肥胖與牙周炎相關機制的研究進展

董庭妍，李新月

(1.南開大學醫(yī)學院口腔醫(yī)學系，天津 300071； 2.天津市口腔醫(yī)院牙周病科，天津 300041)

牙周炎是由菌斑引起的以牙周組織破壞為特征的慢性感染性疾病，是成年人失牙的主要原因。牙周炎與多種高發(fā)全身系統(tǒng)性疾病之間存在緊密相關性。在全球范圍內，肥胖已成為影響人類健康的流行病，是導致代謝綜合征、心血管疾病等多種疾病的危險因素之一。1997年，世界衛(wèi)生組織明確將肥胖定義為一種疾病[1]。有研究證實，肥胖與牙周炎密切相關[2]。干細胞是一類具有自我更新、多向分化潛能的細胞，其可以分化為組織修復所需要的各種組織，包括骨組織及牙周組織等，是牙周組織再生的良好種子細胞。因此，干細胞治療為牙周再生治療提供了新思路。與牙周再生相關的干細胞包括牙源性干細胞和非牙源性干細胞，其中骨髓基質干細胞和牙髓干細胞(bone marrow stromal stem cells,BMSSCs)因取材簡便且具有較好的增殖能力成為研究熱點。在慢性炎癥性疾病中，組織的再生修復能力明顯下降，其原因為炎癥環(huán)境下干細胞再生能力受到明顯抑制。而國內對肥胖與牙周病之間關系的研究較少?，F(xiàn)就肥胖與牙周炎相關機制的研究進展予以綜述。

1 肥胖通過脂肪因子影響牙周炎

脂肪因子是一類由白脂肪細胞分泌的細胞因子或激素，包括內脂素、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等[3]。其中，內脂素、瘦素、抵抗素屬于促炎因子，脂聯(lián)素屬于抗炎因子。在肥胖患者機體內，內脂素、瘦素、抵抗素等表達水平升高，脂聯(lián)素的表達水平降低，促炎因子和抑炎因子表達失衡，故使肥胖患者處于低度炎癥狀態(tài)，進而導致牙周炎的發(fā)生、發(fā)展。

1.1內脂素 內脂素主要由脂肪細胞和巨噬細胞分泌，具有結合并激活胰島素受體和模擬胰島素的作用，在人類的免疫調節(jié)和防御反應中發(fā)揮重要作用[4]。有學者發(fā)現(xiàn)，牙周組織中含有大量的內脂素，且在牙周炎合并肥胖患者的齦溝液和血清中內脂素水平顯著高于單純肥胖患者及單純牙周炎患者[5]。體外實驗表明，內脂素能使炎性細胞高表達腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)6、IL-1β，而TNF-α和IL-6在牙周組織的破壞中起重要作用，因此肥胖和牙周炎的發(fā)生發(fā)展均與炎性因子的分泌相關[6-9]。有學者通過分子生物學技術對內脂素進行分析得出，內脂素除能促進基質金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和CC趨化因子配體2基因的高表達外，還能促進MMP-1和CC趨化因子配體2蛋白質水平升高[8]。MMP-1是與牙周破壞相關的蛋白溶解酶，其通過降解細胞外基質中的各種蛋白成分，改變細胞生活的微環(huán)境。CC趨化因子配體2作為一種趨化蛋白，可以調節(jié)單核細胞、自然殺傷細胞及T淋巴細胞的遷移和浸潤。因此推測，內脂素能促進牙周組織的破壞可能是通過以上因子的表達實現(xiàn)的。

1.2瘦素 瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，因其結構為長鏈螺旋狀結構，與IL-6家族結構相似，故瘦素也被歸為細胞因子[10-11]。其在健康牙齦組織中的表達高于炎癥牙齦組織，且牙周炎癥越重，瘦素在牙齦中的水平越低[12]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎患者唾液中的瘦素水平顯著低于健康對照者[13]。且瘦素在牙周健康位點齦溝液中的水平高于炎癥位點齦溝液，牙周炎癥越重，瘦素在齦溝液中的水平越低[14]。此外，瘦素在牙周炎患者血清中的表達水平明顯高于牙周健康者，而血清中瘦素水平高于10 ng/L是心血管疾病的危險因素[11]。Li等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，牙周炎可以引起自身瘦素及其受體表達上調，不同細胞內信號通路在高劑量瘦素與其受體結合后被激活，促進牙周膜細胞中促炎因子(IL-6和IL-8)信使RNA的激活，進而通過一系列復雜生物學反應引發(fā)局部炎癥。在牙周炎患者的血漿中，雖然瘦素水平與IL-6、IL-1β、TNF-α呈正相關，但瘦素與牙周炎中各因子之間的具體關系及相互作用機制仍有待進一步研究。

