非阿片類麻醉藥與腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進展

許彥劼綜述，夏 明審校

0 引 言

盡管腫瘤治療方法日新月異，隨著人口老齡化，腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍逐年走高。手術(shù)切除仍是目前實體腫瘤治療的主要方法，然而術(shù)后腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移依然屢見不鮮。麻醉藥物對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的作用尚不明確［1?3］。近年來對非阿片類麻醉藥物對腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)的影響進行了研究［4］。本文就臨床常用非阿片類麻醉藥對腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)的影響作一綜述。

1 全身麻醉藥

1.1 氟醚類吸入性麻醉藥吸入麻醉藥能以時間依賴性的方式抑制癌細胞的增殖，并誘導這些細胞的晚期凋亡，但同時會對自然殺傷細胞（natural kill?er cell，NK cells）的細胞毒性有負面影響，如改變細胞因子釋放。七氟烷是一種新型臨床目前使用最廣泛的氟醚類吸入麻醉藥，研究發(fā)現(xiàn)氟醚類吸入麻醉藥七氟烷可抑制非小細胞肺癌細胞A549增殖并促進凋亡［5］，同時通過P38MAPK通路抑制非小細胞肺癌細胞的侵襲能力［6］，并可增強順鉑對A549細胞的化療敏感性［7］。馬大青課題組發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)濃度的異氟醚、地氟醚、七氟醚可促進卵巢癌細胞SKOV3的轉(zhuǎn)移［8］。Kawaraguchi等［9］測試了異氟醚暴露對人類結(jié)腸癌細胞系細胞凋亡的影響，試圖闡明在細胞保護中，微囊蛋白?1（cav1）的作用，觀察到，短暫的異氟醚暴露會導致通過一種cav?1依賴機制抵抗細胞凋亡。

1.2 靜脈麻醉藥

1.2.1 丙泊酚丙泊酚既可增加NK細胞活性，亦可顯著抑制環(huán)氧化酶?2（cyclooxygenase?2，COX?2）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）生成，加強了機體對腫瘤的免疫反應(yīng)的保護，對腫瘤產(chǎn)生直接的生物學影響。研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能抑制大鼠胰腺癌細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，并能通過抑制核因子?κ的活性增加化療藥物的敏感性，改善腫瘤預(yù)后［10］。丙泊酚還可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixme?talloproteinase，MMP），而MMP是涉及基底膜破裂的關(guān)鍵酶，能促進腫瘤轉(zhuǎn)移［11］。另有研究認為，丙泊酚可抑制缺氧誘導因子?1α表達，阻止惡性腫瘤血管生成、細胞增殖及耐藥性的產(chǎn)生，抑制腫瘤發(fā)展［12?13］。因此，丙泊酚對于炎癥介質(zhì)和腫瘤細胞具有較明確的抗轉(zhuǎn)移作用，作為圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜用藥對腫瘤患者表現(xiàn)出有利的一面，能降低圍手術(shù)期腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)形成微轉(zhuǎn)移的風險。與吸入麻醉藥不同，異丙酚似乎并不能抑制癌細胞的生長，而是抑制癌細胞的侵襲能力。

1.2.2 氯胺酮氯胺酮對巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)0.15mg/kg低劑量氯胺酮在擇期腹部手術(shù)患者全麻誘導前5min靜注，可減少前炎細胞因子，白細胞介素?6（interleu?kin?6，IL?6）和腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α），同時減少術(shù)后NK細胞活性［14］。此外氯胺酮還可同時激活α和β腎上腺素受體，大量不同腫瘤細胞表面均呈現(xiàn)腎上腺素能受體的高表達，盡管其具體亞型不盡相同，但是其表達還是具有廣泛性，腎上腺素受體的激活不僅直接促進腫瘤細胞的凋亡，還可通過抑制NK細胞的免疫活性，從而導致NK細胞降低對腫瘤細胞的殺傷能力。相比之下，在最近的一項研究中，氯胺酮被認為可抑制胰腺癌細胞增殖和凋亡［15］。氯胺酮對免疫功能有抑制作用，但其對癌細胞的直接作用目前仍有爭議。

