MR 影像組學(xué)在乳腺癌術(shù)前評(píng)估中的應(yīng)用進(jìn)展

鄧子晴 劉超 綜述 魯際 審校

統(tǒng)計(jì)顯示，目前乳腺癌已是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的首要原因[1]。由于乳腺癌高度的腫瘤異質(zhì)性，術(shù)前評(píng)估常規(guī)使用的侵入性活檢技術(shù)，并不能全面的評(píng)估腫瘤異質(zhì)性。MRI 及其相關(guān)技術(shù)具有高敏感性、顯像清晰、多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床上較為先進(jìn)的乳腺影像學(xué)檢查方式，可非侵入性的在術(shù)前分析腫瘤的整體特征。傳統(tǒng)的MRI 主要獲取視覺(jué)影像信息，側(cè)重于乳腺癌的定性分析。乳腺M(fèi)R 影像組學(xué)作為一種新興的診斷工具，能夠高通量地從MRI圖像中提取和分析大量先進(jìn)的、定量的圖像特征，有助于量化常規(guī)MRI 圖像中肉眼難以區(qū)分的組織間的差異[2]，以達(dá)到對(duì)腫瘤異質(zhì)性進(jìn)行全面定量評(píng)價(jià)的目的。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，乳腺M(fèi)R 影像組學(xué)的應(yīng)用可以提高個(gè)體化治療計(jì)劃的準(zhǔn)確性，有助于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，使得腫瘤的個(gè)性化治療成為可能。

影像組學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，2012年，其概念由荷蘭學(xué)者Lambin 首次提出[3]。影像組學(xué)的研究對(duì)象是放射影像，通過(guò)高通量的計(jì)算，從影像（CT、MRI、PET 等）圖像的興趣區(qū)（ROI）內(nèi)提取出無(wú)數(shù)的定量特征進(jìn)行量化分析[4]，并進(jìn)一步采用多樣化的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘方法從大量資料中提取關(guān)鍵信息，這些信息從腫瘤的大小、形狀、強(qiáng)度和質(zhì)地等方面描述腫瘤的整體特征，為疾病的輔助診斷、分類或分級(jí)提供理論支持[5]。影像組學(xué)首先應(yīng)用于肺癌和頭頸部腫瘤[6-8]，近幾年逐步應(yīng)用于乳腺癌[9]。乳腺M(fèi)R 影像組學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，主要集中在診斷良惡性病變、分析分子亞型、預(yù)測(cè)治療反應(yīng)、評(píng)估預(yù)后因素和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

診斷良惡性病變

研究[10]表明，影像組學(xué)可以有效的鑒別乳腺良惡性病變，有助于提高M(jìn)RI 在乳腺癌診斷與病理測(cè)量結(jié)果中的一致性。Parekh 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，熵可以反映腫瘤異質(zhì)性及其血管狀態(tài)，惡性腫瘤的異質(zhì)性更高，故表現(xiàn)出更高的熵值。Whitney 等[12]發(fā)現(xiàn)從乳腺動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI 圖像中提取的形狀特征有助于區(qū)分Luminal A 乳腺癌和良性乳腺病變。而Hu 等[13]的研究表明從ADC 圖中提取的腫瘤定量放射成像特征，可用于鑒別可疑乳房病變（BI-RADS 4 級(jí)）的良惡性。Bickelhaupt 等[14]發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，即從非增強(qiáng)序列中提取的組學(xué)特征可以區(qū)分良惡性病變。其另一項(xiàng)前瞻性研究[15]，在此基礎(chǔ)上，評(píng)估了從DKI 圖像中提取的紋理特征對(duì)良、 惡性病變的鑒別能力。相較于乳腺增強(qiáng)MRI 檢查，通過(guò)非增強(qiáng)序列的影像學(xué)特征診斷良惡性病變避免了對(duì)比劑相關(guān)不良發(fā)應(yīng)的發(fā)生，降低了醫(yī)療成本，但是當(dāng)前的研究還存在一些不足之處，需在今后的研究中進(jìn)一步探索。

