來氟米特在腎臟疾病中的應用進展

鹿 旸，曾慶亞，李 平，郝冬冬，劉昌華，徐道亮

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院腎臟內科，江蘇 揚州 225001)

1 來氟米特的藥動學及作用機制

來氟米特分子式為C12H9F3N2O2，口服來氟米特后95%以上可在消化道代謝分解，形成丙二酸次氮酰胺(A77 1726)活性產物。該藥口服6～12 h后體內其代謝產物可達到濃度峰值，同時因其大部分與白蛋白結合(>99.3%)并可經肝腸循環(huán)吸收，故造成半衰期延長，使平均半衰期可達15 d(個體差異范圍5～40 d)[2]。體內43%從尿液排泄，48%從膽汁經糞便排泄。來氟米特的作用機制主要包括以下幾點：①抑制二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenas，DHODH)的活性，阻斷嘧啶的合成途徑，抑制淋巴細胞的增生，影響DNA和RNA的合成[3]；②抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，使細胞信號轉導受到抑制，進而抑制T、B細胞的活化和增殖，使免疫球蛋白產生減少[4]；③影響細胞周期的調控，特異性抑制細胞分裂的S期，使周期停滯于G1期[3]；④通過下調黏附分子的表達，抑制外周血的單核細胞跨內皮游走，使單核細胞在炎癥部位的聚集減少,起到抗炎作用[5]；⑤可抑制Toll樣受體9信號通路，減少免疫復合物的沉積，減輕腎小球疾病的病理表現(xiàn)；⑥可以抑制病毒粒子組裝達到抗BK病毒、巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)的作用[6]。

2 來氟米特在腎小球疾病中應用

2.1腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS) NS是由不同疾病組成的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為大量蛋白尿(>3.5 g/d)、水腫、低白蛋白血癥(<30 g/L)和高脂血癥。因其為免疫介導的腎小球疾病，其始發(fā)機制為免疫機制，在此基礎上結合補體、白細胞介素、活性氧類等炎癥介質參與下，最終導致腎小球損傷和產生臨床癥狀。所以主要病理改變在腎小球。這些不同的病理類型具有不同的臨床特征和預后，其中局灶性節(jié)段性腎小球硬化和膜性增生性腎小球腎炎類型可造成最嚴重的腎功能損害，甚至可能引起腎衰竭。故其治療原則主要是利尿、降低尿蛋白、抗凝、降脂及免疫抑制治療。治療目標以降低尿蛋白、保護腎功能為主。NS以激素治療為主，按糖皮質激素療效分型包括激素敏感型、激素耐藥型、激素依賴型、腎病復發(fā)和頻復發(fā)。其中激素治療效果不佳或無效者稱為難治性NS[7]。

難治性NS發(fā)生機制包括以下幾種。①病理類型：不同病理類型對激素的敏感性不同[8]，如常見的膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化等病理類型往往對激素反應差。②激素吸收障礙：NS患者常伴有水腫，甚至胃腸道亦出現(xiàn)水腫，導致激素的吸收利用度明顯下降，影響療效。③激素治療不規(guī)范：劑量不足；維持時間不夠；藥物減量過快等亦會影響效果。④并發(fā)癥：NS患者易存在感染、急性腎衰竭、血液高凝狀態(tài)等，這些并發(fā)癥也會影響療效。其治療的關鍵在于激素及免疫抑制劑的聯(lián)合應用，同時積極預防并治療并發(fā)癥。

從20世紀70年代開始，環(huán)磷酰胺成為臨床治療難治性NS的經典藥物。然而，由于其對難治性NS的療效相對較差，且具有性腺毒性、骨髓抑制和致癌性等嚴重的不良反應，美國改善全球腎臟病預后組織指南(2009年)[9]已不再強烈推薦使用環(huán)磷酰胺。目前，環(huán)磷酰胺是作為類固醇激素依賴性腎病的第三線藥物。而改善全球腎臟病預后組織指南中的NS治療靶向藥利妥昔單抗可有效抗炎和保護腎功能并減少蛋白質的排泄[10-12]。然而，由于其成本高昂，我國大多數(shù)患者無法承受，所以選擇一款更加經濟實惠且不良反應少的免疫抑制劑十分重要。

國內外均有不少關于對比來氟米特和環(huán)磷酰胺治療難治性NS的療效研究。有研究納入難治性NS患者52例[13]，納入時兩組患者的年齡、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清膽固醇水平及腎功能比較差異均無統(tǒng)計學意義。在保腎和糖皮質激素治療的基礎上加用來氟米特或環(huán)磷酰胺。根據(jù)觀察結果，治療6個月后，兩組患者的血清白蛋白水平均有所增加，來氟米特治療組的蛋白尿、血清膽固醇水平均較環(huán)磷酰胺組明顯下降，而血清白蛋白水平升高。然而，兩組腎小球濾過率與干預前比較差異無統(tǒng)計學意義。但總體來說，在來氟米特治療組中藥物治療總有效率為65.3%，環(huán)磷酰胺控制組為57.0%，提示治療效果等效。

