免疫性血小板減少癥的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀

王 蓉，秦 蘭

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830000； 2．新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院血液科，烏魯木齊 830000)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)約占臨床出血性疾病的30%[1]。其可于任何年齡發(fā)病，成人發(fā)病率為(5～10)/10萬，且隨年齡的增長而升高，60歲以上人群的發(fā)病率為4.62/10萬，而60歲以下人群的發(fā)病率為1.96/10萬[2]。ITP的臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可有內(nèi)臟出血，甚至顱內(nèi)出血，出血死亡率高，相關(guān)并發(fā)癥多，嚴重影響ITP患者的生活質(zhì)量及生命安全，同時給患者及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[3-4]。因此，研究ITP的治療方法及降低其復(fù)發(fā)率具有重要意義，如何將ITP患者的血小板提升至“安全范圍”以減少出血癥狀，提高患者的生活質(zhì)量成為當(dāng)前的研究熱點。相對單一現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，中西醫(yī)結(jié)合治療ITP優(yōu)勢明顯，這一觀點得到廣大醫(yī)師的認可及支持。為進一步提高ITP的治愈率、降低復(fù)發(fā)率，在使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的過程中，兩者聯(lián)合使用的優(yōu)勢愈加凸顯?，F(xiàn)就ITP的中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀予以綜述，以更好地服務(wù)臨床。

1 中醫(yī)治療現(xiàn)狀

針對ITP的中醫(yī)治療方法主要包括以下幾種：①中藥辨證論治。中藥辨證論治是以祖國醫(yī)學(xué)為理論基礎(chǔ)的個體化施治，其可顯著提高患者的生活質(zhì)量。根據(jù)中醫(yī)辨證，ITP可分為血熱妄行、陰虛火旺、氣不攝血、瘀血阻絡(luò)4種類型，分別予以犀角地黃湯、茜根散或玉女煎、歸脾湯、桃紅四物湯。近年來，許多醫(yī)家針對ITP的中藥辨證論治提出了新見解。劉鋒教授認為，ITP易遷延，病機易轉(zhuǎn)化；治療急性以清熱解毒、涼血止血為要，慢性則以溫陽補虛為主，活血祛瘀貫穿始終[5]。楊文華教授總結(jié)出經(jīng)驗性方劑“涼血解毒湯”及“益氣攝血方”，它們在治療中可拮抗激素、減毒增效，臨床療效明確[6]。同時全日城等[7]證明，益氣通陽法通過降低自然殺傷T細胞、CD3DR+活化T細胞水平，提高CD4+/CD25、調(diào)節(jié)性T細胞和輔助性T細胞2水平，顯著改善免疫紊亂狀態(tài)，從而改善外周血小板水平。王祥麒教授認為，治療ITP當(dāng)首選調(diào)理脾臟，同時將止血、調(diào)血、活血貫穿于疾病始終[8]。此外，李海霞等[9]提出，ITP以脾虛為本，濕邪為其病理因素，故治療上以健脾祛濕為主，能取得良好的臨床療效?？梢姡兴幈孀C論治是因人而異的個體化治療，且在疾病的不同階段，所用方藥及治法均不同。②中成藥治療。近年來，由于中成藥具有療效確切、攜帶及服用方便的優(yōu)勢，所以在ITP的治療過程中，其所占比例逐年升高。李軍體等[10]報道了1例ITP患者在口服人參歸脾丸后停用西藥治療，最終達到臨床治愈。楊繼翔[11]發(fā)現(xiàn)，升血小板膠囊可減少激素用量，降低復(fù)發(fā)率，減少激素不良反應(yīng)。③其他中醫(yī)特色療法，包括鼻腔填塞療法、口腔含漱療法等，它們在止血方面療效確切。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療現(xiàn)狀

2.1單一治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)單一治療ITP主要有一線治療及二線治療兩種方案。其中，一線治療方案包括激素及丙種球蛋白，二線治療方案多樣，但目前尚缺乏關(guān)于最佳二線治療方案的嚴格隨機對照臨床研究。

2.1.1腎上腺糖皮質(zhì)激素(包括常規(guī)劑量潑尼松及大劑量地塞米松) 目前，腎上腺糖皮質(zhì)激素仍是臨床治療ITP有效率最高的單一治療方案。其中，潑尼松的起始劑量為1 mg/(mg·d)，病情穩(wěn)定后快速遞減至最小維持劑量(<15 mg/d)。但長時間使用潑尼松可誘發(fā)骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、感染、消化道出血等藥物不良反應(yīng)。同時，也可使用大劑量(40 mg/d)地塞米松治療ITP，連續(xù)使用4 d，無效可在半月后重復(fù)1個療程。雖然腎上腺糖皮質(zhì)激素的有效率可達70%～80%，但在激素遞減過程中或停藥后ITP的復(fù)發(fā)率較高[12]。與常規(guī)劑量潑尼松相比，1個或兩個療程的大劑量地塞米松其初始反應(yīng)率及完全反應(yīng)率更高，且反應(yīng)時間更短[13]。但遠期療效欠佳，復(fù)發(fā)率高，且僅有少部分患者可耐受多療程使用大劑量地塞米松治療。目前，對于大劑量地塞米松的使用療程尚無定論。在使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療ITP的過程中，如何在停藥后降低復(fù)發(fā)率，提高患者對治療的耐受性是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。

