中藥凝膠貼膏的研究進展

李保林，王建輝，黃露露，郭潔梅,2，滕方舟，朱亞菊，蘇友新,2※

(1.福建中醫(yī)藥大學 a.中醫(yī)學院，b.康復醫(yī)學院，福州 350122； 2.福建衛(wèi)生職業(yè)技術學院臨床醫(yī)學系，福州 350101)

中藥凝膠貼膏(原中藥巴布劑或中藥凝膠膏劑)是中藥與合適的親水性基質(zhì)均勻混合后涂布于背襯材料而制成的貼膏劑[1-2]。與傳統(tǒng)中藥貼膏相比，其具有較好的親和性、滲透性、耐汗性、重復粘貼性等特點，同時具有對皮膚無明顯的致敏性和刺激性，貼著舒適，水合程度較高、保濕性能好，有利于促進所含藥物的滲透和吸收，生產(chǎn)中不使用有機溶媒，環(huán)境污染小，無“三廢”排放等優(yōu)點，有利于保障生產(chǎn)操作者的身體健康[3]。中藥凝膠貼膏于20世紀70年代起源于日本，隨后其以獨特優(yōu)勢成功打入歐美市場，并于80年代引進中國，沿用至今。當時由于技術、觀念及市場等因素限制，中藥凝膠貼膏在國內(nèi)應用范圍偏窄，相關研究進展較為緩慢。近年來，隨著國內(nèi)中醫(yī)藥事業(yè)和科技水平的不斷發(fā)展，中藥凝膠貼膏的適用范圍逐步拓寬，并在基質(zhì)、透皮促進劑、工藝研究和質(zhì)量評價標準等方面取得了一些進展，為其進一步發(fā)展和更好地適應市場需求贏得了新契機?，F(xiàn)就中藥凝膠貼膏的研究進展予以綜述。

1 中藥凝膠貼膏發(fā)展史

隨著醫(yī)藥化工原料的快速發(fā)展，高分子材料于20世紀70年代在日本普遍使用，在此基礎上結(jié)合傳統(tǒng)泥罨劑，日本率先研發(fā)出了以水溶性高分子聚合物為主要基質(zhì)的凝膠膏劑，并由原上海中藥三廠于80年代初引進相關生產(chǎn)設備和技術，與中藥相結(jié)合，制成國內(nèi)最早的中藥巴布劑品種，但局限于當時的條件和技術等因素，該劑型多年來未取得重大發(fā)展。直到20世紀90年代中期，中藥巴布劑才逐漸受到重視，相繼得到中藥研究所“青苗工程”和國家中醫(yī)藥管理局重點項目資金資助。中藥研究所在此資助下對國內(nèi)中藥巴布劑的市場需求和相關文獻資料進行廣泛調(diào)研，以期對基質(zhì)原料和配方比例的選擇及制備工藝等因素進行系統(tǒng)的實驗研究和優(yōu)化選擇。這不僅解決了當時國內(nèi)中藥巴布劑發(fā)展技術上的關鍵問題，還是國內(nèi)最早由國家主持并資助的對中藥巴布劑的基礎與應用方面進行系統(tǒng)研究的課題[4]。此外，該研究還促使國內(nèi)各企業(yè)、研究機構和高等院校紛紛展開合作，對中藥巴布劑的基質(zhì)配方、制備工藝和透皮吸收及設備與品種進行研究，取得了驚人成效[4]。其中，雷允上集團制成了第一個獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的中藥巴布劑——復方紫荊消傷膏，至此中藥巴布劑在我國的發(fā)展進入新階段。不久其便被高等醫(yī)藥院校第3版教材《藥劑學》收入，且在2000年版《中國藥典》一部附錄中正式收錄記載，并對其生產(chǎn)技藝、貯藏標準和質(zhì)量標準等進行了詳細規(guī)定，為中藥巴布劑的質(zhì)量控制提供了可靠依據(jù)。隨著研究的不斷深入和產(chǎn)品的規(guī)范化，2010年版《中國藥典》將其修訂為凝膠膏劑，2015年版第四部《中國藥典》將原巴布劑或凝膠膏劑修改為凝膠貼膏。

