PCSK9單克隆抗體降脂治療新進(jìn)展

齊 靜，馬淑梅

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院a.第三心血管內(nèi)科，b.第一心血管內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001)

目前，心血管疾病仍是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一[1]。血液循環(huán)中高水平的低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)與冠心病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，且LDL-C水平與心血管疾病導(dǎo)致的死亡呈正相關(guān)[2]。臨床研究表明，降低血液循環(huán)中LDL-C水平可降低心血管疾病患者主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)控制心血管疾病患者的LDL-C水平，盡量使心血管疾病高危人群的血脂達(dá)標(biāo)[3]。他汀類藥物是心血管疾病降脂治療的基礎(chǔ)藥物，但對(duì)心血管疾病極高危人群部分患者的治療效果欠佳[4]。此外，部分心血管疾病患者可出現(xiàn)與他汀類藥物不良反應(yīng)相關(guān)的癥狀，包括肌肉疼痛、中樞神經(jīng)癥狀、肝功能異常、糖尿病癥狀等，導(dǎo)致他汀類藥物減量使用或改用其他降脂藥物均對(duì)患者的降脂效果產(chǎn)生影響[5]。

隨著降脂藥物的發(fā)展，出現(xiàn)了新型降脂藥物——前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑，其作用機(jī)制與他汀類藥物不同，具有明顯的對(duì)降脂效果。PCSK9單克隆抗體可皮下注射給藥，降低了口服給藥漏服的概率。2015年，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)將Evolocumab和Alirocumab兩種PCSK9完全人源化單克隆抗體應(yīng)用于臨床降脂治療[6]。研究顯示，PCSK9單克隆抗體單獨(dú)應(yīng)用能夠呈劑量依賴性地降低血漿LDL-C水平，與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用亦能進(jìn)一步降低血漿LDL-C水平[7]?，F(xiàn)就PCSK9單克隆抗體的作用機(jī)制、降脂效果及獲益、藥物不良反應(yīng)等予以綜述。

1 PCSK9作用機(jī)制及PCSK9單克隆抗體

2003年，PCSK9基因突變首次被發(fā)現(xiàn)[8]。PCSK9 位于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族蛋白酶K亞家族的第9 位，主要在人肝臟細(xì)胞表達(dá)[9]。PCSK9通過(guò)控制肝細(xì)胞表面可循環(huán)的低密度脂蛋白受體(low-density lipoprotein receptor，LDLR)影響LDL-C水平。LDLR可與低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)分子結(jié)合，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，LDLR構(gòu)象可隨細(xì)胞內(nèi)部pH值的降低而發(fā)生變化。LDLR與LDL-C分離后，LDL-C在細(xì)胞內(nèi)被溶酶體降解，而LDLR返回肝細(xì)胞表面，繼續(xù)結(jié)合血液中的LDL分子，從而大大降低了血液循環(huán)中LDL-C的水平。PCSK9與LDLR結(jié)合位點(diǎn)連接，提高LDLR與LDL的親和力，導(dǎo)致LDLR與LDL-C緊密連接，最終LDLR、LDL和PCSK9都被降解，細(xì)胞表面的LDLR數(shù)量減少，循環(huán)中LDL-C的水平隨之升高[10]。因PCSK9對(duì)LDLR具有較高的親和性，抑制PCSK9或減少PCSK9成為非他汀類藥物降脂治療的新方向，推動(dòng)了一系列作用于PCSK9藥物的研發(fā)。

以PCSK9為作用靶點(diǎn)的藥物機(jī)制可分為抑制PCSK9與LDLR結(jié)合、抑制PCSK9表達(dá)或干擾PCSK9 分泌[11]。PCSK9抑制劑與PCSK9結(jié)合阻斷了PCSK9與LDLR結(jié)合，導(dǎo)致循環(huán)LDLR降解減少，LDL-C水平降低[12]。PCSK9單克隆抗體是目前通過(guò)抑制PCSK9降低LDL-C水平的有效藥物之一，主要包括Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab等，其中由輝瑞公司研發(fā)的Bococizumab因高免疫原性以及患者LDL-C反應(yīng)性的廣泛差異已于2016年11月1日停止研發(fā)[13]。Evolocumab是美國(guó)安進(jìn)公司研發(fā)的完全人源性單克隆抗體，現(xiàn)已在中國(guó)上市，每2周給藥一次，每次140 mg或每月給藥一次，每次420 mg。Alirocumab是再生元公司與賽諾菲公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種人源單克隆抗體，每?jī)芍芙o藥一次，每次 75 mg/150 mg或每月給藥一次，每次300 mg。PCSK9單克隆抗體降脂治療的效果顯著，可大幅度降低心血管事件的發(fā)生率，且安全性和耐受性好。

