臨床思維：從指南到臨床*——以NCCN為例

黃 菁 沈紅梅

根據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署最新發(fā)布的全球185個國家36個癌種發(fā)病率和死亡率數據，2018年全球約有1 810萬新發(fā)癌癥病例和960萬癌癥死亡病例[1]。癌癥也是嚴重威脅中國居民健康的主要慢性疾病之一[2]，我國新增癌癥病例高居全球第1位[3-4]，造成巨大的疾病負擔。美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的腫瘤學系列臨床實踐指南(NCCN指南)由美國最權威的腫瘤專家集體制訂，實行多學科合作，對證據和專家共識并重，體現了完整性、中立性、學術性、實用性和時效性。NCCN指南于2006年被引入我國，指南的落地和更新推動了我國惡性腫瘤診療的規(guī)范化進程，指導著臨床實踐也確保了患者的最佳臨床獲益。本文以NCCN指南為例，探討如何構建從指南落實到實踐的臨床思維。

1 規(guī)范化與個體化

惡性腫瘤的治療已進入綜合治療階段，即根據患者的機體狀況特別是免疫功能狀況、腫瘤發(fā)生部位、病理類型和異質性、基因表達、受體情況以及發(fā)展趨向，合理、有計劃地應用現有各種手段，提高治愈率和患者的生活質量[5]。腫瘤的規(guī)范化治療是建立在綜合治療基礎上針對腫瘤的最佳治療方法，是各科室相互合作，綜合考慮而擬定的治療方案?；颊卟灰蚓驮\科室的不同而接受不符合指南原則的差別化治療，如早期肺癌患者不能因為就診于內科或放療科而失去外科手術根治腫瘤的機會；對于就診于外科的驅動基因陽性的晚期肺癌患者其一線治療也應首先考慮靶向治療。NCCN指南不僅是惡性腫瘤診治的重要參考依據，也是診治規(guī)范化的基石。以NCCN非小細胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)臨床實踐指南為例，從肺癌的預防和篩查、臨床表現和風險評估、偶然發(fā)現實性/亞實性肺結節(jié)的隨訪、診斷評估、初治評估、臨床分期、根治性治療完成后的監(jiān)測、復發(fā)和轉移的治療、手術/放療原則、新輔助化療和輔助化療與放療聯用的化療方案、分子學檢測和生物標志物分析原則等方面做了綱舉目張、循序漸進的推薦/不推薦意見的說明和注解，指導了臨床決策的制定。

鑒于同樣組織來源、病理類型、分級和分期的惡性腫瘤患者存在抗腫瘤治療反應、預后和生存的顯著差異，因此腫瘤個體化治療是醫(yī)學發(fā)展的必然趨勢。腫瘤的個體化治療一方面是通過檢測腫瘤分子靶標來篩選和預測藥物療效。即從過去單純的病理組織學分類、分級，發(fā)展為基于驅動基因分子亞型的腫瘤分型。分子分型的細化有助于明確腫瘤的驅動基因，從而篩選潛在的治療靶點和有效的治療藥物，這可以改善和延長攜帶相應驅動基因腫瘤患者的預后和生存。隨著精準醫(yī)療的飛速發(fā)展，為治療的個體化提供了更多可參考的依據，也對檢測方法和技術的特異性、靈敏性提出了更高的要求。以體力狀況(performance status,PS)評分0分～3分的Ⅳ期表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變的NSCLC治療為例，一線治療首選吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼等EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)藥物。Ⅳ期間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽性NSCLC一線治療首選克唑替尼或含鉑雙藥化療。對于EGFR-TKI耐藥后快速進展的患者應再次取材明確T790M狀態(tài)，若T790M突變陰性可選擇含鉑雙藥化療，三線治療也可再次取材活檢評估相關耐藥基因，接受個體化處理或入組臨床研究。Ⅳ期ALK陽性的NSCLC二線治療及后線治療應根據局部進展、緩慢進展、快速進展等差異而選擇聯合局部治療或更換含鉑雙藥化療。腫瘤個體化治療的發(fā)展依賴于多學科協作診療模式的普及、基因檢測技術的發(fā)展和臨床試驗的開展。