2.1.2人血丙種球蛋白 人血丙種球蛋白療效明確，起效速度快，一般在24 h內(nèi)血小板數(shù)值即可升高，但其作用維持時間短，僅1個月左右血小板即回落至治療前水平。一項研究表明，靜脈注射人血丙種球蛋白-SN10%(一種新的10%人血丙種球蛋白制劑)治療ITP成人患者的有效率可達75.7%，且其反應(yīng)率與患者疾病所處的階段及先前的治療方案無關(guān)，但其療效維持時間與其他劑量的人血丙種球蛋白相比無明顯優(yōu)勢[14]。此外，大劑量丙種球蛋白價格昂貴，長期使用會給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

2.1.3脾切除 脾臟是人體重要的免疫器官，是自身抗體產(chǎn)生的主要部位，也是血小板破壞的重要場所。關(guān)于ITP的發(fā)病機制，至今尚未明確，但其與免疫失調(diào)密切相關(guān)已得到證實[15]。因此，在現(xiàn)有理論的基礎(chǔ)上，脾切除是最直接有效的治療方案。Togasaki等[16]研究發(fā)現(xiàn)，脾切除作為一種療效明確的治療方案，其有效率可達60%～80%。其中，年輕患者應(yīng)用脾切除的有效率明顯高于老年患者，且隨著我國老年人口的進一步增長，可耐受脾切除人群的比率逐年下降[17-18]。雖然在臨床工作中，脾切除有效率高，但其療效維持時間卻不盡如人意，且脾切除后復(fù)發(fā)患者的治療尤為棘手，往往使用多種藥物聯(lián)合仍無法緩解。

2.1.4免疫抑制劑 隨著ITP與免疫失調(diào)相關(guān)的觀點被越來越多的人認可，免疫抑制劑的使用也越來越廣泛。目前，臨床常用于治療ITP的免疫抑制劑為麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、長春新堿、硫唑嘌呤等。長期使用免疫抑制劑的主要藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝損害、高血壓及繼發(fā)性腫瘤等，多數(shù)ITP患者通常因不能耐受藥物相關(guān)不良反應(yīng)而停止用藥。因此在免疫抑制劑的使用過程中，如何避免其不良反應(yīng)成為難點。而霉酚酸酯作為一種新型的免疫抑制劑，患者在接受其治療后很少發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，這為接受免疫抑制劑治療的人群提供了一種更為理想的治療方案。因此，霉酚酸酯在臨床中逐漸取代了傳統(tǒng)免疫抑制劑[19]。

2.1.5促血小板生成藥物 近年來，ITP的發(fā)病機制被證明與血小板破壞增加和生成減少密切相關(guān)[17]。而促血小板生成藥物是目前治療手段中唯一能直接促進血小板生成的藥物。該類藥物包括重組人血小板生成素及血小板生成素受體激動劑。其中，血小板生成素受體激動劑包括羅米司亭及艾曲波帕。羅米司亭是原發(fā)性ITP患者的高效治療選擇，80%～90%的患者治療后血小板計數(shù)穩(wěn)步增加；然而，在維持血小板計數(shù)升高時間的臨床實踐中，缺乏關(guān)于如何以及何時逐漸減少該藥的指南或建議[20]。文獻報道，艾曲波帕治療ITP的有效率可達81.8%(180/220)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[21]。Saleh等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者在接受艾曲波帕治療3年后，其有效率可達88%(264/299)，且出血癥狀發(fā)生率從56%(167/299)下降至11%(33/299)，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為6%(18/299)。在不同類型的血小板生成素受體激動劑藥物使用過程中，Mingot-Castellano等[23]發(fā)現(xiàn)不同類型的血小板生成素受體激動劑在反應(yīng)率、反應(yīng)時間、反應(yīng)穩(wěn)定性、反應(yīng)持續(xù)時間、安全性方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Agnelli Giacchello等[24]研究發(fā)現(xiàn)，使用血小板生成素受體激動劑可以使脾切除長期安全的推遲，但仍需更多的數(shù)據(jù)來評估脾切除術(shù)前血小板生成素受體激動劑的影響。另外，Wong等[25]研究發(fā)現(xiàn)長期使用艾曲波帕可有效維持血小板計數(shù)為50×109/L或更高，并縮短大多數(shù)患者的出血時間。但羅米司亭與艾曲波帕價格昂貴，不適宜在基層醫(yī)院廣泛使用。臨床治療發(fā)現(xiàn)，艾曲波帕與羅米司亭在停藥后ITP的復(fù)發(fā)率高，而停藥后的后續(xù)治療方案仍在探索中。

