六味地黃丸治療卵巢早衰的研究進展

梁秋峰，曹云桂，陳 奇

(上海市嘉定區(qū)婦幼保健院婦科,上海 201821)

卵巢早衰指的是婦女在40歲之前的卵巢內出現卵泡破壞或耗竭的情況，臨床表現為月經量減少，甚至閉經、不孕、潮熱多汗及性欲下降等低雌激素癥狀[1]?；颊唛L期的低雌激素水平會增加不孕、冠心病、抑郁癥及認知功能受損的風險[2]，嚴重者有自殺傾向[3]，且自身免疫性疾病的患病率也明顯增加[4]。研究表明，隨著年齡增長，卵巢早熟的發(fā)病率迅速上升，20歲以前卵巢早衰的發(fā)病率約為0.01%，30歲以前約為0.1%，到40歲時高達1%[5]。近年來，隨著人們生活節(jié)奏加快、壓力加大，此病呈現逐年上升的趨勢[6]。卵巢早衰病因復雜、機制不清、治療棘手，一旦患病，按照目前的西醫(yī)治療原則，患者不得不接受漫長的激素替代治療，患者身心承受巨大壓力，且乳腺癌[7]、心臟病、脈血栓(肺栓塞和深靜脈血栓形成)、腦卒中等事件[8]發(fā)生風險增加，而且一旦停藥，卵巢早衰的復發(fā)率較高[9]。而中醫(yī)藥采用整體觀念及辨證論治的方法，主張陰陽平衡治療，效果顯著，不良反應小，且不會增加子宮內膜癌以及乳腺癌等疾病的發(fā)病率[10]。現對近年來關于六味地黃丸治療女性卵巢早衰的研究進展進行綜述，總結用藥規(guī)律，為今后實際臨床治療提供理論借鑒。

1 卵巢早衰病機

卵巢早衰屬于中醫(yī)“閉經”“血枯”“血隔”等范疇。傳統(tǒng)的中醫(yī)觀點當中指出，腎藏精，主生殖，是先天之本。腎氣虛，腎精則會重組，腎所主的生殖功能便會正常。卵子是腎藏精之地，腎精是其中的物質基礎，而腎陽則是生長的重要動力。若腎精比較充盛，卵子才可正常發(fā)育。另外，陽主動，腎陽之氣化會讓腎在排卵期間短暫的開放，作為一種內在的動力讓成熟的卵子排出。如果腎陽虧虛，閉藏的功能就會失調，卵泡不能夠更好地發(fā)育成熟，以及無法作為內在動力推動卵子更好地釋放。

1.1追溯本源 月經是否正常與腎氣聯(lián)系密切，若月經異常很有可能是腎氣出現問題?！端貑枴分兄赋隽嗽陆?、孕育和腎氣之間的關系，“女子七歲，腎氣盛……七七任脈虛，形壞而無子也”，表明中醫(yī)對于卵巢早衰的認識先從腎氣開始[11]。腎主生殖，機體衰老的快慢、壽命的長短也與腎氣密切相關。腎主藏精，是月經的物質基礎[12]。卵巢早衰外在表現為閉經，臨床上發(fā)現患者除閉經外還會出現面色晦暗、性欲減退、腰膝酸軟等癥狀[13]。最早類似卵巢早衰的記載有“婦人臟燥”“閉經”等。在《內經》中已經有關于早衰的論述，指出“陰氣自半”，說明身體到了一定的年齡后便會出現衰退情況，雖然強調的是認識生理過程，但是與現代醫(yī)學中的一些與卵巢早衰相關的診斷有相似和吻合之處?！澳I虛”和“血瘀”是常見的論證視角，但卵巢早衰癥狀多樣，不僅有閉經還有其他表現。

1.2標本同求 卵巢早衰常見的誘因是肝郁，與患者自身的抑郁、情緒焦慮等密切相關。中醫(yī)認為肝和月經產生相關，具備調節(jié)經量以及疏泄月經的功效[14]。肝臟是對人體進行調節(jié)的樞紐，確保機體能夠實現陰陽平衡。女性因為月經、生產以及哺乳的關系常會出現陰血不足。若此時受到外界過大的壓力便會導致肝陽受抑，氣血紊亂，月經也會因此失調[15]。在《萬氏女科》《臨癥指南醫(yī)案》等文獻中都有相應的記載，指出月經量少并非是卵巢早衰病機的關鍵，不能一概而論，何況女子善于憂患，以肝為先天。在本病的發(fā)病中，肝郁的重要作用不可被忽視。在其他的文獻中也有相似記載，認為婦女發(fā)生情志病的概率更大，與男子相比高出了1倍。婦人大多內斂抑郁，若情志不遂，可能會肝氣郁滯，全身契機就無法通暢，血液、津都很難通暢，病癥百出。如果肝失疏泄便會導致沖任不和，氣滯血液便會運行不暢，導致月事疾病。如果肝氣橫逆，氣滯靜脈，則患者會出現乳癖、乳房脹痛及外陰諸患。可見，肝郁對于婦科疾病的影響十分顯著，對于卵巢早衰的影響也很明顯，育齡期婦女的月經，卵巢功能與肝臟關系密切。

