鐵代謝與2型糖尿病關(guān)系的研究進展

李清秀，劉靖芳

(蘭州大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730000)

2型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，2016年世界衛(wèi)生組織指出，全球糖尿病患者人數(shù)正在不斷增加，2014年全球共有患者4.22億，約占全球人口的8.5%[1]。中國2型糖尿病發(fā)病率從1980—2014年呈“爆炸式”增長，而且近年來仍有大幅增長的趨勢[1]。2型糖尿病的發(fā)病與遺傳因素、環(huán)境因素、年齡因素、種族因素及生活方式等有關(guān)[2]。有研究表明，鐵對機體葡萄糖的代謝有影響，而且鐵代謝與2型糖尿病之間存在緊密聯(lián)系[3]。機體內(nèi)鐵超負荷時會對胰島素的分泌產(chǎn)生影響，使機體血糖水平不同程度升高，進而導致機體葡萄糖代謝異常。此外，以高血糖為特征的糖尿病患者，因其體內(nèi)胰島素分泌絕對或相對不足，無法完成正常的葡萄糖代謝，同時影響機體蛋白質(zhì)代謝及脂質(zhì)代謝，使肌紅蛋白酶中的鐵蛋白釋放入血，使鐵蛋白水平增加，從而形成惡性循環(huán)，加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展[4-6]?，F(xiàn)就鐵代謝與2型糖尿病的相關(guān)性及可能機制進行綜述，為臨床上2型糖尿病的防治提供依據(jù)。

1 鐵及鐵代謝

鐵是人體一種不可或缺的微量礦物質(zhì)元素，同時也是機體多種重要物質(zhì)的主要組成部分，如肌紅蛋白、血紅蛋白及多種酶等[7-9]，主要參與機體新陳代謝、保護上皮細胞完整性、維持機體正常造血、協(xié)助氧氣運輸及儲存[10]。

鐵蛋白是一種由蛋白質(zhì)外殼和鐵原子內(nèi)核組成的用于結(jié)合鐵的大分子蛋白，分子量為450 000，其分子電荷及大小有所不同，因此存在多種同功異構(gòu)體，即異鐵蛋白[11-12]。鐵蛋白主要在肝臟細胞中合成，多分布于人肝臟、脾臟、骨髓等組織，且在其他組織、細胞中亦可表達，屬于人體內(nèi)相對豐富的一種蛋白，能直接參與鐵代謝，故臨床上主要用于反映機體鐵儲存情況及機體營養(yǎng)狀態(tài)。

轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種主要由肝細胞合成的單鏈糖蛋白，分子量約7.7萬，能可逆地結(jié)合多價離子，包括鐵、銅、鋅、鈷等，同時還在腦膠質(zhì)瘤等其他細胞系中表達。一般情況下，正常人血液循環(huán)中約30%的轉(zhuǎn)鐵蛋白與最大鐵量結(jié)合達到飽和，因此常用測定總鐵結(jié)合力的方法間接反映轉(zhuǎn)鐵蛋白水平。轉(zhuǎn)鐵蛋白主要參與機體鐵運輸、促進細胞分化，并通過與細胞表面受體結(jié)合參與細胞及機體代謝[13-14]。

轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TS)即鐵除以總鐵結(jié)合力的百分比。TS生理波動大，正常波動低谷與病理情況通常會有重疊。比值增加可見于再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細胞貧血等，比值減少可見于缺鐵性貧血、紅細胞增多癥和炎癥等。

2 鐵代謝與2型糖尿病

糖尿病患者由于機體內(nèi)鐵代謝平衡受到不同程度的破壞，導致鐵代謝能力較正常狀態(tài)明顯降低，進而引起機體血漿中游離鐵增多，加速機體氧化應激的產(chǎn)生。對于機體內(nèi)鐵蛋白水平超過300 μg/L，TS>45.0%即可判定為鐵超負荷[15]。在人體中無論是鐵超負荷還是鐵缺乏均會對機體產(chǎn)生明顯影響，尤其是一定濃度的鐵負荷可能通過損害胰島素分泌引起糖代謝異常[15]。由此可以看出，鐵代謝與2型糖尿病之間存在密切聯(lián)系。