2.2IgA腎病 IgA腎病是以反復發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿，腎小球系膜區(qū)IgA 沉積或以IgA 沉積為主要特征的原發(fā)性腎小球疾病，是腎小球疾病常見的病理類型[14]，國內外使用糖皮質激素和環(huán)磷酰胺治療IgA腎病的報道較多，但部分患者治療效果并不理想，且不良反應多且重[15]。來氟米特與環(huán)磷酰胺等多種免疫抑制劑相比不良反應少，且費用較低，為治療IgA腎病提供了一條新的途徑[16-17]。

目前改善全球腎臟病預后組織指南推薦IgA腎病治療有激素、免疫抑制，輔以血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療。纈沙坦與氯吡格雷的聯(lián)合應用雖然與單獨使用纈沙坦在減少尿蛋白丟失保留腎臟功能上差異無統(tǒng)計學意義，但氯吡格雷可選擇性地阻斷ADP和血小板ADP受體的結合，防止ADP介導的血小板血小板細胞膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物活化，從而防止血小板聚集降低血液黏滯度，因此常將氯吡格雷納入研究[18]。

Cheng等[18]研究納入168例由腎臟活檢證實為原發(fā)性IgA腎病患者，通過24 h尿蛋白排泄量、血肌酐和估算的腎小球濾過率評估治療效果。該研究分為4組(每組42例)，分別為單獨服用纈沙坦組(組1)；纈沙坦聯(lián)合氯吡格雷治療組(組2)；纈沙坦聯(lián)合來氟米特(組3)；氯吡格雷、纈沙坦聯(lián)合來氟米特(組4)。在經過24個月的治療后，組3和組4的24 h尿蛋白排泄量比較差異無統(tǒng)計學意義。組1和組2較組3、組4血清肌酐水平顯著升高。證實纈沙坦氯吡格雷聯(lián)合來氟米特治療IgA腎病可以減少尿蛋白的丟失和減輕腎功能損傷。

2.3狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種潛在的致命性非器官特異性自身免疫性疾病，主要影響年輕女性，超過50%的SLE患者表現(xiàn)出LN[19]。LN的臨床特征通常在初次診斷后5年內有75%的SLE患者表現(xiàn)出來，但確診SLE后的5年或更長時間內幾乎100%無癥狀患者的腎臟活檢中可發(fā)現(xiàn)病理性病變[20]。盡管進行干預治療，LN導致的終末期腎病的發(fā)病率在全球范圍內仍在增加[21]。目前,環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質激素是治療LN的一線方案,但會引起性腺和骨髓抑制等嚴重不良反應。霉酚酸酯適用于不耐受傳統(tǒng)細胞毒藥物和難治性LN,但由于價格高限制了其使用。尋找低廉的低毒性替代品是必要的。

多項研究表明，小分子藥物來氟米特治療LN是有效的。在一項研究中[3]，通過建立小鼠狼瘡模型并接受嘧啶補充劑消除嘧啶缺乏所造成的A77 1726抗DHODH效應，證明了來氟米特的活性代謝產物A77 172劑量為30和45 mg/kg時可顯著抑制體內抗ANA和抗雙鏈DNA產生并可有效地預防LN，其中給予30 mg/kg的A77 1726組不良反應最少，提示為最佳預防LN劑量。與羧甲基纖維素處理的對照相比，這些動物的腎組織學顯著改善，蛋白尿顯著減少。任琪和曾華松[22]通過Meta分析顯示,來氟米特組治療LN的緩解率與環(huán)磷酰胺組比較差異無統(tǒng)計學意義，24 h尿蛋白定量、血肌酐和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)評分等指標優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，提示來氟米特治療LN可能等效。

2.4腎移植 多項研究表明，來氟米特對腎移植患者有明確的免疫抑制作用，來氟米特的使用可以減少抗器官排異藥物用量甚至停用環(huán)孢素、他克莫司、潑尼松[23-31]。采用來氟米特代替霉酚酸酯治療，在觀察期間發(fā)現(xiàn)來氟米特能夠減少慢性移植腎功能障礙的發(fā)生同時不增加毒性[25]。同時發(fā)現(xiàn)來氟米特還兼有抗病毒的特性，如CMV、BK病毒和單純皰疹病毒等[26]。因其可能同時解決抗器官排異反應及防治病毒感染兩個難題而被引起關注。

CMV感染是器官移植受者最常見的并發(fā)癥之一，目前更昔洛韋作為器官移植受者CMV感染的一線治療藥物[26]。然而，這種病毒易發(fā)生更昔洛韋耐藥突變，指南建議膦甲酸作為治療更昔洛韋耐藥性CMV感染的替代療法，但大多數(shù)患者使用膦甲酸治療時會出現(xiàn)腎毒性[26-27]。Morita等[28]研究表明，即使病毒復制非常活躍，來氟米特也可用于治療抗更昔洛韋的CMV感染。同時研究發(fā)現(xiàn)，使用沒有負荷劑量的低劑量來氟米特(10 mg/d)治療，依然有效且沒有任何嚴重不良反應。雖然在為期5個月的研究時間內觀察到“CMV反彈現(xiàn)象”，但在來氟米特劑量遞增的情況下成功清除了CMV。同時在其他一些報道中也觀察到這種“CMV反彈現(xiàn)象”[28-29]。

