選擇性動脈內(nèi)rt-PA灌注溶栓治療急性腦梗死的研究進(jìn)展

李岳勇，羅 彪，吳英寧，梁根誠，姜秋蘭，韋忠恒

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤介入科，廣西 百色 533000)

急性腦梗死是指因腦部血供應(yīng)障礙而導(dǎo)致腦組織缺血性壞死或軟化，進(jìn)而出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能障礙的急危重性疾病，腦栓塞程度因栓塞時間、血栓部位及大小有所差別，其臨床表現(xiàn)為猝然昏倒、半身不遂、癲癇發(fā)作、言語及智力障礙等[1]。急性腦梗死可發(fā)生于任何年齡段，常見于50～70歲中老年人。隨著人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改善，腦缺血性疾病的發(fā)病率、致殘率和死亡率逐漸上升，其中急性腦缺血梗死占腦卒中的70%～80%，成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病，其發(fā)病率逐年上升[2]。因此，盡早恢復(fù)栓塞區(qū)血流的重新灌注，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損傷，使缺血腦組織在壞死之前恢復(fù)循環(huán)動脈血流是治療腦梗死的關(guān)鍵。對于急性腦梗死，傳統(tǒng)的靜脈溶栓治療效果有限，而經(jīng)介入動脈內(nèi)超選擇性導(dǎo)管溶栓治療有其獨特優(yōu)勢，經(jīng)動脈內(nèi)插管將溶栓藥物直接注入栓塞段血管，可明顯提高局部藥物濃度，病變血管開通率明顯升高[3]。隨著影像醫(yī)學(xué)腦梗死缺血半暗帶技術(shù)和微創(chuàng)介入技術(shù)的發(fā)展及新一代溶栓藥物重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)的應(yīng)用，腦梗死的治療有了更多選擇?，F(xiàn)就選擇性動脈內(nèi)rt-PA灌注溶栓治療急性腦梗死的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腦缺血病因

人體大腦占體重的2%，血流豐富，其血流量占心排血量的15%，因其對血氧供應(yīng)的要求很高，同時神經(jīng)細(xì)胞對缺血缺氧耐受力差，故維持人體大腦的正常功能和代謝有賴于足夠的氧氣供應(yīng)，腦氧氣消耗量達(dá)全身耗氧量的20%，其氧和葡萄糖儲備非常有限[4]。人體腦組織血流量在一定范圍內(nèi)可有一定程度的波動，持續(xù)一段時間的腦動脈缺血可導(dǎo)致不同程度的腦功能損傷。腦缺血病因有多種：①顱內(nèi)、外動脈狹窄或閉塞；②腦動脈栓塞；③血流動力學(xué)因素；④血液學(xué)因素。而臨床腦缺血病因最常見為動脈斑塊、血液的高凝狀態(tài)等綜合因素，其導(dǎo)致腦部供血障礙。短暫性或一過性腦組織供血障礙可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，較長時間的腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致無法逆轉(zhuǎn)的損害。研究顯示，每延遲缺血灌注1 s，將導(dǎo)致32 000個神經(jīng)細(xì)胞死亡；每延遲灌注1 min，將導(dǎo)致190萬個神經(jīng)細(xì)胞死亡；每延遲灌注1 h，將有1.2億個神經(jīng)細(xì)胞死亡，即使恢復(fù)部分神經(jīng)功能，患者亦將提前衰老3.6歲[5]。