另一方面，腫瘤治療的個體化是充分評估患者自身情況后制定的適合患者的最佳治療方案。包括考慮患者PS評分、年齡、器官功能、經濟狀況、藥物可及性、文化程度、治療依從性、合并的基礎疾病等。如PS評分0分～2分的患者可考慮接受聯合化療，而PS評分>2分的患者則考慮單藥化療或不化療。對于老年患者，應謹慎選擇化療方案。如驅動基因陰性的老年肺鱗癌患者，在充分評估PS評分、重要器官功能和基礎疾病等因素下，謹慎使用雙藥化療，推薦單藥化療。年齡并非化療的絕對禁忌，但卻是化療減量的重要依據。在臨床工作中，60歲～65歲患者可考慮按原量給藥，65歲～70歲患者多用原量90%，70歲～75歲患者多用原量80%，75歲～80歲患者多用原量70%，80歲患者多用原量50%～60%。目前認為，在治療耐受性方面，評價器官功能的重要性高于年齡本身。患者的經濟狀況直接決定了治療方案的選擇、治療預期和治療持續(xù)時間。我國是一個經濟發(fā)展不平衡的發(fā)展中國家，藥物的可及性在經濟發(fā)達地區(qū)和貧困地區(qū)存在著巨大差異，依據當地醫(yī)療資源和個人經濟狀況而制定的治療方案才是可實施的個體化治療?；颊叩奈幕潭扰c治療依從性密切相關，特別是對于需長期口服藥物維持治療的患者以及入組臨床試驗的患者，文化程度的高低將直接影響治療依從性和臨床獲益。腫瘤患者合并的基礎疾病，是選擇和應用抗腫瘤藥物時必須考慮的問題。如接受紫杉類藥物化療的合并糖尿病的腫瘤患者，預處理藥物地塞米松會導致血糖升高，須密切監(jiān)測、調整藥物控制血糖水平；抗血管生成藥物貝伐珠單抗、重組人血管內皮抑制素等對合并高血壓等心血管疾病和血栓性疾病的患者，可能導致高血壓惡化、出血等一系列危及患者生命的事件。在臨床實踐中，有一些腫瘤患者PS評分<2分，但合并了基礎疾病、慢性疾病，若只考慮PS評分直接選擇指南推薦治療方案和藥物，可能存在潛在的治療風險并影響治療方案的完成與獲益。如對于接受含蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者，應重視蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的監(jiān)測與防治。特別是有心血管基礎疾病、已接受過蒽環(huán)類藥物化療、放療、年齡>65歲等高危因素的患者，在使用蒽環(huán)類藥物時更應慎重，須充分評估心臟毒性風險，調整化療方案和劑量。經評估后高風險患者應避免使用蒽環(huán)類藥物，而確需使用蒽環(huán)類藥物的患者，考慮聯合右雷佐生等預防心臟毒性、動態(tài)監(jiān)測肌鈣蛋白等。必要時請心臟內科專科醫(yī)師協同診治處理。

基于腫瘤病理類型、分期和分子分型的綜合治療是治療規(guī)范化與個體化的統(tǒng)一，其對治療目標提出了更高的要求，依賴于多學科的交叉融合，需要相關學科專家參與的多學科團隊共同會診、討論、決策，遵循指南，評估患者，基于基因信息，權衡利弊，在兼顧基礎疾病的基礎上，制定保證患者最佳獲益的個體化抗腫瘤治療方案。