2.1.6利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種較常使用的二線治療方案，其標(biāo)準劑量(375 mg/周)在ITP中的總初始反應(yīng)率為60%，隨訪2年后反應(yīng)率為30%～40%，隨訪5年持續(xù)反應(yīng)率僅為20%[26]。同時，有研究提出使用低劑量(100 mg/周或100 mg/m2)利妥昔單抗治療ITP，該研究共納入329例患者進行療效評估，最終得出反應(yīng)率為63%，完全緩解率為44%，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[27]。可見，低劑量利妥昔單抗與標(biāo)準劑量利妥昔單抗的有效率相當(dāng)，但遠期療效仍未達到理想范圍。

2.1.7達那唑 達那唑一直被認為是較為理想的二線治療方案，據(jù)報道該藥的短期反應(yīng)率為57%～67%，長期反應(yīng)率為40%[28]。女性患者隨著年齡的增加，其接受達那唑治療后的緩解率會不斷升高，這可能與ITP老年女性患者體內(nèi)雌激素分泌減少及骨髓增生程度相對較低有關(guān)。在使用達那唑治療的過程中，還應(yīng)考慮肝毒性、靜脈血栓形成的風(fēng)險及警惕男性前列腺癌的發(fā)生。男性患者服用達那唑期間應(yīng)監(jiān)測前列腺特異性抗原。當(dāng)前列腺特異性抗原水平升高時，應(yīng)停止達那唑治療,并進一步行泌尿系統(tǒng)檢查，排除前列腺癌的可能。此外，fostamatinib的出現(xiàn)為ITP的治療帶來新進展。fostamatinib是一種口服給藥的小分子脾酪氨酸激酶抑制劑，其被批準用于治療對一線治療方案及其他二線治療方案反應(yīng)不佳的ITP成人患者。在臨床試驗中，針對皮質(zhì)類固醇、血小板生成素受體激動劑、利妥昔單抗和(或)脾切除治療無效或復(fù)發(fā)的患者，fostamatinib可提供持久而有效的治療效果。大多數(shù)對其有反應(yīng)的患者，血小板計數(shù)可>50×109/L，治療效果維持時間可超過12個月。但也有不良反應(yīng)，最常見的為腹瀉、高血壓、惡心、頭暈和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶上升，但大多數(shù)不良反應(yīng)較輕，且可自動消失或在接受藥物治療后可以得到有效控制[29]。

2.2藥物聯(lián)合治療 ITP的治療多用單藥治療，但針對激素治療無效、激素治療后復(fù)發(fā)、難治性及慢性患者多采用藥物聯(lián)合使用。周海等[30]發(fā)現(xiàn)，對于激素治療無效或激素治療后復(fù)發(fā)的ITP患者，利妥昔單抗聯(lián)合重組人血小板生成素治療可提高其完全反應(yīng)率，且起效時間較單藥治療明顯縮短。李燕等[31]發(fā)現(xiàn)，運用大劑量地塞米松聯(lián)合重組人血小板生成素治療初治重癥ITP患者3 d，血小板即可達到“安全范圍”，這大大降低了重癥患者的病死率。在重癥患者中，由于患者血小板數(shù)值過低且出血癥狀明顯，故輸注血小板往往不可避免，但曹靜等[32]發(fā)現(xiàn)，重組人白細胞介素-11聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP患者可縮短起效時間，避免因血小板數(shù)值過低而輸注血小板，減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。在使用藥物聯(lián)合治療的患者中，復(fù)發(fā)難治性ITP患者居多，且預(yù)后較差，療效欠佳，患者往往難以耐受藥物的不良反應(yīng)。而韓曉丹等[33]發(fā)現(xiàn)，利用利妥昔單克隆抗體和地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治性ITP患者療效理想，且患者耐受性較好。但其在治療中發(fā)生感染的可能性較大，因此臨床使用前應(yīng)慎重評估患者感染風(fēng)險。周洪靜和郝云良研究[34]發(fā)現(xiàn)，大劑量地塞米松聯(lián)合重組人血小板生成素可迅速提升血小板數(shù)值，且可顯著減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)。但關(guān)于停用重組人血小板生成素后的治療方案尚缺乏定論。魚強和劉岐煥研究[35]發(fā)現(xiàn)，小劑量利妥昔單抗輔助重組人血小板生成素聯(lián)合激素方案治療ITP效果優(yōu)于重組人血小板生成素聯(lián)合地塞米松治療方案，且可顯著改善血紅蛋白、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間以及空腹血糖水平等指標(biāo)，同時不良反應(yīng)并未較單藥治療增加。這一發(fā)現(xiàn)為ITP合并貧血和(或)糖尿病患者的治療提供新個體化治療方案。季美華等[36]報道了1例小劑量利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)孢霉素A搶救ITP并發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血的成功案例，這為伴發(fā)致死性出血的ITP患者提供了一種新的有效搶救手段。但由于僅為個案，其療效證實及更廣泛的推廣應(yīng)用仍需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀

