右美托咪定腦保護的研究及進展

趙 博，李 樂，盧錫華

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院麻醉科，鄭州 450008)

由于大腦對缺氧和缺血極其敏感，故圍手術(shù)期腦缺血/缺氧成為導致術(shù)后恢復延遲和死亡的重要危險因素之一，同時術(shù)后譫妄和術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)也影響著患者身心健康。因此，圍手術(shù)期保護腦組織免受損傷能有效加速患者術(shù)后康復。而右美托咪定作為是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，它對α2受體具有強效和高選擇性，α2∶α1比例為1 620 ∶1，其主要應(yīng)用于重癥監(jiān)護病房，也可應(yīng)用于圍手術(shù)期的鎮(zhèn)靜、輔助鎮(zhèn)痛治療，還能減少術(shù)后惡心、嘔吐和譫妄的發(fā)生，具有潛在的器官保護作用。作為一種輔助治療藥物，右美托咪定在發(fā)揮鎮(zhèn)靜、輔助鎮(zhèn)痛的同時不伴有明顯的呼吸抑制，這是其他常用鎮(zhèn)靜劑(苯二氮類藥物、丙泊酚和阿片類藥物)所不具有的。在麻醉和手術(shù)期間，血管壓迫、牽拉均可能引起血壓波動，加重出血，甚至引起動脈瘤破裂，導致腦缺血和缺氧。而右美托咪定具有血流動力學效應(yīng)，可輔助穩(wěn)定循環(huán)，其作用發(fā)揮可能是由藥物的外周血管收縮和交感神經(jīng)特性引起。另外，右美托咪定也可通過激活藍斑中心突觸前和突觸后α2受體誘導類似自然睡眠的無意識狀態(tài)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。近年來，研究表明右美托咪定可通過一些通路及分子發(fā)揮腦保護作用，從而達到減輕圍手術(shù)期腦缺血/缺氧損傷，降低術(shù)后譫妄、POCD發(fā)生率，加速康復的目的[1-8]?，F(xiàn)就右美托咪定腦保護的研究進展予以綜述，以為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 圍手術(shù)期腦缺血/缺氧機制

由于腦血流量約占心臟每搏輸出量的1/6，氧耗占全身總耗氧量的20%，故大腦對缺血/缺氧非常敏感。圍手術(shù)期腦損傷主要由腦缺血/缺氧導致，長時間的腦缺血/缺氧將導致腦細胞功能紊亂及不可逆性壞死，嚴重者可出現(xiàn)腦死亡。其中，圍手術(shù)期導致腦缺血的原因主要包括低血壓、腦血管痙攣或腦卒中、特殊手術(shù)(頸內(nèi)動脈支架置入術(shù)、顱內(nèi)動脈瘤切除術(shù)手術(shù))、特殊疾病及狀態(tài)(紅細胞增多癥、巨球蛋白血癥引起的血液黏稠度增高、口服藥物及血小板增多癥引起的血液高凝狀態(tài))。圍手術(shù)期腦缺氧的主要原因包括各種原因引起的肺通氣換氣障礙、心臟疾病導致的肺內(nèi)分流、低血紅蛋白、腦血流灌注不足。一旦出現(xiàn)腦缺血/缺氧，將引起氧化及氮化應(yīng)激反應(yīng)，興奮性氨基酸毒性，Ca2+超載，脫脂膜降解，線粒體能量代謝障礙，DNA損傷，炎癥反應(yīng)損傷，血腦屏障破壞，細胞凋亡等一系列損害[9]。因此，闡述圍手術(shù)期腦損傷的病理生理機制及開發(fā)有效的神經(jīng)保護干預(yù)策略(腦保護劑)具有重要意義。目前，對腦缺血/缺氧的機制研究已發(fā)展到分子與基因水平。有研究表明，腦損傷是一個非常復雜的過程，當大腦出現(xiàn)缺血/缺氧時，會產(chǎn)生大量活性氧類(氧陰離子、過氧化物等)，這些物質(zhì)的蓄積將損害細胞內(nèi)的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸等大分子，從而使細胞膜被破壞，酶類失活，細胞功能障礙，最終導致細胞死亡。同時，一些酶類也會介導缺血導致的氧化應(yīng)激，如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-1在腦缺血時可通過促進活性氧類生成導致大腦損傷[10]。此外腦缺血/缺氧時，細胞內(nèi)的線粒體會出現(xiàn)能量代謝障礙，ATP生成減少，Na+，K+-ATP酶功能下降，水鈉潴留，細胞水腫漲破；同時Na+，K+-ATP酶功能下降導致的K+水平變化會激活Ca2+通道，促使大量Ca2+進入細胞內(nèi)，進入細胞內(nèi)的大量Ca2+進入線粒體內(nèi)引起Ca2+超載，促使大量自由基和一氧化氮產(chǎn)生，從而介導氧化或氮化應(yīng)激反應(yīng)。另外，線粒體內(nèi)Ca2+超載導致線粒體功能降低促使細胞色素C釋放到細胞質(zhì)，激活胱天蛋白酶(caspase)3及其相關(guān)的caspase級聯(lián)反應(yīng)損傷DNA，進而導致細胞凋亡。且腦缺血/缺氧也會促進炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)1B、IL-6、IL-8、環(huán)加氧酶2等]水平升高，這些因子協(xié)同其他炎性代謝產(chǎn)物趨化白細胞至損傷區(qū)域，產(chǎn)生炎性損傷。其中，TNF-α、IL-1B會破壞內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞的緊密連接，導致血腦屏障通透性增加，間接損傷腦組織。因此，腦缺血/缺氧損傷的主要機制為以氨基酸興奮性毒性、氧化和氮化應(yīng)激等為契機，神經(jīng)細胞凋亡為主導，炎癥反應(yīng)引起損傷與線粒體功能障礙為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而引起腦細胞功能紊亂及不可逆性壞死。另外，酸中毒、Ca2+超載、血腦屏障破壞后的腦水腫等繼發(fā)性損傷對腦缺血/缺氧損傷的惡化具有很大的促進作用[11]。