1.3淤血內停 卵巢早衰的癥狀表現多樣，病程較長。中醫(yī)理論一直有久病多瘀的相關論述[16]。即使是虛癥，也會因為病程較長而傷及正氣，妨礙氣血運行，從而導致內生淤血。卵巢早衰患者不僅有月經減少或閉經表現，還會伴隨急躁易怒、情志抑郁、脂代謝紊亂、失眠多夢等癥狀。可見，卵巢早衰患者病癥多，且涉及不同臟腑，臨床上的癥狀多樣[17]。

2 六味地黃丸治療卵巢早衰的理論依據

2.1六味地黃丸的調節(jié)作用 六味地黃丸滋陰補腎[18]，能實現對不同系統(tǒng)的調節(jié)作用，表現為以下幾個方面。

2.1.1調節(jié)免疫系統(tǒng) 白細胞介素-2在機體中主要是對淋巴細胞的生長起到維持作用，能增強自然殺傷細胞、巨噬細胞、殺傷性T細胞的活力。長期服用六味地黃丸可以提升動物白細胞介素-2活性，增強細胞的免疫功能[19]。六味地黃丸所起到的免疫調節(jié)作用具體表現為：①對于造血干細胞具有調節(jié)作用，但與此相關的研究報道較少，六味地黃丸對于造血干細胞的周期、表型和數量以及形成的能力都有較大影響。②對于胸腺具有調節(jié)作用，胸腺是T淋巴細胞發(fā)育和成熟的重要場所，如果是腎陰虛患者，經常會伴隨糖皮質激素水平增加、T淋巴總數減少的情況，機體免疫功能會出現一定的紊亂。作為T淋巴細胞的發(fā)育場所，胸腺也會受到相應的影響。六味地黃丸對于胸腺淋巴細胞的凋亡具有較好的抑制作用。

2.1.2調節(jié)腎臟作用 六味地黃丸能很好地改善腎功能，加快體內代謝產物尿素的排泄進程，提升缺血腎臟中超氧化物歧化酶水平，對缺血腎臟發(fā)揮更好的保護作用[20]。陳麗等[21]研究認為六味地黃丸加上黃芪可以改善糖尿病腎病氣陰兩虛證。六味地黃丸中包含的活性成分可以改善腎陰虛癥狀。

2.1.3生殖系統(tǒng) 六味地黃湯及其乙醚萃取有效部位對人類精子離體6 h后的活率，a級、b級以及a+b 級精子的活率均有顯著提高[22]。陰道上皮細胞成熟的程度與體內的雌激素水平呈正相關，雌激素發(fā)揮的主要作用是促進細胞的成熟和上皮增生，影響程度依據通常是角化細胞指數。如果雌激素水平增高，在陰道細胞中會出現核致密現象，有較多的角化細胞。反之，如果雌激素水平較低，細胞圖片會出現小圓形和卵圓形等。關于六味地黃丸對雌激素的調節(jié)，有研究發(fā)現六味地黃丸對大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸具有較好的調節(jié)作用，促進卵巢功能的恢復和改善，也幫助提升雌激素水平，促進內分泌的改善。人β內啡肽在人體的下丘腦含量豐富，是女性的生殖內分泌活動中重要的調節(jié)因子，參與調節(jié)體溫、垂體、飲食中樞等。研究發(fā)現人β內啡肽與下丘腦-垂體-卵巢軸以及下丘腦-垂體-腎上腺軸等之間關系密切[23]。人β內啡肽物質水平下降會影響人體雌激素的調節(jié)，而六味地黃丸的應用則可以使人體中的β內啡肽物質水平恢復到正常水平，提示此種物質對于性腺軸的相關功能活動有參與作用，影響卵巢功能正常發(fā)揮。六味地黃丸對于雌激素的干預并非是簡單的代替或單因素干預，而是借助于干預內分泌系統(tǒng)的方式，幫助恢復性腺功能。六味地黃丸從多個方法對卵巢發(fā)揮作用，相關機制為：①借助于對下丘腦-垂體-卵巢軸等相關功能的促進恢復作用達到改善卵巢功能的目的；②六味地黃丸本身具有雌激素樣的相關作用。