目前，中藥凝膠貼膏在國內(nèi)已有很多批準上市的相關產(chǎn)品，主要用于外傷和骨傷科等疾病[5-7]。近年來隨著科技和制備技術的提高及新材料的開發(fā)，逐漸出現(xiàn)了心血管類疾病、支氣管類疾病和糖尿病等內(nèi)病外治研究的新熱潮[8-9]，推動了中藥凝膠貼膏的再次發(fā)展。但國內(nèi)中藥凝膠貼膏發(fā)展仍存在較多的制約因素，如基質(zhì)原料的選擇、透皮促進劑、制備工藝的更新及質(zhì)量控制和評價等。

2 基質(zhì)原料的研究

基質(zhì)原料的研究是中藥凝膠貼膏研究的重點，選擇適宜的基質(zhì)原料對凝膠貼膏中所含主藥的藥效保存和釋放極為關鍵。因此，基質(zhì)原料的選擇應具備以下條件[8-11]：①基質(zhì)和藥物不僅要混合均勻，還應與主藥之間無化學反應；②對主藥的穩(wěn)定性和藥效無影響，且基質(zhì)成分本身無不良反應；③基質(zhì)的延展性要好，使得制成的膏體具有較好的保濕性和黏彈性；④膏劑敷貼于皮膚不受溫度、汗水等因素的影響而軟化變形，揭貼時無殘存、易洗滌，對皮膚及衣物影響較小；⑤對皮膚無刺激和過敏等不良反應；⑥具有適宜的pH值?；|(zhì)原料多種多樣，以下主要介紹黏著劑、保濕劑、填充劑。

2.1黏著劑 中藥凝膠貼膏為滿足臨床需要需緊貼皮膚，要有足夠的黏性，因此選取合適的黏著劑至關重要。黏著劑大多為水溶性高分子化合物，具體分為合成、半合成及天然高分子材料三大類。天然高分子材料包括明膠、桃膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、瓊脂淀粉等，其中最常用的為明膠，因其在熱水中溶解，室溫條件下則成凝膠，具有一定黏性和機械強度，可增加凝膠貼膏的內(nèi)聚力。合成和半合成高分子材料包括甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素及其鈉鹽、卡波姆、黃原膠等，其中丙烯酸聚合物最為常用，因其分子中鄰近羧基間的電荷斥力使聚合物溶脹、溶解，具有較強黏性和吸水性使基質(zhì)獲得適宜的強度。黏著劑的用量范圍一般為0.5%～50%，最佳范圍為5%～25%[12-14]。

2.2保濕劑 中藥凝膠貼膏屬于外用劑型，其最大的特點為含水量偏大，最高可達60%，以確保凝膠貼膏保持一定的濕度，使皮膚具有較好的水性環(huán)境，進而促進皮膚的水合、絡合及締合作用，防止水分蒸發(fā)與損失，保持凝膠貼膏的含水量及其性能與質(zhì)量，從而提高主藥藥效的滲透和透皮吸收率及生物利用度等[3]。因此，解決保濕性使中藥凝膠貼膏具有良好的含水性在很大程度上決定著相關基質(zhì)的黏著性、賦形性及藥物釋放度的好壞。目前，常用的保濕劑有甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇及其混合物等，常用范圍為1%～70%，最佳范圍為10%～60%[12]。徐如冰等[14]通過分析歸紅活血凝膠膏劑的保濕劑配方得出，甘油、丙二醇比例為2∶1的混合保濕劑在黏著力和保濕度方面效果最佳。

2.3填充劑 填充劑多為不含水、中性且不與藥物反應的一類物質(zhì)，不僅是中藥凝膠貼膏成型的關鍵，還是其黏附性和內(nèi)聚力必不可少的水溶性高分子化合物或混合物的主要物料來源。填充劑通過吸附和分散藥物可減少中藥凝膠貼膏中所含揮發(fā)性藥物的損失；同時，通過增加藥物的分散性和均勻度可提高凝膠貼膏的黏彈性以及剝落無殘留。目前，常用的填充劑有高嶺土、皂土、碳酸鈣、氧化鋅、微粉硅膠等，其用量一般為基質(zhì)的20%左右[15]。谷野和訾慧[16]選用氧化鋅作為傷濕止痛巴布劑的填充劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其制成的劑型黏著力適宜，可緊密敷貼于皮膚任何部位，且剝離時無劇烈痛感。江國榮等[17]采用高嶺土作為化癥止痛巴布劑的填充劑，優(yōu)化制成的產(chǎn)品外觀平整光滑，延展性好，黏合力高，滿足外用敷貼藥物的要求。