2 圍手術(shù)期腦缺血/缺氧的信號通路

圍手術(shù)期腦缺血/缺氧是一個復雜的損傷過程，其涉及的損傷機制和參與的信號通路相當廣泛，包括核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路、p38促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt) 信號通路、AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信號通路等。其中，線粒體凋亡途徑、MAPK信號通路和NF-κB 信號通路對腦缺血/缺氧損傷影響最大，尤其是線粒體凋亡途徑，在整個腦缺血過程中危害最大，也是腦缺血治療的難點。隨著對腦缺血/缺氧治療研究的不斷深入，MAPK信號通路和NF-κB信號通路率先成為腦保護的重要突破點[1，3，12-13]。

3 右美托咪定與腦缺血/缺氧損傷

3.1右美托咪定對星形膠質(zhì)細胞腦保護的影響 右美托咪定既可作為重癥監(jiān)護病房重癥患者的強效鎮(zhèn)靜劑，也可作為手術(shù)患者的有效麻醉佐劑。研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以改善大鼠短暫的全腦或局灶性腦缺血后的神經(jīng)元存活率，靜脈給藥時右美托咪定可通過抑制星形膠質(zhì)細胞的活化在腦缺血介導的神經(jīng)元損傷中起重要的保護作用[14]。同時，也有學者發(fā)現(xiàn)右美托咪定減少谷氨酸激動劑誘導的神經(jīng)細胞凋亡與星形膠質(zhì)細胞中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達增加有關(guān)[15]。這些結(jié)果表明，右美托咪定預(yù)處理的神經(jīng)保護作用與腦缺血再灌注損傷期間星形膠質(zhì)細胞的功能和α2腎上腺素能受體表達有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的神經(jīng)保護作用涉及胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2，其不依賴于α2腎上腺素能受體[16]。右美托咪定通過上調(diào)海馬ERK1/2表達刺激膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放，使神經(jīng)元免受氧糖剝奪誘導的神經(jīng)毒性傷害，且可通過抑制ERK來減弱這種作用[17-18]。然而，一項研究發(fā)現(xiàn)500 ng/mL右美托咪定可通過星形膠質(zhì)細胞中的α2腎上腺素能受體激活ERK1/2的磷酸化來達到對腦缺血性損傷的神經(jīng)保護作用[16]。這表明，右美托咪定神經(jīng)保護既與α2腎上腺素能受體表達有關(guān)，還涉及磷酸化ERK1/2的表達，但僅限于動物模型，由于動物模型不能概括體內(nèi)模型的所有方面，所以應(yīng)通過體內(nèi)研究進一步鑒定右美托咪定在來自腦缺血組織的星形膠質(zhì)細胞中的神經(jīng)保護機制。Luo等[19]對行開顱手術(shù)切除膠質(zhì)瘤患者進行研究發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導前10 min泵注右美托咪定1 μg/kg，術(shù)中維持劑量為0.4 μg/(kg·h)能降低血清IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶、丙二醛、和S100β神經(jīng)元特異性烯醇化酶的表達水平，而術(shù)后24 h超氧化物歧化酶水平明顯升高。這僅證明右美托咪定能穩(wěn)定血流動力學，減輕炎癥反應(yīng)，抑制自由基的產(chǎn)生，對開顱手術(shù)切除膠質(zhì)瘤患者的腦保護具有重要作用。但未闡述右美托咪定對腦缺血組織的星形膠質(zhì)細胞的保護作用。