2.1.4對心血管的保護 糖耐量異常是2型糖尿病前期的發(fā)病癥狀，也是心血管疾病發(fā)病的高危因素。六味地黃丸在糖尿病中的應用研究已取得一定成果，但與治療糖耐量異常的研究報道則極少，從補腎的藥物中尋找可以補腎又可以降糖的物質仍是中醫(yī)領域重點關注的問題。研究發(fā)現，六味地黃丸配合運動對患者的體質指數、血壓和血糖等均有明顯改善[24]。這也證明了中藥如六味地黃丸對于糖尿病高危因素的減少效果，降低糖耐量異常患者發(fā)展為糖尿病患者的發(fā)生率[24]。接受六味地黃丸治療的患者，餐后2 h血糖、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平顯著低于口服二甲雙胍和阿卡波糖患者，治療后全血黏度、血漿比黏度、血細胞比容均較治療前均明顯降低，紅細胞電泳時間較治療前縮短[25]。這體現出了六味地黃丸在血糖降低方面的效果。

2.2六味地黃丸的調理作用 在中醫(yī)的相關理論中，腎陰虛癥狀包含舌紅少津、潮熱多汗、閉經、月經不調、頭暈耳鳴、腰酸軟無力等。以上幾種臨床表現與雌激素缺乏的癥狀表現十分相似。中醫(yī)實驗研究現已證實：六味地黃丸能改善血清性激素水平，抑制免疫反應，促進恢復卵巢功能[26]。有研究稱，六味地黃丸可能通過以下幾個方面發(fā)揮調理作用:①增加血液中激素水平，如通過提高雌二醇水平、降低卵泡刺激素水平，調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，從而調節(jié)生殖內分泌；②減少抗原抗體所形成的復合物聚集，減輕免疫炎癥反應對卵巢細胞的免疫損傷，調節(jié)自身免疫系統(tǒng)平衡；③上調激素樣受體的表達，加強卵巢組織細胞內的信號轉導作用，提高卵巢組織的反應原性，最終增加血液中的雌激素水平，明顯改善全身腎陰虛證候[27]。

六味地黃丸并非是單純的免疫促進劑或免疫抑制劑，通過調節(jié)機體免疫平衡發(fā)揮藥物作用。為了論述六味地黃丸調節(jié)免疫功能的物質基礎，有學者對方劑中的免疫活性成分進行追蹤分析，結果表明，調節(jié)輔助性T細胞和細胞毒性T細胞等是六味地黃湯中有效活性部位發(fā)揮的免疫作用的重要機制[19]。吳煒景等[28]認為，六味地黃丸增強機體抗邪能力的功效主要是通過對免疫系統(tǒng)的調節(jié)實現的。山茱萸可以強化巨噬細胞的吞噬功能，丹皮中所含的丹皮酚抗變態(tài)作用十分明顯，可能對非特異性抗炎機制起作用；茯苓中的茯苓糖也可以增強免疫功能。六味地黃丸的藥理活性十分廣泛，包含對機體免疫功能的調節(jié)作用。體外淋巴細胞的轉化實驗以及活性花斑實驗均提示六味地黃丸對細胞免疫具有較好的效果。

