人名單[11]。對抗凝治療無反應(yīng)的等待肝移植的進(jìn)展型PVT患者，可考慮行經(jīng)皮經(jīng)肝門體分流術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療[35]。

4 小 結(jié)

隨著影像學(xué)技術(shù)特別是無創(chuàng)血管成像技術(shù)的發(fā)展，PVT診斷的及時(shí)性與準(zhǔn)確性將進(jìn)一步提高；同時(shí)可結(jié)合多種診斷方法對肝硬化合并PVT進(jìn)一步做出危險(xiǎn)分層診斷，以利于臨床病情進(jìn)展與預(yù)后評(píng)估，并針對性地選擇個(gè)體化的治療方案。目前，肝硬化合并PVT的治療取得了一些進(jìn)展，但尚缺乏多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的支持。肝硬化PVT患者行抗凝治療或經(jīng)皮經(jīng)肝門體分流術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療具有較高的有效性和安全性，但抗凝方案的選擇、抗凝時(shí)機(jī)、抗凝時(shí)長、停藥時(shí)間、規(guī)范化隨訪管理等尚未統(tǒng)一。隨著臨床抗栓藥物研究的進(jìn)展以及評(píng)價(jià)治療方案的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，肝硬化合并PVT將會(huì)獲得更加安全而有效的治療。