鑒別分子分型

乳腺癌不是單一的疾病，而是一組異質(zhì)性疾病[16]，根據(jù)乳腺癌中雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子2 受體（HER2）的表達(dá)情況，將乳腺癌分為不同的亞型,即：Luminal A 型,Luminal B 型,HER2 過(guò)表達(dá)型和基底樣型（三陰性型）乳腺癌[17]。臨床根據(jù)不同的分子分型選擇最合適的治療方案，對(duì)乳腺癌病人的個(gè)性化治療至關(guān)重要。

2010年,有研究表明[18]熵可以用 來(lái)鑒別乳腺良惡性病變并區(qū)分乳腺癌分子亞型。Li 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，熵值越大，腫瘤的異質(zhì)性越高；相對(duì)于非三陰性乳腺癌，三陰性乳腺癌的異質(zhì)性更高，故三陰性乳腺癌熵值最高。此外，Agner 等[20]研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌在DCE-MR 圖像上具有某些定量放射學(xué)特征，可區(qū)分三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌。而Wang 等[21]的研究表明，增強(qiáng)紋理參數(shù)——背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)（background parenchymal enhancement,BPE）可用于區(qū)分三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌。Blaschke 等[22]發(fā)現(xiàn)，由于HER2 陽(yáng)性型乳腺癌侵襲性新血管生成增加，故其圖像增強(qiáng)紋理參數(shù)更高。Fan 等[23]也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，即在所有亞型中HER2 陽(yáng)性型乳腺癌的圖像增強(qiáng)紋理參數(shù)最高，且BPE 參數(shù)和腫瘤增強(qiáng)率與HER2 陽(yáng)性型乳腺癌顯著相關(guān)。對(duì)于Luminal A 型及Luminal B 型乳腺癌，Grimm 等[24]研究了半自動(dòng)提取的56 個(gè)MRI特征與分子亞型的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)部分影像學(xué)特征與Luminal A 和Luminal B 乳腺癌有顯著相關(guān)性,而與HER2 過(guò)表達(dá)型或三陰性型乳腺癌無(wú)相關(guān)性。而Mazurowski 等[25]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤和BPE 特征與Luminal B 型乳腺癌顯著相關(guān)，較高的腫瘤增強(qiáng)率與BPE 率之比提示腫瘤為L(zhǎng)uminal B 型。

目前臨床通過(guò)分析穿刺活檢獲得的小樣本對(duì)乳腺癌進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，就大腫瘤和異質(zhì)性腫瘤而言，其診斷價(jià)值存在一定的局限性，影像組學(xué)能夠較全面的提供腫瘤的解剖和功能信息，并通過(guò)分析腫瘤定量放射成像特征獲取腫瘤微環(huán)境信息，從而全面定量評(píng)估腫瘤異質(zhì)性。因此，運(yùn)用影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)分子分型，將為乳腺癌個(gè)性化診療提供巨大的幫助。

評(píng)估新輔助化療療效

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是在外科治療（包括腫塊切除術(shù)和乳房切除術(shù)）之前進(jìn)行的聯(lián)合化療，通常用于治療有較大的腫瘤腫塊（T3 或T4 期）或局部淋巴結(jié)受累的晚期乳腺癌患者，從而縮小腫瘤體積、 降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，然而，不到50%的患者達(dá)到病理完全反應(yīng)（pathological complete response，PCR）[26]。因此在開(kāi)始新輔助治療之前，尋找有效的方法來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)新輔助治療的反應(yīng)，有助于早期識(shí)別無(wú)反應(yīng)者并及時(shí)調(diào)整治療方案。Cain 等[27]的研究表明，從治療前DCE-MRI 圖像中提取的部分影像學(xué)特征能夠預(yù)測(cè)三陰性及HER2 過(guò)表達(dá)型乳腺癌患者的pCR。此 外，Pickles 等[28]研 究 發(fā) 現(xiàn)，較 高 的 熵 與NAC 治療的患者較差的預(yù)后有關(guān)。而另一項(xiàng)研究[29]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于增強(qiáng)T1WI 圖像，T2WI 圖像的紋理特征更好的顯示的腫瘤異質(zhì)性，在NAC 治療后，腫瘤的熵值減少，提示治療后腫瘤異質(zhì)性降低和早期達(dá)到pCR 的可能。

