膀胱癌靶向治療的現(xiàn)狀

鄭 鵬綜述，程 文審校

0 引 言

膀胱癌是我國泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。尿路上皮癌是其主要病理類型，約占90%，其他少見類型包括鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌等［1-2］。晚期或轉(zhuǎn)移的膀胱尿路上皮癌的預(yù)后通常較差，一線的治療方式為以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，但是有超過一半的患者因腎功能不全、惡病質(zhì)或其他并發(fā)癥而不能耐受這類治療。目前膀胱癌的靶向治療也進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為了更好地了解該領(lǐng)域進(jìn)展，現(xiàn)做此綜述進(jìn)一步學(xué)習(xí)膀胱癌的治療方案。

1 人表皮生長因子受體家族抑制劑

人表皮生長因子受體家族（human epithelial growth factor receptor，Her）目前包括4個成員，分別是Her1、Her2、Her3、Her4。目前，前兩種是研究較為深入的。

1.1Her1抑制劑Her1由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)3個部分組成。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，可激活受體的酪氨酸激酶活性，使細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活下游信號通路，最終影響細(xì)胞的增殖分化。研究發(fā)現(xiàn)，Her1在72.2%原發(fā)性膀胱癌患者中表達(dá)［3］。酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼（gefitinib）可阻斷her1的激活，從而抑制膀胱癌的浸潤和轉(zhuǎn)移。Peng等［4］研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合二甲雙胍可以明顯抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖和抗集落形成效應(yīng)。然而在一項(xiàng)吉非替尼治療晚期尿路上皮癌的Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，即使超過半數(shù)的患者強(qiáng)烈表達(dá)EGFR，但是僅1例吉非替尼的治療出現(xiàn)緩解，無論是單用還是聯(lián)合其他化療都不能延長患者的生存期［5］。西妥昔單抗（Cetuximab，CTX）同樣是EGFR抑制劑，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)對比了吉西他濱聯(lián)合順鉑（Gemcitabine and cisplatin，GC）和GC加CTX在治療高級別尿路上皮癌上的療效［6］。結(jié)果顯示GC聯(lián)合CTX方案組患者的中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為7.6個月，中位生存期14.3個月，對照組則分別為8.5個月和17.4個月，因此，該試驗(yàn)認(rèn)為，相比傳統(tǒng)的GC化療方案，GC+CTX并不能改善預(yù)后并且會帶來更多的不良反應(yīng)。另一項(xiàng)隨機(jī)非對照Ⅱ期臨床試驗(yàn)則研究了西妥昔單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的療效［7］。單用組（共11人）因9人在第1個評估周期內(nèi)病情惡化而致試驗(yàn)提前結(jié)束，聯(lián)合用藥組（共28人）中位PFS16.4周，中位總生存期（overall survival，OS）42周，總緩解率（Overall response rate，ORR）為25%，其中完全緩解（complete response，CR）3例，部分緩解（partial response，PR）4例。該試驗(yàn)認(rèn)為單用西妥昔單抗在治療高級別尿路上皮癌的作用有限，在聯(lián)合紫杉醇時可加強(qiáng)后者的抗癌作用。

1.2Her2抑制劑Her2位于染色體17q21，在腫瘤的發(fā)生中扮演重要作用，其在乳腺癌、胃癌等腫瘤中常存在過表達(dá)。1990年Zhau等［8］首次報(bào)告了Her2在膀胱癌中陽性表達(dá)。曲妥珠單抗（Trastuzumab，商品名赫賽汀）是一種針對Her2的單克隆抗體，已在治療Her2表達(dá)陽性的乳腺癌上取得了里程碑般的意義。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)從563例高級別或者轉(zhuǎn)移的尿路上皮癌患者中篩選出61例Her2表達(dá)陽性患者，隨機(jī)分至GC化療組和GC聯(lián)合曲妥珠單抗組。結(jié)果顯示中位PFS分別為10.2個月和8.2個月（P=0.689），中位OS分別為15.7個月和14.1個月，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。根治性膀胱切除術(shù)是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，而對于保留膀胱者，則需要進(jìn)行放療和化療。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的患者66例，依據(jù)Her2表達(dá)為2+或3+和陰性或1+分為group1、group2，并分別給予放療+紫杉醇+曲妥珠單抗和放療+紫杉醇治療［10］。結(jié)果顯示group1的完全緩解率是72.2%，group2是67.6%。兩組最常見的治療相關(guān)性不良反應(yīng)都是胃腸道反應(yīng)，尤其是腹瀉。對于Her2陽性組加用西妥昔單抗有著較好的療效和能夠接受的不良反應(yīng)，但該試驗(yàn)的局限性在于group1樣本量少，因此不能得出其他更有價值的結(jié)論。