既往有研究表明，人體內(nèi)鐵過剩比鐵缺乏有益[10]。但隨著臨床上對于鐵的認識不斷深入，有研究者認為2型糖尿病患者可以通過放血治療來評估療效，此法能通過降低機體血糖、總膽固醇以及載脂蛋白等水平一方面促進胰島素在胰島β細胞中的分泌，另一方面增強外周組織對胰島素的利用[16]。當機體出現(xiàn)鐵超載時，大量的游離鐵能夠加速細胞氧化，尤其是針對細胞內(nèi)線粒體基因組及溶酶體產(chǎn)生氧化毒性作用，從而導致線粒體及溶酶體功能失調(diào)并逐步發(fā)生破壞，機體主要表現(xiàn)為多種組織損傷[15]。

研究表明2型糖尿病患者伴有鐵代謝指標異常，且鐵、鐵蛋白、TS等水平均高于非2型糖尿病患者[17]。對糖耐量受損患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平在2型糖尿病患者>葡萄糖耐量減退患者>糖耐量正常但伴有家族病史者>正常健康者，表明鐵代謝與2型糖尿病存在緊密聯(lián)系，在疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[17]。其中鐵蛋白多用于反映機體的鐵儲備情況，但臨床上影響鐵蛋白的因素較多，且臨床上對于影響因素的研究相對較少。同時，鐵蛋白在不同種族、不同性別中與2型糖尿病的相關(guān)性存在明顯的差異，可能與激素和基因水平有關(guān)，需要進一步研究。

轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的糖蛋白。有研究表明，在糖尿病腎病早期，基膜上帶負電荷的熱激蛋白G和唾液酸減少，導致基膜上陰離子位點減少，削弱了電荷屏障[18-19]。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白的等電點較白蛋白高，帶有少量負電荷，而腎小球濾過膜富含的熱激蛋白G和唾液酸帶有大量負電荷，當轉(zhuǎn)鐵蛋白通過濾過膜時，受到的電荷排斥力比白蛋白受到的排斥力小，故更易經(jīng)膜漏出，因而能更早期、更靈敏地反映腎小球電荷屏障受損情況。

尿轉(zhuǎn)鐵蛋白在慢性腎臟疾病早期診斷中的意義研究最多地體現(xiàn)在糖尿病腎病上。臨床研究表明，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白是糖尿病腎病早期診斷的靈敏指標[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者尿微量蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白升高與疾病分期及糖化血紅蛋白水平呈一定相關(guān)性，提示其能在一定程度上反映糖尿病腎病的嚴重程度及進展情況[18]。

3 鐵代謝與2型糖尿病相關(guān)的可能機制

3.1鐵與2型糖尿病 鐵與2型糖尿病聯(lián)系的機制可能包括鐵過氧化，胰島β細胞抗氧化酶降低，肝臟對胰島素的攝取力降低，脂肪細胞氧化增加，鐵在胰島β細胞的沉積。機體表現(xiàn)為鐵超載時，鐵作為一種強氧化劑可使機體釋放大量活性氧自由基，當活性氧自由基數(shù)量超過機體清除能力時，機體氧化及抗氧化系統(tǒng)失去平衡則會引發(fā)氧化應激，導致組織細胞中的脂類、蛋白質(zhì)等逐步出現(xiàn)氧化，脂質(zhì)代謝及蛋白質(zhì)代謝均出現(xiàn)異常，進而破壞組織細胞。同時2型糖尿病患者胰島β細胞抗氧化酶活性降低，抗氧化能力減弱，無法抵抗機體過強的氧化應激，繼而細胞出現(xiàn)凋亡，進一步導致機體血糖升高[21-22]。有國內(nèi)學者以大鼠為研究對象進行了一次動物實驗，結(jié)果表明，去鐵胺能與大量的游離鐵結(jié)合，形成化學性質(zhì)較為穩(wěn)定的復合物鐵胺，同時能有效清除活性氧自由基，進而改善機體過強的氧化應激狀態(tài)，減輕組織損傷，這也為臨床中糖尿病的治療提供了新思路，但其實驗結(jié)果仍需更多的研究來驗證[23]。