2 腦缺血半暗帶概念及其影像學(xué)特征

缺血半暗帶為腦缺血性疾病發(fā)生的早期，局部腦血流量下降，腦組織處于低灌注壓的缺血狀態(tài)。缺血半暗帶的定義[4]為：在大腦急性期缺血性腦梗死中心的周邊局部腦組織，由于側(cè)支循環(huán)血管的繼續(xù)灌注，部分神經(jīng)細(xì)胞仍存在活性而無明顯神經(jīng)功能的缺血區(qū)域，稱缺血半暗帶區(qū)；缺血半暗帶區(qū)因缺血使電生理活動停止，但能維持跨膜電位離子的平衡和結(jié)構(gòu)的完整性。目前，臨床常用的檢測方法有CT灌注成像[5]、磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)[6]、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像等。CT灌注成像最早由Miles等[7]提出，其主要參數(shù)包括局部腦血流量、局部腦血容量、平均通過時間、峰值時間。各參數(shù)值的變化反映了顱內(nèi)血管灌流量及生理功能變化，從而將腦組織形態(tài)學(xué)和功能學(xué)信息有機(jī)結(jié)合在一起。CT灌注成像根據(jù)各種參數(shù)的比值及相互關(guān)系提供有關(guān)腦血流的功能信息，計算CT灌注圖像中腦血流量/腦血容量不匹配區(qū)，或局部腦血流量和局部腦血容量變化不一致的區(qū)域，即局部腦血流量下降而局部腦血容量保持正?；蜉p度上升的區(qū)域來認(rèn)定缺血半暗帶。DWI和灌注加權(quán)成像是評估急性腦缺血的磁共振成像技術(shù)，腦缺血早期Na+，K+-ATP酶泵功能下降，引起細(xì)胞毒性水腫，表面彌散系數(shù)下降，DWI表現(xiàn)為缺血區(qū)高信號。其中，灌注加權(quán)成像可以顯示出腦組織的血流灌注，運用公式推導(dǎo)出腦血流量、腦血容量、平均通過時間、峰值時間等多種灌注加權(quán)成像參數(shù)。而DWI利用彌散效應(yīng)可敏感的檢測組織中水分子的微觀運動，在超急性期可顯示梗死病變的范圍，表現(xiàn)為表面彌散系數(shù)下降，缺血105 min左右DWI即可顯示高信號改變，48 h后受損區(qū)域腦組織的DWI顯著呈高信號，并伴有表面彌散系數(shù)信號進(jìn)一步降低。腦缺血半暗帶理論的提出不僅為溶栓治療奠定了時間基礎(chǔ)，還引申出治療時間窗的概念[8]。

3 急性腦梗死與選擇性動脈溶栓治療

3.1溶栓藥物rt-PA 溶栓藥物可激活纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶，起到裂解血栓的作用，從而達(dá)到溶栓的目的。臨床上，理想的溶栓藥物應(yīng)具備以下特點：①溶栓選擇性高；②血漿半衰期短；③無后續(xù)的毒性作用；④無免疫原性反應(yīng)；⑤引起出血、過敏等并發(fā)癥的風(fēng)險較小?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2010》專家共識提出，溶栓治療最重要的措施為盡早執(zhí)行溶栓治療，恢復(fù)血流，同時推薦將rt-PA作為溶栓治療藥物[9]。目前，rt-PA是已得到證實的高效、安全的溶栓類藥物。Yu和Xiong[10]在臨床動物實驗中，論證了rt-PA較替羅非班有更高的急性腦梗死閉塞血管再通率。美國國立衛(wèi)生研究院進(jìn)行的7項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗中，80%的臨床試驗入組者經(jīng)rt-PA溶栓獲得安全有效的治療[11]。rt-PA是存在于血管內(nèi)皮和組織的絲氨蛋白酶，其分子量為66 000～72 000，有兩個K結(jié)構(gòu)，其中K2結(jié)構(gòu)對纖維蛋白血栓有親和力，它能選擇性地與血栓表面的纖維蛋白原結(jié)合，使纖維蛋白溶解，并很少產(chǎn)生全身纖維蛋白溶解狀態(tài)，也不會產(chǎn)生全身抗凝狀態(tài)。因此，rt-PA已被40多個國家批準(zhǔn)應(yīng)用于急性缺血性腦卒中的治療；動脈溶栓的rt-PA：如果血管造影時發(fā)現(xiàn)血管閉塞，其用量為10 mg/30 min，灌注總量不超過0.6 mg/kg。在經(jīng)動脈導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療時，應(yīng)從低劑量開始，導(dǎo)管內(nèi)推注用藥量為10 mg，4～6 h內(nèi)使用量不超過20 mg，總量達(dá)50 mg后，可停止溶栓治療。但近期有顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，或腦卒中發(fā)作時伴隨癲癇發(fā)作者慎用。