3.2右美托咪定對腦缺血再灌注損傷的保護機制 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對腦缺血再灌注的保護途徑很多，如右美托咪定可通過激活PI3K/Akt和ERK1/2通路及誘導下游糖原合成酶激酶-3β的磷酸化來減輕瞬時局灶性缺血再灌注大鼠的腦損傷[2]；也可以通過增加缺血再灌注后的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長因子來激活PI3K/Akt信號通路，從而減輕腦損傷[20]；還可通過抑制膠原纖維酸性蛋白、Toll樣受體4和NF-κB表達，增加β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白的表達來抑制Toll樣受體4/NF-κB通路，驅(qū)動Toll樣受體4/β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白信號通路，減輕缺血再灌注炎癥損傷，繼而起到腦保護的作用[1]。另外，右美托咪定預(yù)處理可通過上調(diào)缺氧誘導因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子的表達對大鼠窒息性心搏驟停后全腦缺血損傷起保護作用[21]，且還對磷酸化AMPK信號通路介導的腦缺血損傷具有抗炎作用[1]。有學者通過不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p通過Wnt/β聯(lián)蛋白信號通路的負調(diào)控靶向Wnt1基因，促進右美托咪定對新生大鼠缺氧缺血性腦損傷的腦保護作用[22]。以上研究表明，右美托咪定通過減輕小鼠缺血再灌注的炎癥損傷發(fā)揮腦保護作用，且信號通路及途徑很多，但在因受倫理影響，其在臨床研究較少，未來需要大量臨床研究證實。

3.3右美托咪定對腦出血損傷的保護機制 在腦出血大鼠中，右美托咪定通過增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達和抑制細胞凋亡來減輕短期和空間學習記憶的損害[23]。同時，右美托咪定也可通過抑制細胞色素C從線粒體中釋放，降低再灌注損傷誘導的神經(jīng)元細胞中caspase-9的活性，進而減少caspase-9誘導的caspase-6和caspase-3級聯(lián)啟動，減輕降解細胞的關(guān)鍵蛋白(核纖層蛋白和核有絲分裂蛋白)對細胞活動和功能的影響，繼而發(fā)揮腦保護作用[24]。此外，研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定也可通過激活大鼠中的MAPK信號通路抵抗蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦損傷[25]。但有關(guān)右美托咪定預(yù)處理對腦出血保護的研究較少，其機制尚未完全明確，仍需大量研究證實。