另有研究證實，特定組織如肝臟中鐵含量過高會降低肝臟對胰島素的攝取能力，減少對胰島素的利用，從而進展為胰島素抵抗，增加2型糖尿病的患病風險；若肌肉中鐵含量超負荷，過量的鐵刺激細胞氧化，使非酯化脂肪酸氧化增多，可能會影響機體脂肪細胞中葡萄糖攝取利用；同時過量的鐵還可以在胰島β細胞中沉積，進而影響胰島β細胞的分泌，同樣影響正常的葡萄糖代謝[24]。

3.2鐵蛋白與2型糖尿病 鐵蛋白是機體重要的鐵儲存形式，6.6%的2型糖尿病患者中存在高鐵蛋白血癥，升高的鐵蛋白與胰島素抵抗相關(guān)，而不是與機體胰島β細胞功能受損有關(guān)，對于無明顯鐵過載的高鐵蛋白患者糖代謝紊亂也會引起胰島素抵抗[25-26]。因此，加強鐵蛋白水平測定能預測、評估患者的糖化血紅蛋白水平，2型糖尿病患者機體內(nèi)的血糖水平降低后鐵蛋白水平將會有所下降。鐵蛋白可能是胰島素抵抗的獨立危險因素，隨著2型糖尿病患者鐵蛋白水平的不斷升高，胰島素抵抗指數(shù)也將不斷升高[27]。由此說明，鐵蛋白可能通過糖化血紅蛋白參與胰島素抵抗發(fā)生，但其作用機制尚需進一步研究與探討。除上述原因外，鐵蛋白還可以通過損害胰島素直接參與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。同時，鐵蛋白亦可通過與炎癥因子的相互作用，誘導更多鐵蛋白形成，加劇2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[27]。2型糖尿病是一種慢性炎癥反應性疾病，鐵蛋白水平在一定程度上反映系統(tǒng)的炎癥情況，因而能直接參與糖尿病潛在的病理生理過程。

鐵蛋白可以通過線粒體機制介導細胞凋亡[28]。活性氧自由基可以改變線粒體膜的通透性，將細胞色素C釋放到胞質(zhì)中，細胞色素C可以與細胞凋亡蛋白酶活化因子1、ATP/dATP、pro-caspase-9結(jié)合形成凋亡體，進而導致細胞凋亡，線粒體中的鐵蛋白能與游離鐵離子相結(jié)合，有效減少活性氧自由基的生成，進而使細胞免受鐵誘導的氧化應激反應。因此，活性氧自由基可能通過促進線粒體鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄而抗細胞凋亡。人為干擾線粒體鐵蛋白，鐵離子穩(wěn)態(tài)會遭到破壞，同時β淀粉樣蛋白誘導的SH-SY5Y細胞氧化應激和細胞凋亡會增強，然而過量表達線粒體鐵蛋白則得到相反的結(jié)果[29-30]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，線粒體鐵蛋白通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/p38信號途徑保護細胞免受β淀粉樣蛋白誘導的氧化應激。

細胞質(zhì)及細胞核鐵蛋白還可以通過死亡受體途徑介導機體細胞凋亡[31]。腫瘤壞死因子-α通過核因子κB信號途徑促進鐵蛋白重鏈的轉(zhuǎn)錄過程，鐵蛋白重鏈是核因子κB信號通路重要的抗氧化、抗凋亡基因，能與二價鐵離子結(jié)合，抑制活性氧自由基生成，進一步抑制腫瘤壞死因子-α誘導的細胞凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)核鐵蛋白能通過直接與DNA結(jié)合，保護細胞免受活性氧自由基誘導的氧化應激影響[32-33]。此外，鐵蛋白還能與細胞凋亡相關(guān)基因以及相關(guān)蛋白質(zhì)相互結(jié)合、相互作用，從而發(fā)揮抗細胞凋亡功能。

