兒童藥物開(kāi)發(fā)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

張建民

（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院，北京 100020）

1 兒童藥物研發(fā)現(xiàn)狀

兒童（14歲以下未成年人）藥品一般分為兒童專用藥、兒童適用藥、兒童/成人共用藥。兒童專用藥指用于預(yù)防、治療、診斷兒童疾病，有目的地調(diào)節(jié)兒童的主要機(jī)能且只有兒童適應(yīng)證、用法和用量的藥物，包括中藥、化藥、生化藥品等。在通用名中包含“小兒”或“兒童”字樣的藥品或說(shuō)明書功能主治表述中僅限小兒及兒童適用的藥品均屬此類。兒童適用藥則是說(shuō)明書中功能主治包含兒童適應(yīng)證且具有明確兒童用法用量的藥品，但該類藥物適應(yīng)證不局限于兒童。兒童/成人共用藥指說(shuō)明書中未注明兒童禁用或慎用，但沒(méi)有兒童用法用量的信息。目前兒童臨床應(yīng)用的藥品多數(shù)為兒童/成人共用藥，其用藥劑量一般根據(jù)兒童年齡、體質(zhì)量、體表面積及成人劑量換算而得。

目前兒童臨床用藥需求不能被充分滿足，主要體現(xiàn)在：1）適宜品種缺乏，主要包括兒童專用/適用藥品種少、兒童適宜劑型不足、兒童適宜規(guī)格缺乏等；2）說(shuō)明書中兒童用藥相關(guān)信息缺乏，兒童用藥的療效和安全性數(shù)據(jù)不足；3）藥品外觀、包裝或給藥裝置設(shè)計(jì)等方面未充分考慮兒童心理及臨床應(yīng)用便利等。

由于多數(shù)臨床用藥兒科臨床藥理學(xué)研究不足，在藥品上市前的臨床研究中兒童未作為受試對(duì)象，藥物對(duì)兒童的作用和藥動(dòng)學(xué)特性與成人有很大的差異，有些藥物尚未廣泛用于兒童、許多藥物沒(méi)有通過(guò)許可就用于兒童（屬于超適應(yīng)證用藥），藥物制劑中雖有適合兒童的成分但卻沒(méi)有適合兒童的劑量等諸多原因，兒童用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。2017年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到0 ～ 14歲兒童患者相關(guān)的報(bào)告占總數(shù)的10.5%。其中嚴(yán)重報(bào)告8354份，占兒童報(bào)告總數(shù)的6.5%。因此開(kāi)發(fā)適宜的兒童藥物，對(duì)滿足兒童用藥臨床需求、促進(jìn)兒童用藥安全科學(xué)合理使用，以及對(duì)于防治兒童疾病、提升兒童健康水平具有重要的意義。

2 兒童藥品開(kāi)發(fā)面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

解決兒童用藥問(wèn)題作為提高兒童健康水平的重要綜合干預(yù)措施，引起政府高度關(guān)注。以2014年原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)等六部委發(fā)布的《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》為標(biāo)志，鼓勵(lì)兒童藥物的開(kāi)發(fā)已達(dá)成社會(huì)共識(shí)。在國(guó)家層面成立兒童用藥專家委員會(huì)，印發(fā)鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單，兒童藥物開(kāi)發(fā)納入國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)，國(guó)務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》貫徹落實(shí)以及原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》實(shí)施，《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等多項(xiàng)指導(dǎo)原則的公布，為兒童藥物開(kāi)發(fā)建立了良好的政策環(huán)境，特別是將于2019年12月1日起施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》明確“國(guó)家采取有效措施，鼓勵(lì)兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對(duì)兒童用藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批”，為兒童藥品開(kāi)發(fā)提供了難得的歷史機(jī)遇。