2 PCSK9單克隆抗體的療效

LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的重要因素，PCSK9單克隆抗體可顯著降低血漿LDL-C水平，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，甚至可縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的體積，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相比抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的傳統(tǒng)他汀藥物，PCSK9單克隆抗體開(kāi)拓了降脂新視野。

2.1PCSK9單克隆抗體的降脂效果 PCSK9單克隆抗體的降脂效果強(qiáng)，且降脂作用更廣泛。研究顯示，高強(qiáng)度降脂方案(阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀40 mg)能夠使血漿LDL-C水平降低50%，但患者對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)存在差別，部分患者即使給予高強(qiáng)度降脂治療，血漿LDL-C水平下降仍小于30%[14]。有研究提示，他汀類藥物可引起體內(nèi)PCSK9升高，影響他汀類藥物的降脂效果[15]。對(duì)于他汀藥物治療LDL-C未達(dá)標(biāo)或不能使用他汀類藥物的心血管疾病患者，需要使用其他類型的降脂藥物，如作用于PCSK9的藥物。

PCSK9單克隆抗體Evolocumab以抑制PCSK9為靶點(diǎn)。隨訪11個(gè)月的針對(duì)LDL-C的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示，Evolocumab可使LDL-C水平在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上再降低61%，Evolocumab組的LDL-C平均水平為1.24 mmol/L，且LDL-C平均下降絕對(duì)值達(dá)1.89 mmol/L；Evolocumab組非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、總膽固醇和三酰甘油水平均下降[16]。 2018美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)血膽固醇管理指南推薦，在最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療基礎(chǔ)上，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病極高危患者可考慮使用PCSK9i[17]。

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholestero-lemia，F(xiàn)H)以LDL-C水平顯著升高為主要特點(diǎn)，許多患者接受強(qiáng)化他汀類藥物治療或他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合治療均無(wú)法達(dá)到理想的LDL-C水平[18]。PCSK9單克隆抗體Evolocumab對(duì)FH患者的降脂作用良好。Raal等[19]對(duì)FH雜合子人群的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，Evolocumab治療12周可使FH雜合子人群 LDL-C下降約60%，且經(jīng)Evolocumab治療的LDL-C達(dá)標(biāo)人數(shù)明顯高于安慰劑對(duì)照組。PCSK9單克隆抗體不僅可有效治療FH，對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥也有明顯的降脂效果。一項(xiàng)對(duì)已接受他汀類藥物降脂治療的原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者采用Evolocumab、安慰劑和依折麥布治療的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，Evolocumab可使中等和高等強(qiáng)度他汀類藥物治療患者血漿LDL-C水平下降 66%～75%(每2周給藥1次劑量組)，63%～75%(每4周給藥1次劑量組)，且Evolocumab聯(lián)合他汀類藥物治療LDL-C的達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療，約90%患者的LDL-C低于1.8 mmol/L[20]。2016歐洲心臟病協(xié)會(huì)血脂管理指南建議，合并心血管疾病或冠心病高危因素的FH患者可考慮應(yīng)用PCSK9抑制劑[21]。

Alirocumab是主要針對(duì)FH和急性冠狀動(dòng)脈綜合征人群的PCSK9單克隆抗體。一項(xiàng)評(píng)估Alirocumab對(duì)FH雜合子患者(均進(jìn)行過(guò)最大可耐受劑量的他汀類藥物治療或加用其他降脂治療，但LDL-C未充分控制)療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療24周后，Alirocumab組患者血漿LDL-C水平較基線降低57.9%，且大多數(shù)患者血漿LDL-C水平低于1.8 mmol/L[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Alirocumab可明顯降低高強(qiáng)度他汀類藥物治療后血脂未達(dá)標(biāo)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血漿LDL-C水平，Alirocumab治療后4個(gè)月、12個(gè)月和48個(gè)月的血漿LDL-C平均水平分別為 1.0 mmol/L、1.2 mmol/L和1.7mmol/L，LDL-C水平均顯著降低，且Alirocumab治療組LDL-C 的平均水平較安慰劑組降低約60%[23]。由此可見(jiàn)，Alirocumab可在高強(qiáng)度他汀類藥物治療基礎(chǔ)上降低FH雜合子和急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血漿LDL-C水平，并可在高強(qiáng)度他汀治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低LDL-C水平。