3.4右美托咪定在腦缺血/缺氧損傷中的應(yīng)用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，1～100 μg/kg右美托咪定可能在腦缺血期間具有神經(jīng)保護作用[26]。陳志輝等[27]也發(fā)現(xiàn)，在顱內(nèi)占位手術(shù)中，右美托咪定預(yù)處理能在圍手術(shù)期提高腦氧攝取率，穩(wěn)定血流動力學水平，降低術(shù)后S100β蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、乳酸、腦型肌酸激酶同工酶、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等指標水平，以減輕麻醉及手術(shù)的腦損傷作用。有學者對多個國家412例進行顱腦手術(shù)患者進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定術(shù)前首劑量應(yīng)用加術(shù)中維持能穩(wěn)定圍手術(shù)期血壓，提高患者生存率，具有很好的腦保護作用[28]。另有研究表明，右美托咪定可通過減少TNF-α、IL-6、S100-β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、皮質(zhì)醇等炎癥介質(zhì)的釋放，維持超氧化物歧化酶水平，并通過降低術(shù)后第1天的C反應(yīng)蛋白水平來減輕缺血性腦損傷，進而起到腦保護作用。針對應(yīng)激反應(yīng)，右美托咪定可降低平均動脈壓與心率及維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定，而對腦氧代謝無明顯影響[29]。然而，李新春等[30]在研究中將40例顱腦損傷擬行開顱手術(shù)的患者分為三組，三組患者在麻醉誘導前使用0.5 μg/kg右美托咪定，術(shù)中分別持續(xù)泵注0.3、0.5、0.7 μg/(kg·h)右美托咪定，結(jié)果顯示不同劑量的右美托咪定均能降低腦氧代謝，對顱腦損傷患者有腦保護作用。在一定范圍內(nèi)，腦氧代謝下降程度與右美托咪定升高程度相一致[30]。可見，雖然右美托咪定可通過抑制炎癥反應(yīng)，減少應(yīng)激反應(yīng)來對腦缺血/缺氧損傷起保護作用，但其能否降低腦氧代謝仍需進一步探索。

4 右美托咪定對麻醉藥物引起的腦損傷保護

4.1異氟烷誘導的腦損傷 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕異氟烷誘導的新生大鼠神經(jīng)細胞凋亡和神經(jīng)認知功能障礙[31]。然而，在發(fā)育的大腦中這種作用機制仍不清楚。有學者就右美托咪定對異氟烷麻醉大鼠的神經(jīng)保護進行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定的神經(jīng)保護作用可能與MAPK信號通路有關(guān)，且右美托咪定預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)異氟烷誘導的c-Jun氨基端激酶、p38MAPK和NF-κB磷酸化增加，Bcl-2相關(guān)X蛋白表達增加，Bcl-2表達減少和Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白比值降低[26]。此外，p38MAPK抑制劑SB203580和c-Jun氨基端激酶抑制劑SP600125降低異氟烷誘導的裂解的caspase-3的水平和Bcl-2/Bcl-2相關(guān)X蛋白比率，這證明右美托咪定的神經(jīng)保護作用可能與MAPK信號通路有關(guān)。雖然右美托咪定預(yù)處理增加了ERK1/2磷酸化，ERK1/2磷酸化在異氟烷暴露期間受到抑制，但ERK1/2抑制劑U0126并未逆轉(zhuǎn)右美托咪定誘導的神經(jīng)保護作用。以上研究表明，c-Jun氨基端激酶和p38MAPK途徑參與右美托咪定對異氟烷的神經(jīng)保護作用[13]。Sanders等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與1 μg/kg或10 μg/kg 右美托咪定相比，25 μg/kg右美托咪定通過減少發(fā)育大鼠腦中異氟烷誘導的神經(jīng)細胞凋亡，提供最大的神經(jīng)保護作用。而75 μg/kg右美托咪定的神經(jīng)保護作用能達到25 μg/kg的3倍[31]。其機制是通過抑制caspase-3活化，從而減少海馬CA1區(qū)和DG區(qū)TUNEL陽性細胞，顯著逆轉(zhuǎn)異氟烷誘導的新生大鼠海馬神經(jīng)細胞凋亡。另有研究證明，右美托咪定預(yù)處理對長時間暴露于異氟烷的神經(jīng)具有保護作用且呈劑量依賴性[32]。以上研究表明，異氟烷可通過激活p38MAPK和NF-κB通路引起神經(jīng)炎癥誘導神經(jīng)細胞凋亡，而右美托咪定通過其抗炎作用來改善異氟烷誘導的神經(jīng)細胞凋亡。右美托咪定在體外和體外均有抗細胞凋亡作用，但研究發(fā)現(xiàn)它不能完全減輕異氟烷誘導的皮質(zhì)損傷[31]。