2 循證與臨床經驗

循證醫(yī)學是臨床醫(yī)生面對具體的患者，在收集病史、體檢以及必要的實驗和有關檢查資料的基礎上應用自己的理論知識與臨床技能，分析與找出患者的主要臨床問題并進一步檢索、評價當前最新的相關研究成果，取其最佳證據，結合患者的實際臨床問題與臨床醫(yī)療的具體環(huán)境做出科學、適用的診治決策，在患者的配合下付諸實施，最后分析與評價效果[6]。循證醫(yī)學不同于傳統(tǒng)醫(yī)學以經驗醫(yī)學為主，但也并非取代臨床技能、臨床經驗、臨床資料和醫(yī)學專業(yè)知識，它強調終點指標，即患者的生存時間、生存能力、生活質量和工作能力，而非中間指標[7]，避免因為醫(yī)生個人主觀上臨床經驗的局限和偏頗造成患者治療的遺憾和失當。NCCN指南是循證醫(yī)學的指南，其將推薦意見與相關的證據質量明確聯系起來。以鱗狀細胞肺癌患者初治后進展的后續(xù)治療為例，按NCCN臨床實踐指南的推薦意見，如果先前未曾使用過免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)，PS評分0分～2分患者的治療選擇包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、多西他賽(2B類證據)、吉西他濱(2B類證據)或雷莫蘆單抗+多西他賽(2B類證據)。循證并非教條式的科學，但也不是包治百病的良藥，更不能全面替代醫(yī)生個人的臨床技能[8]。而醫(yī)生個人的臨床經驗也存在著偶然性、不確定性、可重復性差等缺點，需要通過科學合理的研究設計，不斷探索總結加以證實使之上升成為證據。NCCN指南針對約97%的惡性腫瘤提供治療方案，而對于罕見腫瘤的診治往往沒有指南可循，需要通過檢索文獻、追蹤個案、入組臨床試驗、多學科會診等途徑制定適合患者的最佳治療策略。同樣對于晚期惡性腫瘤多線治療后進展的患者，指南已無明確的治療方案和藥物的推薦意見，需要多學科協作，參考回顧性研究和前瞻性研究的結果謹慎評估備選治療方案的風險和獲益，盡早給予最佳支持治療和人文關懷，提高患者生存質量。以激素受體陽性的乳腺癌患者為例，在完成5年芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)治療后，后續(xù)治療方案該如何選擇？臨床面臨3種備選方案：停止內分泌治療、他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)治療5年和繼續(xù)AI治療5年。但目前尚無在完成5年AI治療的基礎上對比繼續(xù)5年AI治療或5年TAM治療的頭對頭對照研究數據，因此無法比較二者的生存優(yōu)勢。但已有的MA17R臨床研究數據顯示，針對接受3年～5年TAM治療后使用10年AI治療的患者比使用5年AI治療的患者降低了復發(fā)風險[9]。因此對于完成5年AI治療的絕經后激素受體陽性的患者，可以考慮繼續(xù)使用5年AI治療；但對于出現AI相關嚴重不良反應不能繼續(xù)耐受或經評估后復發(fā)風險不高的患者也可以換用TAM治療5年；而低?；颊呖梢酝Ｋ嶽10]。

在惡性腫瘤免疫治療方面，PD-1/PD-L1抑制劑和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)抑制劑等ICIs在惡性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌等領域的先后上市，改變了既往化療、放療、靶向治療直接殺傷癌細胞甚至包括正常細胞的抗腫瘤治療方式，免疫治療以解除機體免疫抑制狀態(tài)，激活免疫細胞，重啟腫瘤-免疫循環(huán)而恢復機體正?？鼓[瘤免疫反應，控制并清除腫瘤，從而獲得長期而持續(xù)的臨床獲益。毫無疑問，這為惡性腫瘤的治療思路和模式翻開了嶄新的篇章。但是隨著PD-1/PD-L1抑制劑等ICIs在國內外被越來越多的運用，免疫治療相關不良反應(immunotherapy-related adverse events,irAEs)日益凸顯，其中不乏免疫性肺炎、免疫性腎炎、免疫性心肌炎等致死性病例報道[11-13]，嚴重威脅著腫瘤患者的預后和生存。irAEs的發(fā)生也嚴重困擾了臨床醫(yī)生在選擇腫瘤免疫療法時的治療決策。以驅動基因陰性的非鱗NSCLC 且PD-L1表達>50%的患者為例，NCCN指南推薦Pembrolizumab聯合化療可作為其首選一線治療，但對于合并自身免疫性疾病的患者，能否直接使用ICIs?考慮到PD-1抑制劑在重啟腫瘤-免疫循環(huán)后可能加重自身免疫性疾病患者體內已存在的免疫失衡微環(huán)境，誘導程度不一的病理損傷，表現為irAEs。對于免疫治療中的特殊人群，該如何做出腫瘤免疫治療的正確抉擇，目前尚無更多循證醫(yī)學證據和臨床經驗可循。雖然irAEs的發(fā)生機制仍不十分明確，但一些潛在機制包括T細胞對存在于腫瘤和正常組織上的抗原的活性增強、已存在的自身免疫抗體濃度增加等有關，這提示了irAEs的發(fā)生及程度與宿主自身的免疫狀態(tài)密切相關。在特殊人群的腫瘤免疫治療中，早識別、早診斷、早干預無疑是醫(yī)療管理的關鍵，但防治irAEs的手段和藥物仍需高質量的實驗和臨床研究探索和總結，更需要諸如風濕免疫?？?、內分泌?？频柔t(yī)生的共同參與。