兒童不是成人的“縮小版”，而是處于生長(zhǎng)發(fā)育中的機(jī)體，兒童自出生到青春期發(fā)育成熟，其全身器官和組織逐步成長(zhǎng)，體格、心理和精神狀態(tài)均處于不斷發(fā)育的過(guò)程中，年齡越小，與成人的差別越大。我國(guó)未成年人年齡范圍為自出生至18周歲，分為新生兒期、嬰兒期、幼兒期、學(xué)齡前期、學(xué)齡期、青春期。對(duì)于兒童群體來(lái)說(shuō)，同一活性成分形成藥品，需要不同的處方，不同的劑量，沒(méi)有一種制劑能夠適合所有年齡的兒科患者。兒童的這些特點(diǎn)，給兒童藥物的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)：1）劑型選擇的挑戰(zhàn)。同一活性成分針對(duì)不同的年齡段兒童，需要開(kāi)發(fā)不同劑型，其選擇除了遵循一般的劑型選擇原則外，還必須考慮兒童應(yīng)用的可接受性、應(yīng)用的便捷性等。2）兒童藥物口感的挑戰(zhàn)。兒童藥物輔料要求盡可能少，口感要求高。3）兒童藥物輔料安全性的挑戰(zhàn)。相對(duì)于成人制劑，兒童用藥研發(fā)中，輔料的選擇余地更少。除此之外，還有幼齡動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與兒童藥物安全性的挑戰(zhàn)、兒童臨床試驗(yàn)技術(shù)的挑戰(zhàn)、兒童受試者安全和利益保護(hù)的挑戰(zhàn)、兒童藥物研究關(guān)鍵技術(shù)突破的挑戰(zhàn)等。筆者認(rèn)為，聚焦兒童藥物研究，是全社會(huì)的責(zé)任，除了國(guó)家的政策支持、引導(dǎo)外，更需要藥學(xué)科學(xué)家、兒童臨床專家以及企業(yè)家的共同努力。

3 本期文章點(diǎn)評(píng)

本期《藥學(xué)進(jìn)展》“聚焦兒童藥物開(kāi)發(fā)”專題，邀請(qǐng)了2位專家結(jié)合自身研究領(lǐng)域?qū)Ξ?dāng)前兒童藥物開(kāi)發(fā)的途徑選擇以及兒童藥物劑型設(shè)計(jì)等研究熱點(diǎn)進(jìn)行了綜述。英富曼集團(tuán)（Informa PLC）醫(yī)藥情報(bào)部蕭鳳鳴博士從藥物政策法規(guī)鼓勵(lì)兒童藥品開(kāi)發(fā)入手，撰寫了《兒童藥的開(kāi)發(fā)策略》一文，以原CFDA于2017年12月28日發(fā)布的《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號(hào)）為切入點(diǎn)，分析了納入優(yōu)先審評(píng)審批品種名單中80項(xiàng)兒童藥品注冊(cè)申請(qǐng)，并從關(guān)注境外上市兒童藥品、開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)病適應(yīng)證，以及關(guān)注兒童藥物研發(fā)的關(guān)鍵劑型新技術(shù)這3個(gè)角度對(duì)兒童藥物開(kāi)發(fā)策略進(jìn)行詳實(shí)的討論，對(duì)于如何立項(xiàng)開(kāi)發(fā)兒童藥物有較好的借鑒意義。重慶能源學(xué)院精準(zhǔn)醫(yī)藥與營(yíng)養(yǎng)研究中心蘇敏博士結(jié)合兒童的生理發(fā)育特點(diǎn)及其對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)特性的影響，撰寫了《兒童藥物的劑型設(shè)計(jì)》一文，結(jié)合歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等機(jī)構(gòu)對(duì)不同年齡兒童適宜劑型選擇的建議，系統(tǒng)綜述了兒童藥品劑型的一般考慮和設(shè)計(jì)原則，特別是對(duì)口服制劑、經(jīng)皮給藥制劑、鼻腔給藥制劑、吸入制劑、直腸給藥制劑等不同年齡兒童適宜劑型作了較詳細(xì)介紹，為兒童劑型的選擇與開(kāi)發(fā)提供了參考。