3 六味地黃丸在卵巢早衰治療中的應用

3.1六味地黃丸聯(lián)合其他中藥治療 六味地黃丸聯(lián)合其他中藥治療卵巢早衰效果肯定。嚴明[29]研究分析了六味地黃丸在卵巢早衰患者治療中的作用，指出六味地黃丸的治療效果優(yōu)于醫(yī)院自制中藥膏。郭宇丹和李坤寅[30]闡述了1例卵巢早衰患者采用六味地黃丸治療后的效果，患者在接受第5次診療時經陰道超聲檢查可觀察到優(yōu)勢卵泡成長，月經可自行來潮，效果明顯。劉格[31]論述了延靈丹聯(lián)合六味地黃丸治療卵巢早衰的效果，認為卵巢早衰病因復雜，治療難度大。惠瑋和孫守華[32]分析了中藥人工月經周期方法治療卵巢早衰的效果，將收治的60例患者分為兩組，各30例，對照組接受六味地黃丸治療，觀察組采用六味地黃丸聯(lián)合中藥人工周期法治療，在不同的月經階段使用不同的重要湯劑治療，月經后期(卵泡期,相當月經周期第4～14天)六味地黃湯或養(yǎng)精種玉湯、左歸飲等配合五子衍宗丸,月經間期(排卵期,相當月經周期第14～16天)促排卵湯(當歸、香附、木香、赤芍、烏藥、丹參、桃仁、紅花、菟絲子、肉蓯蓉、淫羊藿等),月經前期(黃體期,相當于月經周期第17～25天)促黃體湯(熟地、山藥、山萸肉、茯苓、菟絲子、枸杞子、鹿角霜、淫羊藿、當歸、白芍、香附、艾葉等)或右歸丸；月經期(月經周期第1～4天)活血調經湯(當歸、川芎、香附、澤蘭、丹參、赤芍等)加減,水煎300 mL；無特殊不適癥狀,可以不予治療;血瘀并發(fā)為“痛經”加膈下逐瘀湯加減;氣滯血行不暢發(fā)為“經行乳房脹痛”加逍遙散;肝郁化火并發(fā)為“經行頭痛”加羚羊鉤藤湯;脾腎氣虛,水濕內蘊,泛濫肌膚,并發(fā)為“經行浮腫”加苓桂術甘湯。連續(xù)治療6個月為 1個療程。研究結果顯示觀察組患者的有效率為80%，對照組為40%，表明六味地黃丸聯(lián)合其他中藥的療效顯著，整體效果滿意度較高，未出現不良反應。

3.2六味地黃丸聯(lián)合西藥治療 近年來中西醫(yī)結合治療方法已廣泛應用于臨床治療卵巢早衰，其中，六味地黃丸聯(lián)合激素治療為常見方法。

龐磊和汪慧娟[33]將100例卵巢早衰患者分為激素替代治療常規(guī)組和治療組，各50例，治療組患者聯(lián)合激素與六味地黃丸進行治療,結果顯示，聯(lián)合治療患者激素改善程度優(yōu)于激素替代治療。王忠民等[34]分析了六味地黃丸聯(lián)合甲羥孕酮、己烯雌酚治療卵巢早衰的效果，觀察組患者臨床癥狀改善情況、內分泌檢查結果均更優(yōu)，不良反應不明顯。杜丹等[35]采用六味地黃丸結合激素替代治療3個月，發(fā)現患者血清雌二醇水平明顯上升，卵泡刺激素、促黃體生成素明顯下降，聯(lián)合治療的總有效率明顯優(yōu)于單純激素替代治療。杜靜玫[36]觀察激素聯(lián)合六味地黃丸對卵巢早衰替代治療效果，觀察組(40例)采用激素替代法聯(lián)合六味地黃丸治療，對照組(40例)采用常規(guī)激素替代療法治療，觀察組與對照組患者的治療總有效率分別為75.25%和87.54%，結果顯示加入六味地黃丸治療的效果更加顯著。另外也有相關研究認為，采用六味地黃丸聯(lián)合戊酸雌二醇片治療卵巢早衰效果更具有優(yōu)越性，治療有效率以及血清性激素水平的改善結果均較單純采用戊酸雌二醇片的效果好[37]。左力和才鳳[38]選取100例卵巢早衰患者，隨機分為兩組，對照組僅給予西藥激素替代治療，試驗組在西藥激素替代治療的基礎上聯(lián)合六味地黃丸治療，結果顯示試驗組卵泡刺激素、促黃體生成素水平有所增加，雌激素水平明顯降低，而且與對照組相比，試驗組改善更加顯著。以上研究表明，六味地黃丸聯(lián)合激素替代療法可以達到對卵巢早衰的治療作用。也有學者分析了六味地黃丸聯(lián)合雌二醇環(huán)丙孕酮片治療卵巢早衰的效果，選擇109例卵巢早衰患者，隨機分為對照組(48例)和觀察組(61例)，對照組單純接受雌二醇環(huán)丙孕酮片治療，觀察組聯(lián)合使用六味地黃丸治療，結果發(fā)現觀察組與對照組治療總有效率分別為91.80%和77.08%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另外，治療后觀察組的血清性激素指標變化顯著，結果證實了六味地黃丸對雌激素的調節(jié)特殊性，這些并不是簡單替代雌激素的效果[37]。

4 小 結

卵巢早衰者較易出現腎陰虛證候。六味地黃丸治療卵巢早衰，對肝、脾、腎等重要臟器有調理作用，調節(jié)內分泌系統(tǒng)顯著改善患者血清性激素水平，達到整體調理的目的。目前國內學者對復方中藥的研究尚有不足。六味地黃丸作為一種復方藥治療卵巢早衰的作用機制有待進一步研究，未來有望通過分子生物學技術探明六味地黃丸治療卵巢早衰的機制。