BK病毒可潛伏在泌尿道中，通過移植由供腎傳染給受者，并在受者體內激活，導致移植腎BK病毒相關性腎病，造成移植物的丟失[30-31]。目前BK病毒感染的治療主要有兩個途徑:①減少免疫抑制劑,其弊端是易引發(fā)排斥反應；②使用抗病毒藥物，但療效尚有爭議。Kable等[6]研究移植后7個月發(fā)生BK病毒相關性腎病的50例患者發(fā)現(xiàn)，治療后平均病毒載量明顯下降、病毒血癥的治愈率更高、發(fā)生移植物丟失較少，證明與傳統(tǒng)療法相比來氟米特對于治療BK病毒相關性腎病更加有效。

3 不良反應、禁忌證及孕期安全性評估

來氟米特最常見的不良反應有腹瀉、脫發(fā)、皮疹、瘙癢等過敏反應及肝酶活性升高、白細胞下降等，少數(shù)患者可能有間質性肺改變[32]，周圍神經病變等；對感染未控制者、白細胞及中性粒細胞減少癥、肝腎功能嚴重受損者應禁用。

大多數(shù)免疫抑制藥物均會對胎兒產生毒性作用[3,33]：糖皮質激素可能導致低出生體重兒；在妊娠早期給予環(huán)磷酰胺會引起染色體損傷進而導致胎兒發(fā)生畸形；美國食品藥品管理局證實麥考酚酸鹽具有致畸性，歐洲畸形學信息服務部門報告顯示接受麥考酚酯治療的婦女自然流產率約45%、早產62%、低出生體重31%、先天性缺陷20.6%；環(huán)孢菌素目前沒有證據(jù)表明具有致畸性，但可能導致妊娠期高血壓和先兆子癇的發(fā)展[34]。因此，尋找一種可以降低孕期風險的免疫抑制劑非常必要。

已知當人類使用的來氟米特治療劑量與嚙齒動物相似時，對人類具有胚胎毒性和致畸性[35-36]，并且在美國食品藥品管理局被歸類為妊娠類別Ⅹ的藥物，故過去普遍認為孕婦及哺乳期婦女應禁用，并在來氟米特使用前對于有生育潛力的婦女建議進行陰性妊娠試驗，同時進行可靠的避孕措施。但近年來多項研究顯示，使用考來烯胺或木炭及時干預可降低胎兒毒性的風險[37-38]。當女性計劃妊娠或在治療期間意外妊娠時可口服給藥考來烯胺可能會降低血液來氟米特的活性代謝產物并使其水平在11 d內降至安全水平，低于0.02 μg/mL。

同時有研究已經證明，來氟米特在小鼠中的致畸性主要與其對DHODH活性的抑制作用有關[37]。但來氟米特對DHODH活性的抑制作用是具有物種特異性的，大鼠比人類強40倍[39]。研究者通過大量調查分析認為，孕婦在妊娠期間接觸來氟米特與先天性畸形、早產、低出生體重或自然流產無統(tǒng)計學相關性[37]。

盡管如此，孕期婦女接觸來氟米特依然要慎重。因為暴露組數(shù)量有限，提示結果可能存在偶然性,在已知最大的一次調查研究中，參與研究的289 688例孕婦中只有51例(0.02%)孕期接觸過來氟米特[37]。同時該研究還缺少有關可能存在重要混雜因素的信息，如吸煙、葉酸攝入量和飲酒量等。在該研究中，來氟米特是在受孕后第3周，在確認妊娠后停藥，有95.3%的患者接受至少一次考來烯胺沖洗手術[37]。同時妊娠風險咨詢等因素是未知的。因此，很難使用這些信息來評估在整個胚胎發(fā)育期使用來氟米特引起畸形風險的可能。并且所有患者有計劃的墮胎被排除在外，對于大多數(shù)終止妊娠的婦女來說，一般與產前診斷主要是畸形妊娠、意外妊娠有關，鑒于無法區(qū)分終止妊娠的婦女，因此可能低估了來氟米特的致畸風險。

4 小 結

近年來，隨著人們對來氟米特認識的逐漸深入，目前來氟米特已不僅應用于風濕性疾病，在治療NS、LN、IgA腎病、腎移植等腎臟疾病方面也有廣闊的臨床應用前景。與傳統(tǒng)藥物相比，該藥物具有高效、價廉、方便、起效快、安全性高等特點。但因其具有免疫抑制、抗增殖等作用使其在臨床治療過程中往往也不可避免的伴發(fā)多種不良反應，因其具有明顯的個體性，針對如何在提高藥物療效的同時減少不良反應發(fā)生，尋求最佳治療方法仍是今后的一個重大課題。