當(dāng)前，通過分子靶向表達(dá)來選擇患者，再進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)極少。Powles等［11］便開展了這樣的工作，研究Her1/2表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者經(jīng)過一線化療后，維持拉帕替尼（Lapatinib，一種可以同時抑制Her-1和Her-2的新型酪氨酸激酶抑制劑類藥物）或安慰劑能否使患者獲益。結(jié)果顯示：維持拉帕替尼治療組和安慰劑組的中位PFS分別為4.5個月和5.1個月（P=0.63），OS分別為12.6個月和12個月（P=0.80），試驗(yàn)最終認(rèn)為一線化療后維持拉帕替尼并不能帶來明顯的獲益。

2 血管內(nèi)皮生長因子及其受體

惡性實(shí)體腫瘤在其發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中都依賴新血管的形成［12］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）是促進(jìn)血管生成的主要因子之一，有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF蛋白在膀胱癌組織中高表達(dá)，在正常組織中不表達(dá)或者中低表達(dá)，且隨著腫瘤分級分期的提高，其表達(dá)越強(qiáng)［13］。目前針對VEGF/VEGFR信號通路的藥物主要分為VEGFR酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體兩大類。

VEGFR酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷VEGFR來抑制膀胱腫瘤新血管的形成，舒尼替尼（Sunitinib）是當(dāng)下應(yīng)用非常多的酪氨酸激酶抑制劑類藥物，在轉(zhuǎn)移性腎癌的長期治療中療效肯定［14］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了舒尼替尼聯(lián)合GC（Gemcitabine，cisplatin and Sunitinib，GCS）治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）和肌層浸潤 性 膀 胱 癌（muscular invasive bladder cancer，MIBC）的療效。試驗(yàn)1納入了36例未化療的mUC患者，以GCS化療為一線治療；試驗(yàn)2則納入了9例MIBC患者，GCS作為新輔助化療。結(jié)果顯示：試驗(yàn)1組的客觀緩解率為49%，臨床獲益率（完全緩解率+部分化解率+疾病穩(wěn)定≥6個月）為64%，在中位隨訪10.9個月后，21例患者死亡。不良反應(yīng)主要發(fā)生在血液學(xué)，包括3～4級的中性粒細(xì)胞和血小板減少，由于嚴(yán)重的不良反應(yīng)，試驗(yàn)1被終止；在試驗(yàn)2中，有22%（2/9）患者獲得了病理完全緩解，67%（6/9）患者對治療無效，另有11%（1/9）出現(xiàn)疾病進(jìn)展。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和舒尼替尼相關(guān)毒性反應(yīng)，術(shù)中、術(shù)后出血常見，有44%（4/9）患者圍術(shù)期進(jìn)行了至少2個單位的懸浮紅細(xì)胞的輸血。和試驗(yàn)1組相似，試驗(yàn)2因毒性反應(yīng)嚴(yán)重也被終止［15］。這類臨床試驗(yàn)較多，不過結(jié)果多未取得滿意的效果，主要是雖有一定療效但聯(lián)合用藥時不良反應(yīng)嚴(yán)重，或療效不足［16-21］。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是特異針對VEGF的單克隆抗體，可阻斷其與受體結(jié)合，從而抑制VEGF的活性。Hahn等［22］開展了一項(xiàng)GC聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線療法治療mUC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示經(jīng)過GCB聯(lián)合化療，ORR為72%，其中CR為19%，PR為53%，相比較之前僅GC方案化療Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果（ORR：49%，CR：12%）要更高，在中位隨訪27.2個月后，中位無進(jìn)展生存期為8.2個月，與其他一線化療方案接近；而中位總生存期為19.1個月，則較其他一線化療方案（13.8到18.3個月）更好。不過，GCB聯(lián)合化療更加準(zhǔn)確的利弊還需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。另有研究指出，單一阻斷VEGF通路并不足以抑制腫瘤的生長［23］。