可見，基質(zhì)成分的合理選擇和配比是制成優(yōu)良中藥凝膠貼膏的關鍵。李詩滔等[18]以初黏力和剝離強度等為指標對中藥巴布劑基質(zhì)配方進行優(yōu)化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，選取西黃芪膠、聚丙烯酸鈉、高嶺土、甘油比例為3∶2∶3∶3制成的巴布劑具有良好的黏著力、剝離強度和透皮性。姜旭和王宇卿[19]通過單因素試驗對復方青風藤巴布劑的基質(zhì)處方進行優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)按聚丙烯酸鈉NP-700 4.69 g、甘油40.00 g、甘羥鋁0.30 g、酒石酸0.17 g、乙二胺四乙酸二鈉0.20 g制成的巴布劑黏附性和賦形性最佳。

3 透皮促進劑

透皮促進劑是保證凝膠貼膏中所含中藥在短時間內(nèi)快速滲透進入人體皮膚，并到達病變局部組織的重要原料。理想的透皮促進劑理化性質(zhì)穩(wěn)定，能與凝膠貼膏中所含藥物及相關材料有良好的相容性，且無藥理活性及對皮膚無損害、刺激和過敏性反應。近年來，國內(nèi)學者對透皮促進劑進行了大量研究，新型促進劑的發(fā)現(xiàn)也越來越多，如氮酮類、酯類、醇類、脂肪酸類、表面活性劑類、萜烯類，以及一些新型透皮吸收促進劑(肽類、合成的促進劑等)[20-21]。其中常用促進劑可使皮膚脂質(zhì)溶解或與皮膚產(chǎn)生相互作用，從而提高皮膚流動性和逆性改變皮膚通透性，且對皮膚無損害，可提高藥物透皮吸收速度。隨著新型促進劑的不斷發(fā)現(xiàn)，中藥凝膠貼膏的發(fā)展愈加迅速。於滔等[22]通過對馬錢子巴布劑中不同促進劑活性成分進行測定發(fā)現(xiàn)，5%N-二甲基甲酰胺的促滲效果最佳。

目前，用于制備中藥凝膠貼膏的透皮促進劑種類繁多，均可在不同程度上增強中藥凝膠貼膏所含中藥的滲透能力，而最終產(chǎn)品若想達到最佳狀態(tài)，制備過程中需結(jié)合藥物的不同特性選取適宜且比例最佳的透皮促進劑。

4 工藝研究

中藥凝膠貼膏制備過程中的相關工藝眾多，以下僅對中藥提取工藝、基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝進行概述。

4.1中藥有效成分提取工藝 中藥有效成分的提取工藝發(fā)展至今主要包括以煎煮法、水提醇沉工藝等為主的傳統(tǒng)提取方法，以半仿生提取法、超聲提取法等為主的現(xiàn)代新工藝等。禤雪梅[23]通過煎煮方法對銀翹湯有效成分進行測量，結(jié)果顯示傳統(tǒng)煎煮法的有效成分高于機器煎煮法。王曉曈等[24]采用正交試驗得出，麻芥平喘巴布劑有效組分的最佳提取工藝為加6倍量80%乙醇回流提取2次，每次1.5 h。黃良永等[25]通過半仿生提取法優(yōu)選連翹的提取工藝條件，結(jié)果認為三煎用水的pH應依次為2.0、7.0、10.0；煎煮時間為1、0.5、0.5 h。郭志廷等[26]通過超聲法對常山中提取的常山乙素水平進行測定，結(jié)果證實該方法制得的浸膏得率和常山乙素水平較高，且提取工藝省時、簡便。

可見，中藥有效成分的提取不僅是中藥凝膠貼膏制備工藝中的關鍵環(huán)節(jié)，且直接關系到產(chǎn)品有效成分的水平，影響著貼劑內(nèi)在質(zhì)量、臨床療效和經(jīng)濟效益及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的認證。