由于不同的MRI 技術(shù)可能只考慮腫瘤的某些方面，多參數(shù)MRI 可以更好地反映腫瘤的所有信息[5]。Liu 等[30]的 研 究 表 明 結(jié) 合 多 個(gè)MRI 成 像 序列可以檢測(cè)出更詳細(xì)的腫瘤信息，即多參數(shù)MRI放射成像可以預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療病理完全反應(yīng)。腫瘤的生理環(huán)境對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)和預(yù)后非常重要，然而腫瘤周圍微環(huán)境也包含了許多有價(jià)值的信息，如腫瘤周圍淋巴管、血管侵犯以及瘤周淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)情況等。Braman 等[31]的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍區(qū)域的圖像特征可以預(yù)測(cè)病理完全反應(yīng)，他們分析了從腫瘤內(nèi)部和腫瘤周圍區(qū)域提取的99 個(gè)增強(qiáng)紋理特征，結(jié)果顯示若將腫瘤內(nèi)部和腫瘤周圍區(qū)域同時(shí)納入分析，能夠更好的預(yù)測(cè)病理完全反應(yīng)。

評(píng)估預(yù)后因素

隨著乳腺癌綜合治療和乳腺癌研究的不斷深入，如何利用腫瘤的生物學(xué)信息在術(shù)前預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（axillary lymph node metastasis，ALNM），避免不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）手術(shù)是目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。研究[32]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與原發(fā)腫瘤具有相似的增強(qiáng)動(dòng)力學(xué)特征，這可以通過(guò)侵襲性新血管生成和毛細(xì)血管通透性增加來(lái)解釋，因此DCE-MRI 常用于評(píng)價(jià)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。Cui 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤病灶中的增強(qiáng)的紋理特征與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切，研究結(jié)果還顯示紋理特征結(jié)合形態(tài)特征可以更好的預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Liu 等[34]認(rèn)為腫瘤周圍區(qū)域同樣包含了許多關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的有價(jià)值的信息，可用于對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）轉(zhuǎn)移進(jìn)行無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)。2017年，Dong 等[35]的研究則發(fā)現(xiàn)不同于MRI 常規(guī)使用的ADC 值分析,從DWI 序列中提取的紋理特征與SLN 轉(zhuǎn)移的相關(guān)性更高，因此,DWI 的紋理分析可以識(shí)別那些更需要SLN 活檢的患者。而Han 等[36]的研究則發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)紋理特征不僅可以預(yù)測(cè)ALN 狀態(tài)，還可能達(dá)到預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量的目的。影像組學(xué)有望成為術(shù)前無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)ALNM 的方法，對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者避免不必要的ALND 手術(shù)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和降低治療費(fèi)用具有重要意義。

許多研究[37,38]表明，肥胖與包括乳腺癌在內(nèi)的各種癌癥的發(fā)病率和病死率增加有關(guān)。Obeid等[39]對(duì)63 例早期乳腺癌患者進(jìn)行了回顧性研究，以評(píng)估腫瘤周圍脂肪對(duì)早期乳腺癌（T1 和T2 期）預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)在體重指數(shù)大于30 的患者中，從腫瘤周圍脂肪中提取的一種特殊的組學(xué)特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在著重要的聯(lián)系，即瘤周脂肪含量越高腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。盡管這項(xiàng)研究的患者樣本較小，但結(jié)果表明，對(duì)瘤周脂肪進(jìn)行影像組學(xué)評(píng)估可以獲取有意義的預(yù)后數(shù)據(jù)，有待于臨床進(jìn)一步研究。