3 患者參與制定醫(yī)療決策

患者參與在臨床決策制定中的地位越來越受到醫(yī)患雙方的重視。這體現了對患者就醫(yī)意愿的尊重，確保了醫(yī)療信息的交流，充分保障了患者的權益，提升了患者就醫(yī)滿意度從而使臨床決策的制定和實施更為順暢[14]。以NCCN肺癌篩查指南為例，對于風險評估為高風險狀態(tài)的人群，需要在醫(yī)生充分告知篩查對象后續(xù)篩查的獲益和風險后，由篩查對象與醫(yī)生共同決策是否接受低劑量CT檢查，同時指南也提供了共同決策的輔助工具，如http://brocku.ca/lung-cancer-risk-calculator等網站，這可能有助于確定對象是否應進行篩查。另以NCCN乳腺癌和卵巢癌家族/遺傳性高風險評估指南為例，在臨床實踐中應該對患者的需求和關心的問題給予充分的告知和交流，包括了解基因檢測評估癌癥風險的獲益、風險和局限性；癌癥家族風險評估的目標等，從而獲得患者對高風險評估的信任和支持，患者愿意提供詳細可信的家族史、既往醫(yī)療和手術史信息，配合臨床醫(yī)生完成體檢項目，接受遺傳咨詢和適合的基因檢測，從而提高風險評估的準確性。

在惡性腫瘤具體治療手段如手術方式、化療方案、靶向藥物等選擇上，應與患方充分溝通診斷和病情、目前可選治療方案的利弊、預期療效和預后、治療持續(xù)時間和治療費用后再由醫(yī)患雙方共同確定最終的醫(yī)療決策。在腫瘤診治規(guī)范化的原則下，患者的參與能提供更多可供參考的制定醫(yī)療決策的信息，如患者的身體素質、文化背景、經濟狀況、治療敏感性、治療愿望和預期等，使指南相關推薦意見的選擇和實施更以人為本。以有生育需求的激素受體陽性的育齡期乳腺癌患者為例，能否在內分泌治療期間或內分泌治療結束后妊娠？目前尚無相關的大樣本前瞻性研究數據和結論?；诂F有研究數據和臨床經驗，對于高?；颊邞浞指嬷焉铩⑸屯Ｖ箖确置谥委熆赡茉黾拥膹桶l(fā)風險；非高?；颊咴谝?guī)范治療后隨訪未復發(fā)者，不能阻止患者妊娠的意愿[10]?？鼓[瘤治療期間的妊娠和哺乳對子代出身安全性問題也缺乏相應的循證證據?；颊叩膫€人意愿、治療預期等都需要和醫(yī)生充分溝通后商定醫(yī)療決策。對于需要接受手術治療的乳腺癌患者，面臨著術后乳房缺失、疤痕、外形不對稱等問題，對患者身心造成嚴重困擾，需要患者及家屬積極主動參與手術方式、治療方案的溝通和選擇[15]。

必須承認，NCCN指南中所涉及的檢查手段、病理及分子分型等決定腫瘤診斷和治療決策的重要依據在我國不同地區(qū)、省份、級別的醫(yī)院中的開展和實施存在巨大差異，后續(xù)的治療方式、藥物及隨訪推薦意見等內容的選擇和應用更因醫(yī)療可及性的差異而放大。因此，在與患者及家屬充分溝通指南的循證醫(yī)學證據、診療方式和藥物的可及性、腫瘤治療的社會價值等多方面因素后，患者參與共同制定的醫(yī)療決策才真正有意義。與此同時，患者參與醫(yī)療決策的制定有助于增強患者對醫(yī)生的信任感、樹立治療疾病的信心，有利于構建和諧醫(yī)患關系，推動醫(yī)療決策的執(zhí)行和反饋。

4 腫瘤患者的全程管理

按《中國防治慢性病中長期規(guī)劃(2017-2025年)》要求，包括癌癥在內的慢性病的綜合防控由疾病治療為導向向健康管理轉變。而全程管理是實現癌癥早診斷早治療、提高生存率、降低復發(fā)率、促進康復、維護和保障人民健康的必要途徑；也是提高醫(yī)療決策執(zhí)行力和監(jiān)管力的重要環(huán)節(jié)。全程管理作為惡性腫瘤的一種全新治療策略，建立在規(guī)范化診療的基礎上，強調多學科合作，突出系統(tǒng)性、長期性，貫穿于疾病診斷到康復的全過程，從疾病治療、體能恢復、心理康復等多個方面幫助腫瘤患者更好地抗擊疾病，是治療規(guī)范化與個體化的高度統(tǒng)一，它從患者的階段性治療上升到疾病的全程管理，形成了兼顧患者身心的全程健康管理體系。惡性腫瘤患者全程管理的目標是實現最長總生存期(overall survival，OS)，獲得最佳PS。