4.2基質(zhì)成型工藝 基質(zhì)成型工藝是基質(zhì)原料和配比確立后的重要制備環(huán)節(jié)及發(fā)揮基質(zhì)作為藥物載體作用的關鍵環(huán)節(jié)。它包括各基質(zhì)原料間的組合、組分間的添加順序、各成分的添加方式、機械強度的大小、含水量及調(diào)和順序、膏體煉和溫度與時間等?？蒲腥藛T主要根據(jù)具體藥物與正交試驗等方法相結(jié)合，通過試驗研究尋找最優(yōu)組合。陳映紅和劉榮[27]通過L9(34)正交表進行試驗得出，94.01%卡波姆于水中完全溶脹，40 ℃將已配好的15%三乙胺醇中和劑緩緩加入卡波姆溶脹液中，然后加30%甘油和藥物為最佳基質(zhì)成型工藝。周進等[28]采用星點設計效應面法得出，濃縮稠膏1.00 g、甘油0.30 g 60 ℃水浴融化均勻，然后分別加入硬脂酸1.35 g、石蠟1.20 g、羊毛脂0.45 g，順時針攪拌均勻至硬度適中為消積癌痛膏貼基質(zhì)成型的最佳工藝。李旸等[29]采用正交設計法，以初黏力和持黏力等為考察指標優(yōu)選得出，復方積雪草苷凝膠貼膏基質(zhì)原料的最佳組合配比為甘羥鋁∶乙二胺四乙酸∶甘油∶羧甲基纖維素鈉=0.25∶0.05∶45∶1。

4.3制劑成型工藝 中藥凝膠貼膏所含藥物以中藥復方居多，成分復雜，其有效成分需要以基質(zhì)作為主要載體，故處理好藥物與基質(zhì)之間的比例分配至關重要。李智勇[30]通過對癌痛巴布劑成型工藝進行探討得出，浸膏水分6%，基質(zhì)載藥量40 g，藥物浸膏和促滲劑混合后與膠體混合均勻，500 r/min攪拌15～20 min，60 ℃下用真空-大氣壓-真空3～4次交替去除氣泡，室溫下3～5 h內(nèi)完成延壓法涂布，室溫晾干為癌痛巴布劑的最佳成型工藝。薛彩紅等[31]采用正交設計法對壯藥六味巴布劑制備工藝進行優(yōu)選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸膏量15 g，煉和溫度60 ℃，600 r/min攪拌，然后將膏體均勻的涂布在無紡布上，厚度為0.5 mm，室溫放置24 h為壯藥六味巴布劑成型的最佳工藝。

可見，中藥凝膠貼膏的相關工藝既相互獨立又相互聯(lián)系、彼此相輔相成，且需要較強的技巧，只有充分了解各自特點和把握彼此之間的聯(lián)系，才能因藥而異合理選取各自最佳制備工藝以實現(xiàn)工藝的最優(yōu)化，制備出符合標準和市場需求的中藥凝膠貼膏產(chǎn)品。

5 質(zhì)量評價標準

質(zhì)量評價是任何一項產(chǎn)品均不可或缺的流程，而產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)良是中藥凝膠貼膏賴以生存與發(fā)展的關鍵。現(xiàn)階段，國內(nèi)凝膠貼膏質(zhì)量評價的準則主要包括感官指標、理化指標和生物學指標3個方面[32]。

5.1感官指標 感官指標是指將已制備的中藥凝膠貼膏貼于受試者身體某一部位，觀察機體對凝膠貼膏和所含藥物的感覺以及敷貼后皮膚的應激反應來判斷其質(zhì)量的優(yōu)劣，如凝膠貼膏的外形、對皮膚的黏附性、刺激性、親和性及對關節(jié)活動的追隨性等。朱文翔等[33]通過安全性實驗研究發(fā)現(xiàn)，麻芥平喘巴布劑在研究過程中未發(fā)生急性毒性反應，對家兔完整或破損皮膚無任何刺激性反應，且對豚鼠完整皮膚無明顯致敏作用，可作為安全劑型于臨床推廣應用。揭晶等[34]以外觀、刺激性等為主要考察指標發(fā)現(xiàn)，經(jīng)優(yōu)化處方制成的丹皮酚巴布劑外觀良好、黏附性強，對皮膚無明顯刺激性，滿足合格產(chǎn)品的多項要求。這些研究或指標對凝膠貼膏質(zhì)量評價雖有一定指導意義，但均偏于主觀，存在影響因素較多、個體間差異大等問題，缺乏充分的說服力，往往需配合其他客觀指標來共同評價。