2.2PCSK9單克隆抗體的臨床獲益 PCSK9單克隆抗體的降脂效果明顯，可逆轉(zhuǎn)心血管疾病高危人群的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，使患者從降脂治療中獲益。一項(xiàng)納入968例他汀類藥物治療患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)接受Evolocumab或安慰劑治療的有癥狀冠心病患者，Evolocumab聯(lián)合他汀類藥物治療76周后，血漿LDL-C平均水平低至0.95 mmol/L，動(dòng)脈粥樣硬化的體積百分比下降約0.95%，標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)脈粥樣硬化總體積降低5.8 mm3；而僅服用他汀類藥物組動(dòng)脈粥樣硬化體積百分比未見(jiàn)下降(+0.05%)，且Evolocumab組誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退的比例較安慰劑組更高(64.3%比47.35%，P<0.000 1)，首次證明了PCSK9單克隆抗體降脂治療可縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積[24]。

PCSK9單克隆抗體還可以進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲益。臨床試驗(yàn)證明，他汀類藥物降低LDL-C水平1 mmol/L，患者發(fā)生主要心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低23%[3]。接受他汀類藥物治療個(gè)體的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高，稱為殘留風(fēng)險(xiǎn)。PCSK9對(duì)LDLR的調(diào)控為降脂治療提供了重要靶點(diǎn)，可進(jìn)一步避免他汀類藥物治療后患者發(fā)生心血管事件的殘留風(fēng)險(xiǎn)[25]。多項(xiàng)研究顯示，他汀類藥物降脂治療未達(dá)標(biāo)患者應(yīng)用Evolocumab及Alirocumab 降脂治療可減少心血管事件發(fā)生[16,26-27]。PCSK9抑制劑在高風(fēng)險(xiǎn)受試者的進(jìn)一步心血管研究顯示，LDL-C水平仍未達(dá)標(biāo)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者使用Evolocumab降脂后，非致命性急性心肌梗死、腦卒中、冠狀動(dòng)脈血管再生、不穩(wěn)定型心絞痛等主要終點(diǎn)事件的住院率和心血管死亡率均下降15%[26]。針對(duì)LDL-C長(zhǎng)期評(píng)估的開(kāi)放性研究發(fā)現(xiàn)，Evolocumab降脂治療1年的心血管疾病患者心血管事件的發(fā)生率僅為0.95%[16]。Evolocumab可減少心血管事件高危人群的主要終點(diǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。Alirocumab 也可減少非致命性冠狀動(dòng)脈事件缺血性卒中的發(fā)生。隨訪48個(gè)月采用Alirocumab治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征后心血管結(jié)局的研究發(fā)現(xiàn)，Alirocumab組出現(xiàn)主要療效終點(diǎn)事件的患者明顯少于安慰劑組；此外，LDL-C≥2.59 mmol/L患者的主要終點(diǎn)事件下降最多[23]。由此可見(jiàn)，LDL-C水平越高，心肌梗死的次數(shù)越多，因此，對(duì)于病程較長(zhǎng)或多支血管病變患者應(yīng)優(yōu)先考慮使用PCSK9單克隆抗體，且這些患者更能從PCSK9單克隆抗體的應(yīng)用中獲益。

3 PCSK9單克隆抗體在不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì)

研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9單克隆抗體降脂治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)有背痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、肌肉痙攣、四肢疼痛(總的發(fā)生率<2%)[20]和注射部位反應(yīng)[6]等，但Evolocumab、Alirocumab組與安慰劑組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者對(duì)PCSK9 單克隆抗體的耐受性好。另外，Evolocumab組治療前發(fā)現(xiàn)了結(jié)合抗體病例，但Evolocumab治療后未發(fā)現(xiàn)新發(fā)結(jié)合抗體病例，也未檢測(cè)到中和抗體[20,23]。一項(xiàng)探討PCSK9抑制劑對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)受試者LDL-C下降與Evolocumab臨床安全性、有效性聯(lián)系的進(jìn)一步心血管研究的亞組分析顯示，LDL-C小于0.5 mmol/L時(shí)，心血管死亡、心肌梗死或卒中絕對(duì)事件發(fā)生率最低；且LDL-C<0.5 mmol/L組與LDL-C>2.6 mmol/L組相比，Evolocumab停藥率和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)差異，即隨著LDL-C水平的降低，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，并不增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此數(shù)據(jù)支持“LDL-C水平越低越好”的理論，并且可以安全地達(dá)到較低的水平[28]。