1.3脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種由脂肪細胞特異性分泌的蛋白質，其因能抑制TNF-α、IL-6及IL-1β拮抗劑的產(chǎn)生而具有抗炎作用，是脂肪因子中唯一具有負性調節(jié)作用的激素，在肥胖個體中其表達量降低[16]。Iwayama等[17]認為，脂聯(lián)素具有改善牙周病變、促進牙周組織恢復和再生及維持牙周健康的作用。Thanakun和Izumi[18]研究發(fā)現(xiàn)，輕、中度牙周炎患者血漿中的脂聯(lián)素水平高于重度牙周炎患者，體重正常者血漿中的脂聯(lián)素水平高于超重或肥胖患者，而C反應蛋白、細胞間黏附分子等促炎因子在肥胖個體及重度牙周炎個體的水平較高。同時，脂聯(lián)素能抑制伴放線放線桿菌的活性，進而抑制伴放線桿菌毒力因子的作用；肥胖伴牙周炎患者血清中脂聯(lián)素水平的降低，減弱了對伴放線放線桿菌活性的抑制作用，從而增強了對牙周組織的破壞性作用，增加了肥胖患者對牙周病的易患性[5]。

1.4抵抗素 抵抗素是一種存在于血漿中富含半胱氨酸的脂肪組織特異性激素，能抑制胰島素信號轉導通路、抵抗胰島素[19]。且血漿及齦溝液中的抵抗素水平與牙周炎發(fā)生率及嚴重程度呈正相關[20]。肥胖患者血漿及齦溝液中抵抗素的水平較高[21]。抵抗素作為脂聯(lián)素的拮抗激素，能促進TNF-α、IL-6的產(chǎn)生，進而促進炎癥的發(fā)生發(fā)展，對牙周組織產(chǎn)生破壞作用。TNF-α和IL-6除可以通過刺激炎性介質的產(chǎn)生和趨化因子的表達直接啟動炎癥反應外，還可以間接產(chǎn)生破骨細胞分化因子及MMP-1，其中破骨細胞分化因子可使無破骨能力的破骨前體細胞轉化為有破骨能力的成熟破骨細胞，破骨細胞分泌多種溶酶體酶，促進牙槽骨的破壞與吸收；MMP-1可促進骨基質降解，進而促進牙周病的發(fā)生和發(fā)展[22]。因此，肥胖患者患牙周病的風險顯著增加。

2 肥胖通過牙周再生相關干細胞影響牙周炎

牙周病的預后與牙周干細胞生物學特性密切相關。其中，以BMSSCs為代表的非牙源性干細胞，具有較強的增殖能力和多向分化潛能，來源豐富，取材簡便，對機體的損傷小，故成為修復牙周組織缺損較為理想的種子細胞[23]。且BMSSCs可應用于牙周病治療、牙本質/牙髓組織的修復和再生、種植修復等領域[24]。

2.1對BMSSCs增殖和分化的影響 BMSSCs在組織缺損修復方面具有良好的臨床應用前景，主要由于它高度的自我更新和多向分化潛能。文獻報道，長期處于高糖微環(huán)境中的BMSSCs，體外增殖能力明顯減弱[25]。體外實驗顯示，在特定培養(yǎng)條件下，BMSSCs可以分化為成骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、心肌細胞等[26]。近年來，關于干細胞定向分化影響機制的研究逐漸受到關注。一項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠BMSSCs的成脂分化能力降低，成脂分化標志基因CCAAT/增強子結合蛋白α和過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達水平降低；同時，肥胖大鼠BMSSCs的成骨能力降低，骨特異性Runt相關轉錄因子信使RNA和骨橋蛋白的表達水平降低[27]。

2.2對BMSSCs歸巢的影響 干細胞歸巢通常指自體或外源性干細胞在多種因素作用下，向特定方向遷移分化，越過血管內皮細胞定植于目標組織的過程。其類似于白細胞定向遷移至人體局部炎癥周圍；當機體損傷、缺血、缺氧時，干細胞也可優(yōu)先定向遷移至損傷部位發(fā)揮作用。BMSSCs是成骨細胞的前體細胞，在骨組織再生過程中發(fā)揮重要作用。有學者建立小鼠高脂血癥動物模型，并在下頜骨制造骨缺損建立骨缺損模型，然后用綠色熒光蛋白標記BMSSCs，經(jīng)小鼠尾靜脈注射入小鼠體內，利用免疫熒光技術、組織學技術等方法觀察移植BMSSCs在高脂血癥小鼠體內的歸巢和骨再生情況。結果發(fā)現(xiàn)，移植的BMSSCs能定向歸巢到骨缺損部位，且可以分化為具有骨再生能力的成骨細胞，促進小鼠下頜骨的骨再生。但高脂血癥會降低干細胞的歸巢效率及再生能力，對骨代謝產(chǎn)生負影響[28]。

2.3對BMSSCs老化的影響 干細胞的自我更新能力和多向分化潛能并不是無限的。有研究發(fā)現(xiàn)，機體的成體干細胞同樣經(jīng)歷著老化過程[29]，這可能是導致機體修復再生能力降低的原因[30]。而基因組DNA的不可逆損傷是導致干細胞老化的主要原因。研究表明，肥胖使BMSSCs線粒體超氧化物、過氧亞硝酸鹽水平依次升高，進而促使氧化應激反應的發(fā)生，使DNA穩(wěn)定性降低，這可能是導致干細胞老化的原因[27]。但肥胖對干細胞老化的影響機制仍需進一步研究。