3 成纖維細(xì)胞生長因子受體

成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）有4個成員即FGFR1-4。FGFR能夠和VEGFR，血小板源性生長因子受體一起調(diào)節(jié)血管生長。FGFR3突變是膀胱癌基因突變頻率最高的，被認(rèn)為是最有前景的分子預(yù)測標(biāo)志物之一。多韋替尼（Dovitinib）是廣譜TKI類藥物，其中就包括FGFR、VEGFR、PDGFR等，因此理論上有著很好的療效。近期有臨床試驗(yàn)用多韋替尼治療卡介苗治療無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌［24］。該試驗(yàn)共納入了13例，其中A類10例為磷酸化FGFR3表達(dá)陽性，無FGFR3突變，B類3例為既表達(dá)陽性又有突變。治療6個月后，通過膀胱腫瘤電切來確定是否達(dá)到完全緩解；結(jié)果顯示，總體CR為8%（A類CR為0%，B類CR為33%），而每個患者都至少出現(xiàn)1次3～4級的不良反應(yīng)。該組研究人員認(rèn)為僅磷酸化FGFR3表達(dá)陽性的患者對此種治療效果一般，且長期的使用多韋替尼因不良反應(yīng)嚴(yán)重而變得可行性不高。

4 磷脂肌醇3激酶-蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白

磷脂肌醇 3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路調(diào)節(jié)著生長、增殖、抑制凋亡等許多細(xì)胞活動。依維莫司是被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)的用于腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等的mTOR抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估了依維莫司治療鉑類化療失敗后的晚期尿路上皮癌的療效，其觀察指標(biāo)為治療 2個月后的 CR、PR、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。結(jié)果顯示，在納入的37例患者中，PR為2例，SD為8例，疾病控制率為27%，中位PFS和OS分別為61 d和101 d；最主要的3～4級不良反應(yīng)為疲勞（27%）和血小板減少癥（13%），顯示出了較好的臨床效能［25］。

另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)招募了45例曾接受過1～4類細(xì)胞毒類藥物化療后病情進(jìn)展的mUC患者，觀察指標(biāo)為治療2個月后PFS、安全性和緩解率［26］。經(jīng)每日口服依維莫司10 mg 2個月后，中位PFS和OS分別為2.6個月和8.3個月。8例因藥物毒性反應(yīng)而終止治療，常見的3～4級不良反應(yīng)為高血糖癥、低磷血癥和疲勞。但是有1例出現(xiàn)了近乎完全緩解（腫瘤減小了94%）且至少保持了26個月之久。這個特例引起了Iyer等［25］的注意，通過全基因測序發(fā)現(xiàn)該患者TSC1上有1堿基對缺失，NF2基因出現(xiàn)1個無意義突變導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)，這2個基因是PI3K/AKT/mTOR通路的負(fù)性調(diào)節(jié)器。他們推測腫瘤的抑制性蛋白丟失是導(dǎo)致該患者持久緩解的原因，并將文章發(fā)表在Science雜志上。這可能提示我們，PI3K/AKT/mTOR通路在mUC上起到重要作用，且通過基因測序來分類患者會有更好地療效。

5 結(jié) 語

膀胱尿路上皮癌的發(fā)病率逐年上升，手術(shù)和傳統(tǒng)化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但是出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展或轉(zhuǎn)移后預(yù)后都較差。如何預(yù)防和治療晚期膀胱尿路上皮癌是現(xiàn)在和將來要解決的問題。雖然靶向藥物在某些腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸癌中取得較好療效，但是在膀胱尿路上皮癌的治療中還是未取得顯著進(jìn)展，通常作為二線甚至三線方案。究其原因很多，其中重要的一條可能是對患者的預(yù)篩選不夠精細(xì)，如果能夠從基因分型分類患者，做到“精準(zhǔn)靶向”可能會獲得更好的療效。隨著更深入膀胱癌機(jī)制的研究和藥學(xué)的進(jìn)步，在未來膀胱癌的靶點(diǎn)終將會貫穿診斷、治療、預(yù)后整個體系。