3.1中醫(yī)藥聯(lián)合一線治療方案 在ITP的治療中，激素及丙種球蛋白療效確切，但其不良反應(yīng)不可忽視，而中醫(yī)藥聯(lián)合激素或丙種球蛋白可提高療效，拮抗其不良反應(yīng)。①中醫(yī)藥聯(lián)合激素治療：激素治療為ITP的一線治療方案，其有效率高，但長期使用所帶來的不良反應(yīng)的危害往往超過疾病本身的危害，因此如何控制激素治療所帶來的不良反應(yīng)非常重要。鮑計章等[37]在采用生血靈聯(lián)合激素治療ITP時發(fā)現(xiàn)，其可有效升高血小板計數(shù)，減少出血癥狀，有效率為83.33%(25/30)，療效明顯優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素[50%(15/30)]，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。這為臨床無法耐受激素治療的患者帶來希望。②中醫(yī)藥聯(lián)合人血丙種球蛋白治療：戴靜[38]發(fā)現(xiàn)，杞黃顆粒聯(lián)合丙種球蛋白治療兒童ITP有效率明顯高于單用丙種球蛋白，且可提升CD3、CD3+/CD4+數(shù)值，但兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此在治療ITP患者的過程中，如何在保證療效的前提下最大限度地減輕治療所帶來的不良反應(yīng)，從而提高患者對治療手段的耐受程度成為亟需解決的問題。而中醫(yī)藥聯(lián)合一線治療方案不僅可解決上述問題，且對患者治療的耐受性更好。

3.2中醫(yī)藥聯(lián)合二線治療方案 雖然在ITP的治療中，一線治療方案的地位仍難以撼動，但在治療過程中許多患者往往難以耐受或難以承擔(dān)治療費用。因此，二線治療方案為患者提供了更多選擇。但在使用二線治療方案時，多數(shù)藥物不良反應(yīng)明顯，因此為這類人群制訂可耐受的治療方案顯得尤為重要。孫鳳等[39]發(fā)現(xiàn)，紫茜合劑治療慢性原發(fā)ITP可提升治療有效率，減少達那唑帶來的不良反應(yīng)，同時延長達那唑的療效維持時間。謝英麗等[40]發(fā)現(xiàn)，臨床運用健脾益氣攝血方聯(lián)合重組人血小板生成素可顯著改善ITP患者的疲勞癥狀，且可延長血小板計數(shù)處于“安全范圍”的時間，加速血小板數(shù)值的提升速度。林建鋒等[41]發(fā)現(xiàn)，健脾益氣攝血方聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療ITP不僅可提升有效率，還能改善血小板、血小板相關(guān)免疫球蛋白、網(wǎng)織血小板等指標(biāo)?？梢?，中醫(yī)藥結(jié)合二線治療方案不僅可顯著提高有效率，還可減少不良反應(yīng)，延長療效持續(xù)時間，降低復(fù)發(fā)率。

4 小 結(jié)

中醫(yī)藥治療ITP根據(jù)臨床辨證，主要以 “補益肝腎”“健脾養(yǎng)血”“益氣寧血”“活血止血”為法。在臨床中，使用中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，減少西藥治療的不良反應(yīng)，減輕患者家庭的經(jīng)濟負擔(dān)、降低復(fù)發(fā)率和出血風(fēng)險。但目前因缺乏大樣本臨床研究，其治療機制尚待進一步揭示。未來，關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療ITP患者亟待解決的問題有：進一步深入研究現(xiàn)有療效可靠中藥復(fù)方治療ITP的可能機制，為臨床使用提供理論依據(jù)，以進一步提高患者現(xiàn)有生存質(zhì)量及改善預(yù)后；采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，開展“病證結(jié)合”及“微觀辨證”的研究，以進一步提高中西結(jié)合療效；應(yīng)用大數(shù)據(jù)方法建立ITP的中醫(yī)辨證論治體系規(guī)范，制訂近期、遠期客觀療效指標(biāo)及精準中西醫(yī)結(jié)合治療方案。