Ki67 通常被用作乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)，以評(píng) 估 細(xì) 胞 增 殖 和 治 療 反 應(yīng)[40]。Ma 等[41]從DCEMRI 圖像中提取了56 個(gè)組學(xué)特征進(jìn)行研究，結(jié)果顯示Ki67 的表達(dá)狀態(tài)與部分增強(qiáng)紋理特征顯著相關(guān)，即對(duì)比度、熵和線像度，這些參數(shù)在Ki67 高表達(dá)者中更高，提示Ki67 高表達(dá)的腫瘤，增殖能力更強(qiáng)、腫瘤異質(zhì)性更高。另一項(xiàng)研究[42]則發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)的紋理特征與Ki67 表達(dá)沒(méi)有相關(guān)性，而在非增強(qiáng)T2WI 脂肪抑制序列中提取的定量影像組學(xué)特征與Ki67 狀態(tài)顯著相關(guān)。與乳腺DCE-MRI 圖像相比，非增強(qiáng)序列在不影響乳腺癌診斷準(zhǔn)確性的情況下，大幅減少了圖像采集時(shí)間。因此，應(yīng)用非增強(qiáng)序列對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行進(jìn)一步的影像組學(xué)研究是必要的。

腫瘤周圍淋巴血管浸潤(rùn)（lymphovascular invasion,LVI），已被廣泛認(rèn)為是浸潤(rùn)性乳腺癌的不良預(yù)后因素[43]。Liu 等[44]評(píng)估了MRI 紋理分析在預(yù)測(cè)LVI 狀態(tài)的能力,并得出在LVI 陽(yáng)性與LVI 陰性之間可觀察到具有顯著差異的紋理特征參數(shù),即灰度區(qū)域大小矩陣和灰度方差值在LVI 陽(yáng)性者中更高,提示腫瘤異質(zhì)性與LVI 的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。影像組學(xué)分析為術(shù)前LVI 的個(gè)體化預(yù)測(cè)提供了一種有效的工具，有助于乳腺癌患者選擇最佳的治療策略。

預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

研究[19]表明,通過(guò)分析乳腺DCE-MRI 圖像的紋理,形狀及動(dòng)力學(xué)等特征，能夠預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Li 等[19]研究發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)的紋理特征與復(fù)發(fā)評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明圖像增強(qiáng)紋理參數(shù)的值越低,腫瘤異質(zhì)性越強(qiáng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。另一項(xiàng)回顧性研究[45]，從294 名接受了復(fù)發(fā)評(píng)分患者的術(shù)前乳腺M(fèi)RI 圖像中提取154 個(gè)圖像特征進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)后紋理特征中表面積與體積之比（surface to volume ratio，SVR）的定量組學(xué)參數(shù)與評(píng)分顯著相關(guān)。此外，研究顯示相對(duì)于臨床檢查，運(yùn)用MRI 測(cè)量腫瘤體積可更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)新輔助化療療效[46]。而Drukker 等[47]，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于常規(guī)MRI 上測(cè)量的腫瘤體積，從DCE-MRI 圖像中提取的強(qiáng)化腫瘤最大體積的定量紋理特征能預(yù)測(cè)無(wú)復(fù)發(fā)生存率。通過(guò)定量分析獲得的乳腺M(fèi)R 影像組學(xué)有望成為評(píng)估和預(yù)測(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的非侵入性檢查方法，有助于改善患者的治療方案，推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

展望

影像組學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，在臨床實(shí)踐和研究中的應(yīng)用潛力巨大。綜上所述，影像組學(xué)在診斷惡性腫瘤、預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)新輔助治療的反應(yīng)、評(píng)估預(yù)后因素、 鑒別分子亞型和判斷預(yù)后等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，影像組學(xué)尚處于起步階段，在特征提取和數(shù)據(jù)共享等方面還有待進(jìn)一步完善，此外，現(xiàn)有的大多數(shù)研究基于回顧性分析，而且規(guī)模相對(duì)較小，因此需要高質(zhì)量的前瞻性研究和可重復(fù)性研究進(jìn)一步探索其臨床應(yīng)用價(jià)值?？傊?，隨著乳腺M(fèi)R 影像組學(xué)技術(shù)不斷的發(fā)展和完善，其在臨床實(shí)踐和研究中的應(yīng)用價(jià)值將大幅提高。