4 展望

隨著“二胎”政策的放開(kāi)，我國(guó)兒童人口總數(shù)總體呈現(xiàn)比較明顯的上升趨勢(shì)，這與我國(guó)兒童專用藥品數(shù)量近10年的緩慢增長(zhǎng)形成了鮮明的對(duì)比。兒童疾病負(fù)擔(dān)重、死亡率高是當(dāng)今社會(huì)需要面臨的重要挑戰(zhàn)，而缺乏安全、有效、價(jià)格合理和質(zhì)量可靠的兒童藥物是導(dǎo)致兒童發(fā)病和死亡的重要因素。當(dāng)今兒童用藥的安全性和可及性問(wèn)題已經(jīng)得到了政府高度關(guān)注，但藥品研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大產(chǎn)出小，如何有效提高兒童藥物研發(fā)與轉(zhuǎn)化的效率，依然是當(dāng)前面臨的困難。

即將實(shí)施的《藥品管理法》重點(diǎn)支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，對(duì)人體疾病具有明確療效的藥物創(chuàng)新，因此，優(yōu)化臨床科研成果轉(zhuǎn)化途徑，加速臨床成果轉(zhuǎn)化是兒童藥物開(kāi)發(fā)立項(xiàng)的捷徑。長(zhǎng)期的兒童藥物短缺，尤其是兒童適宜劑型的短缺，倒逼臨床醫(yī)生在現(xiàn)有藥品基礎(chǔ)上進(jìn)行了許多大膽的嘗試和創(chuàng)新，積攢了豐富的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。如氨溴索注射劑霧化吸入用于兒童祛痰、紅霉素眼膏局部涂抹用于消炎、普萘洛爾外用劑型在小兒血管瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，均獲得良好療效。很多兒童醫(yī)院都有自己的特色制劑，以首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院為例，其制劑室結(jié)合醫(yī)生的臨床實(shí)踐，開(kāi)發(fā)院內(nèi)制劑60余種，其中膚樂(lè)霜乳膏、鼻炎清口服液、杏貝止咳祛痰口服液等均療效確切，廣受患兒家長(zhǎng)好評(píng)，從中篩選轉(zhuǎn)化為兒童藥品，不失為較好的選擇。目前國(guó)家藥品政策允許企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)為藥品上市許可持有人。除藥品生產(chǎn)企業(yè)外，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、兒童醫(yī)院等主體均可通過(guò)提出藥品上市許可申請(qǐng)并獲得藥品批件。上述機(jī)構(gòu)如能以《中華人民共和國(guó)促進(jìn)科技成果轉(zhuǎn)化法》為依據(jù)，制定具體的實(shí)施細(xì)則與轉(zhuǎn)化政策，必將極大激發(fā)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、兒童醫(yī)院等技術(shù)人員的活力，將其科研成果轉(zhuǎn)化為上市藥品，促進(jìn)兒童藥品的開(kāi)發(fā)。

良好的研究方法降低研發(fā)成本，提高研究效率。兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究、真實(shí)世界研究（real world study，RWS）等研究方法策略日漸成熟，并得到管理機(jī)構(gòu)的認(rèn)可以及相關(guān)政策的支持，可有效降低兒童藥品研發(fā)成本，提高產(chǎn)出效率，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)或相應(yīng)機(jī)構(gòu)的研發(fā)積極性。

可以相信，經(jīng)過(guò)政府、科研院所、醫(yī)院和制藥企業(yè)的多方合力，將會(huì)打通兒童藥品臨床、研發(fā)、轉(zhuǎn)化間的壁壘，從而促進(jìn)良好兒童產(chǎn)品的盡快上市，解決兒童專用藥品短缺的問(wèn)題。

致謝：

本文在資料整理與撰寫過(guò)程中得到首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院GCP辦公室劉毅的協(xié)助，在此表示誠(chéng)摯謝意！