3.2溶栓治療時間窗 人類腦組織僅能耐受5～10 min的完全性缺血，但由于存在側(cè)支循環(huán)的血管，所以腦缺血性梗死周圍尚存在一部分受損未完全死亡的神經(jīng)細(xì)胞，即影像學(xué)可觀測的腦組織細(xì)胞。在缺血性腦卒中，腦梗死的范圍由低灌注區(qū)域的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間決定。急性腦梗死一旦確診，溶栓治療需爭分奪秒。一般認(rèn)為，急性腦梗死的溶栓時間窗為6 h內(nèi)，3 h內(nèi)為最佳；相反，急性腦梗死每延遲30 min，預(yù)測患者的良好預(yù)后將降低15%[12]。有研究表明，腦缺血的溶栓治療在3 h的治療時間窗外仍可獲益[13-14]。雖然溶栓治療時間窗是衡量溶栓治療療效及判斷預(yù)后的主要條件，但其并非固定不變，2008年澳大利亞進(jìn)行的溶栓評估試驗中，患者在發(fā)病后3～6 h開始治療，結(jié)果表明患者的腦梗死體積變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但其梗死血管再通的比例及神經(jīng)功能恢復(fù)良好的比例有所提高[15]。該研究認(rèn)為，急性腦缺血可逆性缺血半暗帶區(qū)治療時間窗的選擇，不僅取決于治療的時間，還受側(cè)支循環(huán)動脈血管的存在和建立、腦缺血的部位、機(jī)體營養(yǎng)及代謝狀態(tài)等多因素影響，不同的腦缺血梗死患者存在極大的個體差異，故臨床rt-PA溶栓治療的時間窗也因人而異。臨床研究表明，在腦缺血性腦卒中發(fā)作6 h后，在缺血病變區(qū)及周圍腦組織仍有部分腦細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)存活[16]。介入溶栓治療的時間窗應(yīng)盡可能控制在6 h以內(nèi)，能在3 h以內(nèi)則效果更佳，若發(fā)病超過6 h，溶栓治療存在缺血區(qū)血流再次灌注而導(dǎo)致腦出血和腦水腫的危險，特別是當(dāng)豆紋動脈血管的終末支閉塞超過6 h以上時，溶栓治療更能升高其再灌注損傷的風(fēng)險。雖然椎-基底動脈供血區(qū)的腦梗死介入溶栓治療的時間窗文獻(xiàn)報道差異非常大，但普遍認(rèn)為椎-基底動脈供血區(qū)的腦梗死介入溶栓治療的時間窗較頸內(nèi)動脈系統(tǒng)更長[17]。在溶栓治療的實踐過程中，單純根據(jù)時間窗無法確定缺血半暗帶是否存在，也不足以提供足夠的信息以保證溶栓治療的安全性和有效性。因此，對缺血性腦梗死患者溶栓時間窗的評價應(yīng)樹立個體化的理念。

3.3超選擇性動脈溶栓 隨著神經(jīng)微創(chuàng)介入技術(shù)的發(fā)展，超選擇性動脈溶栓治療可在血栓局部形成較靜脈溶栓更高的藥物濃度，從而提升治療效果。以往學(xué)者對動脈溶栓進(jìn)行廣泛研究，證明了動脈溶栓是一種治療急性缺血性腦卒中的安全有效的方法[17-18]。Esmaeeli-Nadimi等[18]研究顯示，動脈溶栓的血管再通率及安全性較高，超選擇性動脈接觸性溶栓治療的優(yōu)點包括：①數(shù)字減影血管造影技術(shù)實時監(jiān)測，能判斷閉塞腦血管的部位、程度和血管代償情況；②局部溶栓藥物濃度高、劑量低；③能動態(tài)監(jiān)測腦血管的再通情況。與經(jīng)靜脈溶栓治療相比，經(jīng)數(shù)字減影血管造影導(dǎo)向超選擇性動脈插管溶栓治療具有溶栓藥量少、動脈血管內(nèi)藥物濃度高、再通率增高、并發(fā)癥少等優(yōu)點[19]，動脈溶栓介入技術(shù)使部分由主干血管閉塞導(dǎo)致的重癥腦卒中患者獲益，并在大量動物實驗[20-22]及臨床診療過程[23-24]中得到證實。2015年，由美國心臟協(xié)會和美國腦卒中協(xié)會共同頒布的《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療指南》,對急性缺血性腦卒中動脈內(nèi)導(dǎo)管溶栓介入治療進(jìn)行了規(guī)范指導(dǎo)[24]。 同年，我國也發(fā)布了《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》，對我國急性缺血性腦卒中動脈內(nèi)介入溶栓治療進(jìn)行了規(guī)范[25]。