3 牙周炎影響肥胖發(fā)生的機制

牙周炎可以通過牙周致病菌直接感染機體，也可以菌血癥的形式擴散進入血液循環(huán)進而影響機體，還可通過牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物引起全身免疫炎癥反應影響整個身體或遠隔部位。但有研究表明，牙周炎主要通過牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物引起全身免疫炎癥反應，進而影響肥胖的發(fā)生發(fā)展[31]。

3.1牙周致病菌對肥胖的影響 Goodson等[32]提出，口腔細菌可以通過增加機體代謝率，增加個體食欲，升高TNF-α水平和促進胰島素抵抗而改變能量代謝，促進機體肥胖。在牙周病的菌斑生物膜中，含有較多的牙周致病菌，如牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌、福賽坦菌及具核梭桿菌等[33]。同時有研究表明，福賽坦菌和有害新月形單胞菌的水平越高，發(fā)生肥胖的概率越大[34]。動物實驗結果表明，肥胖且伴牙齦卟啉單胞菌感染的大鼠牙槽骨吸收程度遠大于體重正常和非牙周致病菌感染的大鼠[35]。

3.2牙周炎性介質對肥胖的影響 牙周炎患者的牙周袋中可以高表達多種局部炎性介質，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，從而促使免疫炎癥反應的發(fā)生。牙周炎患者微循環(huán)中，增加的炎性介質通過使全身血清中炎性介質水平升高而與全身循環(huán)建立聯(lián)系。另外，牙周炎患者牙周袋內的細菌毒性產(chǎn)物隨循環(huán)到達遠隔部位，從而使遠隔部位發(fā)生免疫炎癥反應。在機體內，作為促炎因子的IL-1β、TNF-α、IL-6及C反應蛋白、瘦素、抵抗素和作為抗炎因子的脂聯(lián)素處于平衡狀態(tài)。而在中、重度牙周炎患者體內，促炎因子表達水平較高，抗炎因子表達水平較低。對中、重度牙周炎患者行牙周治療后，炎性介質水平明顯下降，提示慢性牙周炎可以使機體處于慢性炎癥狀態(tài)[36-37]。上述炎性因子除能刺激脂肪組織產(chǎn)生瘦素、抵抗素等脂肪因子和TNF-α，進而加劇體內炎癥狀態(tài)外，還能促進脂肪組織脂解并增加肝臟脂肪生成和再脂化，引發(fā)脂代謝紊亂，抑制肝臟的糖代謝[38-39]。

3.3牙周炎所致牙齒缺失對肥胖的影響 牙周炎導致的牙齒松動能降低患者的咀嚼效率，而重度牙周炎會導致患者牙齒脫落，從而失去咀嚼功能。這種患者更傾向于低纖維、高卡路里飲食，但食物在肝臟內糖氧化分解主要不是供給肝臟能量，而是由糖轉變?yōu)橹尽Ｅc低卡路里食物相比，這些高卡路里食物的糖分解和脂解能產(chǎn)生較多促進機體發(fā)生氧化應激反應的產(chǎn)物，使機體發(fā)生免疫炎癥反應，導致血管內皮細胞功能失調，從而誘發(fā)肥胖、糖脂代謝紊亂[36]。此外，牙齒缺失導致患者不愿攝入較硬的食物，如水果、蔬菜、蛋白質；但蛋白質是維持牙周組織的基本組成成分，蔬菜、水果除能降低脂肪的吸收外，還能增加機體的飽腹感。此類食物攝入較少不僅能降低牙周組織的防御能力、促進牙周炎的發(fā)生，還能促使機體肥胖的發(fā)生。

4 小 結

目前，肥胖和牙周炎的相互作用機制尚不明確。肥胖不僅增加患牙周炎的風險，同時也可促進糖尿病、心血管疾病等多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展。在肥胖患者體內，內脂素、瘦素等促炎因子的表達水平較高，而抗炎因子脂聯(lián)素的表達水平相對較低，促炎因子表達水平高于抗炎因子，使得肥胖患者的機體處于低度炎癥狀態(tài)，進而影響牙周炎的發(fā)生、發(fā)展。這種慢性炎癥環(huán)境會降低牙周組織再生相關干細胞的增殖和分化能力，進而影響牙周組織的再生修復。同時，牙周炎患者的牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物通過引起全身免疫炎癥反應導致機體肥胖的發(fā)生。此外，因牙周病導致的牙齒缺失也會導致肥胖的發(fā)生，但具體機制還需要大量臨床調查分析及實驗室檢查證明。雖然干細胞注射為牙周再生治療提供了新思路，但其治療效果是否會因患者全身背景不同而產(chǎn)生影響仍需進一步研究。