4.2七氟烷引起的腦損傷 關(guān)于七氟烷對大腦的影響，Shen等[33]研究發(fā)現(xiàn)，每天接觸七氟烷2 h，持續(xù)3 d可誘導新生小鼠的認知障礙和神經(jīng)炎癥，而抗感染治療能改善七氟烷誘導的認知功能障礙。研究表明，出生7 d的大鼠暴露于臨床相關(guān)劑量的七氟烷(2.5%)6 h后將在幾個腦區(qū)引起廣泛的細胞凋亡，在暴露于七氟烷期間，共同施用右美托咪定(1 μg/kg)發(fā)揮了顯著的神經(jīng)保護作用；然而，以5 μg/kg 或更高劑量的右美托咪定與七氟烷共同使用會增加死亡率[34]。但以上實驗均只研究了新生大鼠海馬的急性效應(yīng)，需要進一步研究長期效應(yīng)并測試右美托咪定預(yù)處理對七氟烷誘導的其他腦區(qū)損傷和認知功能障礙的影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受七氟烷麻醉的老年患者POCD發(fā)生率較高[35]。一項對120例七氟烷全身麻醉老年患者進行的研究表明，右美托咪定可通過降低血漿TNF-α和IL-6水平來降低七氟烷全身麻醉老年患者POCD的發(fā)生率，從而發(fā)揮腦保護作用[36]。但是目前研究較少，需大量動物模型實驗進一步探索。

4.3丙泊酚引起的腦損傷 除異氟烷、七氟烷外，丙泊酚麻醉也可能在發(fā)育的大腦中引起神經(jīng)變性并損害動物的學習能力。研究表明，孕鼠麻醉時麻醉使胎鼠腦組織中的caspase-3活化增加217%，皮質(zhì)中的離子鈣結(jié)合適配器分子1陽性細胞數(shù)增加40%，丘腦中的離子鈣結(jié)合適配器分子1陽性細胞數(shù)增加270%；而使用5 μg/kg的右美托咪定處理可顯著降低丙泊酚誘導的胎兒腦內(nèi)暴露于丙泊酚的離子鈣結(jié)合適配器分子1陽性細胞數(shù)和離子鈣結(jié)合適配器分子1蛋白水平，從而減輕丙泊酚麻醉誘導的胎兒大腦神經(jīng)元損傷[37]。目前，有關(guān)丙泊酚的基礎(chǔ)研究及臨床研究較少，仍需要更多的證據(jù)去證明右美托咪定對丙泊酚引起腦損傷的保護作用。

5 右美托咪定對POCD的影響

POCD發(fā)生在20%～50%的術(shù)后患者中，且老年患者及血管疾病和心力衰竭患者的患病率較高。同時，POCD與許多不良后果相關(guān)，如住院時間延長、住院率增加和患者死亡率升高。越來越多的證據(jù)表明，右美托咪定可預(yù)防POCD，這可能與其抑制神經(jīng)元凋亡和抗炎作用有關(guān)[7，38-39]。研究表明，右美托咪定不僅具有鎮(zhèn)靜作用，還對神經(jīng)炎癥反應(yīng)具有很大的調(diào)節(jié)作用[40-41]。有學者對動物模型進行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以改善術(shù)后長期空間記憶，調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥細胞因子釋放和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，恢復術(shù)后cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A表達，通過神經(jīng)元內(nèi)p38MAPK通路促進術(shù)后7 d的神經(jīng)發(fā)生達到改善POCD的作用[42]。另有研究表明，右美托咪定也可通過抑制γ-氨基丁酸受體，調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A-cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白信號通路來保護大鼠免于POCD；同時，右美托咪定預(yù)處理可減少小鼠手術(shù)過程中TNF-α、IL-6、去乙?；?和NF-κB的表達，從而顯著減少POCD的發(fā)生[43-44]。臨床試驗表明，對于股骨頭置換的老年患者，右美托咪定可降低炎癥因子水平和丙泊酚用量，術(shù)后POCD發(fā)生率低，并呈劑量依賴性[4]。因此，需根據(jù)患者的病情選擇合適的劑量，避免劑量過大引起低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)。同時，右美托咪定預(yù)處理也可有效降低冠狀動脈旁路移植術(shù)、婦科手術(shù)、缺血性腦血管患者POCD的發(fā)生率，且無明顯或嚴重不良反應(yīng)[5-7]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在瓣膜置換術(shù)體外循環(huán)過程中，右美托咪定負荷量為0.5 μg/kg，并以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，以減輕體外循環(huán)后炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后腦損傷標志物S100和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平，升高患者手術(shù)后的譫妄評分及POCD評分[45]。然而，一項使用右美托咪定作為腦保護劑進行體外循環(huán)的研究顯示，在體外循環(huán)期間和術(shù)后第1天，雖然腦損傷標志物基質(zhì)金屬蛋白酶9水平降低，但術(shù)后7 d內(nèi)的認知功能無差異[46]。目前，有證據(jù)表明使用右美托咪定可以減少非心臟手術(shù)患者的POCD[6-7，44]。但在最全面的大型前瞻性試驗中，支持使用右美托咪定預(yù)防POCD的證據(jù)較少[47]。另外，不建議執(zhí)業(yè)麻醉醫(yī)師使用右美托咪定作為一種佐劑，進行POCD的預(yù)防。