動脈溶栓介入治療的適應(yīng)證包括：①年齡>18 歲，臨床癥狀明確，影像學(xué)檢查證實為血管閉塞，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分>4分。②治療時間窗,發(fā)病3～4.5 h進(jìn)行，不超過6 h,椎-基底動脈系統(tǒng)血管閉塞時間在24 h內(nèi)。③影像學(xué)檢查排除活動性顱內(nèi)出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血[26]。動脈溶栓禁忌證：①動脈內(nèi)導(dǎo)管溶栓禁忌證可參考靜脈溶栓禁忌證標(biāo)準(zhǔn)[9]。②病情危重，處于昏迷狀態(tài)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分>25；或全身其他器官有活動性出血傾向者。③重癥感染未能控制者；凝血功能異常，未能糾正者。④嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病血糖未能控制患者。⑤近半個月內(nèi)進(jìn)行過大型外科手術(shù)，或內(nèi)臟創(chuàng)傷，溶栓治療可能出現(xiàn)潛在出血的患者。⑥造影劑或麻醉藥物等過敏[27]。超選擇性動脈溶栓治療在數(shù)字減影血管造影監(jiān)視下進(jìn)行，可實時動態(tài)觀察血管栓塞的部位，了解有無側(cè)支循環(huán)血管的存在，且在溶栓治療過程中，可密切觀察是否伴有動脈血管狹窄，有無斑塊形成及rt-PA動脈溶栓治療后閉塞血管再通的動態(tài)情況，為溶栓治療及療效判斷、預(yù)測預(yù)后提供客觀及動態(tài)的影像學(xué)資料[28]。Rha和Saver[29]的大樣本Meta分析顯示，急性腦梗死靜脈溶栓后血管再通率為46.2%，動脈溶栓后血管再通率為63.2%，并證明動脈溶栓是唯一能改善預(yù)后和死亡率的手段。栓塞血管的再通率受諸多因素影響，如血栓形成的部位、血栓形成時間及血栓纖維蛋白和血小板成分的水平等。在溶栓治療時，需嚴(yán)格觀察患者的神經(jīng)癥狀，梗死的腦組織延遲性血管再通可能因高灌注發(fā)生腦水腫、腦出血等再灌注損傷并發(fā)癥，故術(shù)前、術(shù)后應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)腦神經(jīng)內(nèi)科治療，以預(yù)防急性腦梗死造成缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞毒性損傷，避免造成更嚴(yán)重的腦損傷。

4 小 結(jié)

急性腦梗死屬于臨床急癥，及時診斷至關(guān)重要；CT灌注成像及DWI可早期診斷急性甚至超急性腦栓塞病變，并可檢測出仍有神經(jīng)功能逆轉(zhuǎn)可能的腦缺血半暗帶區(qū)。超選擇性動脈內(nèi)rt-PA灌注溶栓是一種安全有效的治療方法，其可降低病死率、病殘率，在逆轉(zhuǎn)急性缺血性神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病中發(fā)揮重要作用。然而，目前臨床腦缺血疾病的研究多采用回顧性研究方式，缺乏疾病發(fā)生發(fā)展及溶栓術(shù)后并發(fā)癥和療效評估的動態(tài)觀察。未來，應(yīng)建立更多理想的腦缺血動物模型進(jìn)行基礎(chǔ)研究，以及進(jìn)行更多多中心、大樣本的臨床應(yīng)用研究。