惡性腫瘤的全程管理應按癌種、分期、分子分型、基因檢測、主要治療方式、藥物干預、基礎疾病、腫瘤或治療相關并發(fā)癥等差異而給予個體化的管理。以帶瘤生存的乳腺癌患者為例，長期的內分泌治療增加了患者罹患骨質疏松、骨折的風險，導致非癌癥死亡風險的升高。因此，骨密度的監(jiān)測和骨質疏松的防治應納入內分泌治療隨訪的重點。同時研究發(fā)現AI的使用也與高血壓、高膽固醇血癥、心絞痛等心血管事件增加有關，對血脂、血壓等監(jiān)測和心血管評估也應長期開展。乳腺癌根治術后患者上肢淋巴水腫、上肢及肩關節(jié)活動受限嚴重影響了患者正常生活和工作，而促進患者早日實現身心雙重康復、達到真正意義上的痊愈需要在治療初始的多學科協作中融入康復理念，并貫穿始終，不斷動態(tài)評估與修正康復方案[16]。

隨著分子檢測技術的進步和靶向治療藥物的不斷推出,腫瘤的診療已經進入到了精準化的全程管理時代。以EGFR突變的NSCLC患者的全程管理為例，首先通過分子檢測避免失去EGFR-TKI治療的機會；當EGFR-TKI耐藥后爭取再次活檢以明確是否存在T790M突變或其他驅動基因信息等具體耐藥機制，并結合患者PS評分、全身癥狀、轉移病灶范圍等再次評估后決定后續(xù)治療措施[17]。按指南推薦意見，依據突變靶點選擇相應的治療藥物，對于相同突變靶點，也有一代、二代、三代藥物可供選擇。在臨床實踐中，如何排兵布陣、科學安排？如何把每個藥物的療效發(fā)揮到極致？如何聯合治療和管理靶向藥物相關不良反應？均是靶向藥物全程管理的內容。另有部分腫瘤因治療干預可能發(fā)生病理類型、分子分型和基因表達的轉變，產生耐藥現象，因此在條件允許的情況下爭取再取材再活檢是后續(xù)有效治療的保障。對于姑息治療的晚期患者，應定期隨訪檢查評估患者營養(yǎng)狀態(tài)和腫瘤進展情況而及時調整綜合治療方案。對終末期腫瘤患者應開展安寧療護，其能提高臨終患者生命質量，舒緩患者及家屬心理精神壓力，更體現了醫(yī)生的人文關懷[18]。惡性腫瘤的篩查在腫瘤全程管理中也不可偏廢。以NCCN肺癌篩查指南為例，按指南推薦意見完成風險評估，包括吸煙史、氡暴露、職業(yè)暴露、癌癥史等條目，從而判定其低、中、高風險狀態(tài)，決定是否推薦進行肺癌篩查和具體的篩查策略，以及篩查結果的解讀和后續(xù)的跟蹤隨訪。通過對腫瘤患者包括高風險篩查人群的系統(tǒng)、長期、動態(tài)干預評價和觀察隨訪有助于臨床醫(yī)生對惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展和預后轉歸的全面把握。全程管理是一個系統(tǒng)工程，需要全社會的共同參與，運用多途徑、多方式協同合作，確?；颊叩淖罴勋@益。目前文獻報道惡性腫瘤的全程管理涉及癌性疼痛、化療所致惡心嘔吐、抗血管生成靶向藥物相關高血壓、身心健康、全程營養(yǎng)管理、全程健康宣教等方面。開展方式愈趨豐富，如醫(yī)院-社區(qū)-家庭全程網絡化管理模式、基于微信平臺的管理模式、個案管理模式等方式。

惡性腫瘤的全程管理需強調分清疾病階段，把握治療層次，制定合理的治療策略，監(jiān)督落實并及時反饋總結，動態(tài)評估并及時調整，從而實現最佳臨床獲益和保障長期生存。全程管理的理念已貫穿在腫瘤防治、康復的全過程。所謂“不謀全局者，不足以謀一隅”，以全局的、宏觀的、長遠的角度管理惡性腫瘤，兼顧當前臨床獲益和長期無進展生存，把患者遠期生存質量的改善放在和當前腫瘤緩解同等重要的地位，是全程管理的意義所在。

5 結語

NCCN指南來源于臨床也指導著臨床，包括了臨床常見多發(fā)腫瘤的治療方案以及姑息支持治療指南；檢測、預防、降低風險指南；免疫治療毒性管理指南；年齡相關建議指南；癌癥生存指南等，是涵蓋惡性腫瘤從預防篩查到治療隨訪的全方位推薦意見，貫穿了腫瘤治療的規(guī)范化與個體化、循證與臨床經驗、患者參與制定醫(yī)療決策及全程管理的臨床思維。通過背靠指南，立足臨床，借力精準醫(yī)療，深入個體治療，實現指南學習與臨床實踐的雙向交叉與滲透。