與他汀類藥物相比，PCSK9單克隆抗體并沒(méi)有增加神經(jīng)認(rèn)知方面的損害。2012年，美國(guó)食品藥品管理局發(fā)出警告，使用他汀類藥物需警惕不明原因的失憶或記憶受損的發(fā)生[29]。PCSK9單克隆抗體是新型的降脂藥物，降脂效果強(qiáng)，更需要注意PCSK9單克隆抗體對(duì)神經(jīng)認(rèn)知的損害。LDL-C長(zhǎng)期評(píng)估的開(kāi)放性研究數(shù)據(jù)分析顯示，Evolocumab組和標(biāo)準(zhǔn)治療組均有神經(jīng)認(rèn)知不良事件發(fā)生，Evolocumab組發(fā)生率略高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但發(fā)生率均低于1%[16]。隨后一項(xiàng)評(píng)估1 024例動(dòng)脈粥樣硬化患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害的隨機(jī)對(duì)照研究表明，他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，接受Evolocumab和安慰劑治療兩組間隨訪平均19個(gè)月期間的神經(jīng)認(rèn)知功能的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且神經(jīng)認(rèn)知不良事件的發(fā)生與LDL-C水平無(wú)相關(guān)性[16,30]。另有研究顯示，PCSK9功能喪失的基因突變與認(rèn)知能力受損的發(fā)生亦無(wú)關(guān)[31]。Robinson等[32]對(duì)14項(xiàng)PCSK9抑制劑試驗(yàn)的集中分析顯示，即使血漿LDL-C水平極低，也并不增加患者的神經(jīng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)。與他汀類藥物相比，PCSK9單克隆抗體對(duì)患者的神經(jīng)認(rèn)知無(wú)明顯影響。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者多合并糖尿病，PCSK9單克隆抗體降脂過(guò)程并不影響血糖。一項(xiàng)薈萃分析表明，他汀類藥物可誘發(fā)新發(fā)糖尿病，尤其是易患糖尿病人群(如肥胖、女性、老年、亞裔、糖尿病前期或代謝綜合征患者)[33]。臨床研究觀察到，Evolocumab不增加基礎(chǔ)非糖尿病患者以及糖尿病前期患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。Evolocumab不影響糖化血紅蛋白以及空腹血糖[34]。另一項(xiàng)評(píng)估2 341 例心血管疾病高危患者Alirocumab安全性的隨訪長(zhǎng)達(dá)78周的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者均口服他汀類藥物，Alirocumab組與安慰劑組新發(fā)糖尿病和血糖升高糖尿病患者比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。可見(jiàn)，PCSK9單克隆抗體應(yīng)用于糖尿病患者相對(duì)安全。

慢性腎臟疾病與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，降脂治療需注意腎功能受損[36]。Toth等[37]的研究表明，Alirocumab能夠降低腎功能受損患者[腎小球?yàn)V過(guò)率為30～59 mL/(min·1.73 m2)]的LDL-C、載脂蛋白B、非高密度膽固醇和脂蛋白A水平，Alirocumab不影響腎臟功能，故對(duì)于心血管高風(fēng)險(xiǎn)或極高風(fēng)險(xiǎn)的腎功能受損患者他汀藥物治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)，可以考慮加用PCSK9單克隆抗體。但對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率低于30 mL/(min·1.73 m2)人群中PCSK9單克隆抗體的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究探討。

4 小 結(jié)

PCSK9單克隆抗體可明顯降低血液循環(huán)中LDL-C水平及非高密度膽固醇水平，單獨(dú)使用或與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用均具有良好的降脂效果。PCSK9單克隆抗體在他汀類藥物不耐受或強(qiáng)化降脂LDL-C仍未達(dá)標(biāo)人群中的治療效果仍明顯。PCSK9單克隆抗體可降低FH和動(dòng)脈硬化性心血管疾病高危人群心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的體積。此外，PCSK9單克隆抗體的不良反應(yīng)較少，可減少臨床相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，且未增加患者神經(jīng)認(rèn)知的損壞、未提高高危人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)、未損壞腎臟功能，具有良好的安全性及耐受性。未來(lái)PCSK9單克隆抗體有望成為抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的新選擇。