3.3轉(zhuǎn)鐵蛋白與2型糖尿病 轉(zhuǎn)鐵蛋白與2型糖尿病的聯(lián)系主要體現(xiàn)在糖尿病腎病上，糖尿病腎病是2型糖尿病控制不佳者常見的并發(fā)癥之一，糖尿病患者出現(xiàn)腎臟病變時，腎臟多種細胞因子會被激活，如腎素-血管緊張素系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，同時血管緊張素受體表達亦隨之增加，而且有實驗證實給予血管緊張素抑制劑能夠預防糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[19]。胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等多種腎臟局部生長因子被激活后能刺激腎臟系膜細胞增殖，同時系膜外基質(zhì)沉積增多，給予血管緊張素抑制劑后其表達明顯下降。激活內(nèi)皮素同樣能夠刺激系膜細胞增殖，加速疾病發(fā)展。激活一氧化氮細胞因子可以在腎病后期防止疾病進一步發(fā)展，同時該因子與血管緊張素Ⅱ和轉(zhuǎn)化生長因子之間能夠相互調(diào)節(jié)?？傊鲜龆喾N細胞因子被激活后，腎小球基膜發(fā)生變化，其孔徑較正常增大，這使腎小球濾過膜對蛋白質(zhì)的體積大小和電荷選擇發(fā)生變化，即體積屏障和電荷屏障遭到破壞，進而出現(xiàn)漏出現(xiàn)象[34-35]。而一方面轉(zhuǎn)鐵蛋白的分子量與白蛋白相似，容易經(jīng)腎小球漏出，另一方面轉(zhuǎn)鐵蛋白等電點高于白蛋白，其本身帶有負電荷，當機體發(fā)生腎臟病變時，基膜上帶有負電荷的熱激蛋白G以及唾液酸水平降低，使基膜上陰離子位點有所減少，從而破壞電荷屏障。當轉(zhuǎn)鐵蛋白經(jīng)過基膜時所受的排斥力小于白蛋白，也說明轉(zhuǎn)鐵蛋白更易漏出，因而轉(zhuǎn)鐵蛋白比白蛋白更能盡早反映腎小球屏障受損情況[19]。

有病例對照研究表明，2型糖尿病組的轉(zhuǎn)鐵蛋白水平均高于正常對照組，提示早期積極進行轉(zhuǎn)鐵蛋白水平監(jiān)測對評價糖尿病腎病進展有重要的臨床意義[36-37]。同時有研究數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)鐵蛋白雖然參與調(diào)節(jié)機體鐵代謝平衡，但對糖尿病視網(wǎng)膜病變有一定的保護作用[38]。因此，轉(zhuǎn)鐵蛋白與糖尿病并發(fā)癥之間有密切聯(lián)系，監(jiān)測其水平可協(xié)助臨床早期評價疾病發(fā)展程度，進而協(xié)助診斷及治療。

4 小 結(jié)

機體出現(xiàn)鐵超載等鐵代謝紊亂時會有大量鐵沉積于脂肪組織以及蛋白質(zhì)，影響脂質(zhì)代謝及蛋白質(zhì)代謝，同時刺激機體產(chǎn)生大量活性氧自由基，使機體出現(xiàn)過強的氧化應激反應，導致機體組織對胰島素分泌及胰島素利用產(chǎn)生明顯影響，參與胰島素抵抗的發(fā)生，進而引起血糖水平升高，導致2型糖尿病的發(fā)生。鐵蛋白能夠通過線粒體及死亡受體機制介導胰島細胞的凋亡，進而參與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。轉(zhuǎn)鐵蛋白因其自身分子大小及所帶電荷的特點，在糖尿病早期發(fā)生腎病損傷時更易經(jīng)腎小球漏出，從而主要在糖尿病并發(fā)癥的早期評價中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于TS與2型糖尿病關(guān)系的研究較少，但作為一個臨床常見監(jiān)測指標，TS一般與上述鐵代謝指標相互影響、相互作用，同時參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。因此，在臨床上應重視機體鐵代謝平衡，積極維持鐵代謝穩(wěn)態(tài)，并且及時監(jiān)測機體鐵代謝各指標水平的變化，以對2型糖尿病及其并發(fā)癥進行早期診斷、早期采用相應預防措施及治療手段，最終降低2型糖尿病的發(fā)生率。