6 右美托咪定對術(shù)后譫妄的影響

術(shù)后譫妄是外科手術(shù)患者術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為10%～60%[48]。研究發(fā)現(xiàn)，突觸后α2腎上腺素受體被證明可以增強前額葉皮質(zhì)活動，這是調(diào)節(jié)注意力和行為所固有的區(qū)域，且與譫妄的發(fā)病有關(guān)[46]。Su等[48]研究表明，非心臟手術(shù)患者入住重癥監(jiān)護病房后以1 μg/(kg·h)持續(xù)泵注右美托咪定，可使術(shù)后譫妄發(fā)生率從23%降低至9%。另外，接受心臟手術(shù)的患者在圍手術(shù)期使用右美托咪定可明顯減少術(shù)后譫妄發(fā)生[4]。在局部麻醉接受髖關(guān)節(jié)手術(shù)的老年患者中，術(shù)中使用右美托咪定鎮(zhèn)靜也可降低術(shù)后譫妄或術(shù)后躁動的發(fā)生率[49-50]。研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)中丙泊酚的劑量是術(shù)后譫妄的危險因素之一[51]。而右美托咪定可顯著降低手術(shù)中的丙泊酚水平，降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率，具有神經(jīng)保護作用[52]。然而，右美托咪定預(yù)防術(shù)后譫妄并未在非選擇性手術(shù)中得到認可。Deiner等[53]進行的一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)中以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注右美托咪定至手術(shù)結(jié)束進入恢復室2 h并不能降低非心臟手術(shù)后5 d內(nèi)譫妄的發(fā)生率。另外一項對143例接受胸腔鏡肺切除手術(shù)患者進行的隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導后以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵注右美托咪定至手術(shù)結(jié)束，僅能減少術(shù)后3 d內(nèi)的躁動，并不降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率[54]。目前，術(shù)后譫妄的原因復雜多樣，右美托咪定能否預(yù)防作用于術(shù)后譫妄有待進一步研究，同時右美托咪定應(yīng)用于預(yù)防術(shù)后譫妄的劑量也有待研究，故不建議使用右美托咪定進行術(shù)后譫妄的預(yù)防。

7 小 結(jié)

無論是在動物模型還是臨床研究中右美托咪定定均具有腦保護作用，但其具體機制尚未完全明確。在動物實驗中，右美托咪定可通過很多通路作用于大鼠大腦發(fā)揮腦保護作用，如PI3K/Akt、NF-κB、MAPK信號通路等；同時也有很多大分子物質(zhì)參與右美托咪定的腦保護作用，如Bcl-2相關(guān)X蛋白、Bcl-2、Bcl-1、c-Jun氨基端激酶、caspase蛋白家族等。但腦缺血/缺氧機制較為復雜，仍有很多信號通路的分子機制尚未闡明，且這些機制與信號通路之間是否存在某種相互作用或關(guān)系仍有待進一步探索。臨床研究表明，右美托咪定可通過減少炎癥介質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放，維持顱內(nèi)血壓平衡，減輕缺血性腦損傷，對腦保護起作用[13,22-23]。右美托咪定也能降低早期POCD及術(shù)后譫妄的發(fā)生率，但仍需大量前瞻性研究證實。未來，應(yīng)進一步明確右美托咪定的腦保護機制，同時需大量多中心前瞻性臨床研究進一步證實右美托咪定的腦保護作用，以增加圍手術(shù)期患者的用藥安全。