5.2理化指標 《中華人民共和國藥典(2015年版)》第四部將凝膠貼膏(原巴布膏劑或凝膠膏劑)與橡膠貼膏統(tǒng)一歸類為貼膏劑，并規(guī)定其理化指標主要包括黏著性、賦形性、穩(wěn)定性、藥物釋放度等。李文逸等[35]對咳喘靈凝膠膏劑的黏著力和賦形性進行考察發(fā)現(xiàn)，該指標既能反映凝膠膏劑的黏性大小，也能從多方面考察貼劑的外觀性狀及多次揭貼后的完整性。鄔金迪等[36]通過對六味千骨巴布劑的穩(wěn)定性進行考察發(fā)現(xiàn)，其含膏量、追隨性和微生物限度等相關指標改變差異無統(tǒng)計學意義。羅靜等[37]通過考察洛索洛芬鈉巴布劑的體外釋放度發(fā)現(xiàn)，3批樣品2 h內(nèi)基本完全釋放，累積釋放率達98%以上，故認為該巴布劑的藥物釋放度符合標準。張燕[38]通過對六神巴布劑中的膽酸含量釋放進行測定發(fā)現(xiàn)，膽酸含量的測定可作為六神巴布劑定性、定量鑒別方法，且該方法穩(wěn)定、可靠，能起到控制本品質(zhì)量穩(wěn)定的作用。

5.3生化指標 隨著科學技術的不斷發(fā)展，中藥凝膠貼膏的相關檢測方法更加科學化，如高效液相色譜法、氣相色譜法和薄層色譜法等被國內(nèi)學者廣泛應用于對凝膠貼膏的質(zhì)量檢測和評價。李倩等[39]通過藥理研究證實，細芥化痰平喘巴布貼具有祛痰、止咳、平喘的作用，這為其在臨床治療兒童過敏性咳嗽、喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等病癥提供了藥效學依據(jù)。韓毅等[40]通過高效液相色譜法測定敷胸巴布貼中大黃蒽醌類成分的有效含量，結(jié)果表明該法精確度高且重復性好，適于敷胸巴布貼的質(zhì)量控制。劉新國等[41]采用氣相色譜法對跌打止痛巴布劑中桂皮醛和丁香酚等成分的含量進行測定發(fā)現(xiàn)，該方法便捷、準確，適用于巴布劑的質(zhì)量控制，從而為外用膏貼劑型中所含揮發(fā)性藥物成分的含量控制提供了方法學參考。白晶梅等[42]通過對芥辛化痰通竅巴布劑中的相關藥物進行薄層色譜法定性鑒別發(fā)現(xiàn)，該方法簡便、可靠，可用于芥辛化痰通竅巴布劑的質(zhì)量控制。

因此，中藥凝膠貼膏產(chǎn)品的質(zhì)量評價是一個多維體系，不能簡單以單個指標或單層次進行評價，需要針對中藥凝膠貼膏的不同作用展開全面分析，選取不同方法、多指標、多維度進行綜合評價。

6 小 結(jié)

近年來，隨著我國藥劑學的迅速發(fā)展，中藥凝膠貼膏的臨床療效日益凸顯，并以其獨特優(yōu)勢成為21世紀藥品開發(fā)中最引人注目的領域之一。作為新型外用制劑，中藥凝膠貼膏避免了肝臟首過效應和胃腸道降解的影響，生物利用度高，血藥濃度穩(wěn)定，具有易攜帶、使用方便、安全性高等優(yōu)點。隨著國內(nèi)對中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的重視，相關研究已從主觀評價過渡到客觀與科學的評價體系，增強了臨床療效的可靠性和說服力。另外，我國傳統(tǒng)醫(yī)學擁有悠久的外治療法歷史和豐富的中藥凝膠貼膏應用經(jīng)驗。因此，更深入地開展中藥凝膠貼膏相關研究及拓展其應用領域顯得至關重要。可在新技術、新設備和新工藝的指導下，將辨證組方和藥物歸經(jīng)等理念貫穿始終，針對基質(zhì)原料和透皮促進劑的不同作用，制訂統(tǒng)一完善的綜合評價體系。同時，應在逐步解決中藥凝膠貼膏存在的問題和增強臨床療效的基礎上研發(fā)出更加符合患者需求及高質(zhì)量的中藥凝膠貼膏新劑型，以為其市場的進一步開拓奠定堅實基礎。