2 局部麻醉藥

局部麻醉藥因其廣泛的藥理作用在臨床中大量應(yīng)用，用以預(yù)防或減少急、慢性疼痛或是癌癥疼痛。近年來，一些研究表明，局部麻醉藥能夠抑制細胞的增殖、侵襲和遷移，并能在一定濃度范圍內(nèi)誘導細胞凋亡［16］。臨床上常用的局部麻醉劑利多卡因和布比卡因，可抑制細胞生長，并在臨床相關(guān)濃度下誘導了人甲狀腺癌細胞的凋亡。在最近的一項研究中，研究人員將利多卡因應(yīng)用于人類肝癌細胞體外和異種移植模型中，并證實了利多卡因的抗腫瘤作用［17］。另有離體實驗表明，利多卡因通過表皮生長因子途徑從而抑制了舌癌細胞的凋亡［18］。利多卡因，布比卡因和羅哌卡因降低了體外間充質(zhì)高細胞增殖，促發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)錄途徑也被抑制［19］。在某些類型腫瘤細胞株中，局麻藥可改變其DNA甲基化狀態(tài)，并同抑癌基因激活相關(guān)，特別是對雌激素受體陽性的乳腺癌細胞作用明顯［20］。局部麻醉也通過阻滯傳入神經(jīng)的傳遞，減輕應(yīng)激引起的對免疫系統(tǒng)的抑制。此外局部麻醉可發(fā)揮節(jié)阿片作用，從而降低了阿片類鎮(zhèn)痛藥物對人體免疫系統(tǒng)的巨大抑制，進而影響腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)。夏明等［21］研究發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)濃度的羅哌卡因可通過下調(diào)TCF?4和beta?catenin蛋白表達水平抑制人乳腺癌MCF?7細胞增殖。該課題組進一步研究了鈉離子1.5通道高度表達的三陰性乳腺癌MDA?MB?231細胞株［22］。上述研究表明多數(shù)局麻藥都可以抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并能誘導其凋亡，并提示在圍手術(shù)期可盡量選擇應(yīng)用局麻復合全麻來避免或減少使用阿片類藥，改善鎮(zhèn)痛效果的同時保護腫瘤患者免疫系統(tǒng)功能，抑制腫瘤微轉(zhuǎn)移。

3 非阿片類鎮(zhèn)痛藥

3.1 a2?受體激動劑α?2受體激動劑對人乳腺癌細胞系中表達并通過該受體通路促進腫瘤細胞增殖。最新研究表明右美托咪啶可通過上調(diào)三陰性乳腺癌細胞株MDA?MB?231細胞表面的α2受體的表達促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移能力［23］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定還可促進人胃癌SGC?7901細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［24］。

3.2 曲馬多最新研究發(fā)現(xiàn)曲馬多可通過PTEN/PI3K/AKT信號通路抑制肺癌A549細胞的增殖、侵襲和遷移，促進凋亡［25］。在三陰性乳腺癌細胞株MDA?MB?231也證明曲馬多通過下調(diào)腫瘤細胞表面的α2受體的表達，進而下調(diào)ERK1/2抑制乳腺癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移［26］。國內(nèi)的進一步研究發(fā)現(xiàn)曲馬多可增強順鉑對肺癌A549細胞的化療敏感性［27］。

3.3 COX?2PGs是炎癥活化產(chǎn)物之一，可促進腫瘤細胞的黏附、轉(zhuǎn)移和侵襲，PGs可通過抑制T細胞和樹突狀細胞活性、下調(diào)抗腫瘤因子（TNF?α，INF?γ）、上調(diào)免疫殺傷因子（IL?10，IL?4，IL?6）直接影響免疫系統(tǒng)。COX活化也可促進前癌基因向癌基因的轉(zhuǎn)化，誘導突變形成，促進腫瘤發(fā)生。因此，使用COX抑制劑減少PG合成可延緩腫瘤進展。流行病學證據(jù)表明，長期使用COX抑制劑降低患癌癥的風險，特別是乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸癌、非小細胞肺癌、前列腺癌等類型。每日標準劑量的選擇性COX?2抑制劑塞來昔布的使用，可有效抑制腫瘤血管的生成，使得患者患結(jié)直腸癌的風險明顯降低。塞來昔布聯(lián)合嗎啡鎮(zhèn)痛既不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，同時可預(yù)防嗎啡所誘發(fā)的血管生成及前列腺素生成，相較于非甾體抗炎藥（NSAIDs）或嗎啡單一鎮(zhèn)痛，該組合提供了更好的鎮(zhèn)痛效果，并抑制了腫瘤發(fā)展。因此，非甾體類抗炎藥作為一類具有抗腫瘤作用的鎮(zhèn)痛藥，可改善腫瘤患者預(yù)后，在圍手術(shù)期采用NSAIDs輔助阿片類藥物的多模式鎮(zhèn)痛方法可作為癌癥患者的一種新選擇，但其最合適的用法和用量尚需大量的實驗室和臨床依據(jù)［28-29］。

4 結(jié) 語

麻醉藥物與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移之間關(guān)系的研究近年來越來越被麻醉學者和腫瘤生物學研究者所密切關(guān)注，因此麻醉藥物將來也勢必會成為臨床治療腫瘤方法學的重要組成部分。臨床上選擇使用不同的麻醉藥物對不同類型腫瘤乃至同一種腫瘤的不同亞型的影響均不相同，所以目前臨床上許多麻醉藥物與腫瘤的關(guān)系還有待系統(tǒng)研究。同時同一種麻醉和鎮(zhèn)痛藥物對不同種類的腫瘤細胞所產(chǎn)生的生物學和免疫學影響及其可能的相關(guān)通路機制尚不十分清楚。這些必然是近期重點研究的目標和方向。因此圍手術(shù)期的麻醉藥物的選擇，可能對腫瘤患者的轉(zhuǎn)移和復發(fā)有不同的結(jié)局和轉(zhuǎn)歸，也直接影響著腫瘤患者手術(shù)的預(yù)后。丙泊酚、曲馬多、COX?2抑制劑和酰胺類局部麻醉藥對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有一定抑制作用，可能在腫瘤患者臨床實踐中有一定優(yōu)勢，但尚需多中心、大樣本、臨床隊列研究來進一步證實。