右美托咪定在癲癇手術(shù)麻醉中的應(yīng)用進(jìn)展

李 雷，李仕淵，蘇琯釗，賴文彬，朱 權(quán)

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001)

癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，治療較為困難，難治性癲癇更是其治療的難點(diǎn)。難治性癲癇又稱頑固性癲癇，通常指無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾病或占位性病變，臨床癥狀遷延，經(jīng)2年以上正規(guī)抗癲癇治療，單獨(dú)或聯(lián)用主要抗癲癇藥達(dá)到血藥濃度有效范圍的耐受最大劑量，仍不能有效控制癲癇發(fā)作的影響日常生活的癲癇，占癲癇患者的20%～30%[1]。手術(shù)治療是難治性癲癇重要的治療手段，癲癇手術(shù)的成功與麻醉藥物的關(guān)系密切。癲癇病灶切除術(shù)中的皮層腦電圖表現(xiàn)決定了手術(shù)的麻醉方式及其麻醉藥物選擇。右美托咪定具有獨(dú)特的清醒鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對(duì)無(wú)呼吸抑制，便于術(shù)中喚醒，且不影響對(duì)神經(jīng)功能的評(píng)估，廣泛用于神經(jīng)外科手術(shù)的圍手術(shù)期。此外，右美托咪定對(duì)術(shù)后機(jī)體功能的恢復(fù)具有多種潛在益處?，F(xiàn)就右美托咪定的作用機(jī)制及其在癲癇手術(shù)麻醉中的神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)以及術(shù)后神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用的潛在益處予以綜述。

1 右美托咪定鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛機(jī)制

α2- 腎上腺素受體是一個(gè)復(fù)合的受體組，其配體是神經(jīng)遞質(zhì)的兒茶酚胺去甲腎上腺素和腎上腺素，可介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸前抑制作用。α2- 腎上腺素受體由α2A、α2B和α2C三個(gè)具有不同藥理學(xué)作用的亞型組成。右美托咪定是一種有效的高選擇性的α2- 腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的突觸前受體抑制去甲腎上腺素的釋放達(dá)到鎮(zhèn)靜作用，主要作用部位在藍(lán)斑。脊髓是右美托咪定主要的鎮(zhèn)痛作用部位，通過(guò)α2A起作用。此外，在右美托咪定低于有效鎮(zhèn)靜劑量時(shí)，還能通過(guò)α1- 腎上腺素能受體激發(fā)脊髓γ- 氨基丁酸能神經(jīng)元誘導(dǎo)的脊髓抑制性突觸后電位而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，通過(guò)靶向該機(jī)制可產(chǎn)生伴有最小鎮(zhèn)靜效果的有效鎮(zhèn)痛，并可能延長(zhǎng)α2- 激動(dòng)劑作為鎮(zhèn)痛劑的治療效用[2]。

2 右美托咪定對(duì)腦電圖的影響

2.1右美托咪定對(duì)背景腦電圖的影響 腦電圖可記錄顱外或顱內(nèi)局部神經(jīng)元電活動(dòng)的總和，但信號(hào)非常微小，極易受外界因素的干擾。準(zhǔn)確記錄腦電圖往往是術(shù)中成功定位癲癇病灶的關(guān)鍵，也是手術(shù)切除病灶的重要參考。大多數(shù)麻醉藥物可影響神經(jīng)元傳遞，并對(duì)大腦皮質(zhì)活動(dòng)具有顯著的興奮或抑制作用。右美托咪定幾乎不影響腦電圖判斷，成為癲癇手術(shù)術(shù)中病灶定位的先決條件。

在輕度麻醉下，高頻低振幅波是主要的背景腦波。隨著麻醉深度的增加，α波(8～12 Hz)成為主導(dǎo)，之后被更高頻率的β波(13～30 Hz)取代，隨著鎮(zhèn)靜或麻醉深度的增加，進(jìn)展為高振幅低頻θ波(5～7 Hz)和δ波(1～4 Hz)[3]。但高頻β波可以模仿和掩蓋癲癇樣活動(dòng)，不利于腦電圖判讀。右美托咪定誘導(dǎo)的鎮(zhèn)靜類似于非快速眼動(dòng)睡眠，腦電圖動(dòng)態(tài)也可隨藥物劑量和鎮(zhèn)靜水平的變化而變化[4]。隨著鎮(zhèn)靜深度的增加，右美托咪定降低了全腦α波、β波以及γ波的功率，但并不影響背景腦波的判斷[5]。比較兒童右美托咪定鎮(zhèn)靜與自然睡眠時(shí)腦電圖背景活動(dòng)差異的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定鎮(zhèn)靜劑引起類似Ⅱ期睡眠的腦電圖模式，其中θ、α和β波活動(dòng)適度增加[6]。右美托咪定并不妨礙腦電圖的判讀，表明它可能是有效的獨(dú)特兒童腦電鎮(zhèn)靜藥物。

2.2右美托咪定對(duì)背景癲癇樣腦電圖的影響 自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動(dòng)是最常見(jiàn)的術(shù)中皮層腦電圖記錄類型，是臨床癲癇發(fā)作間隔中獲得的腦電圖記錄，表現(xiàn)為棘波、多棘波、尖波、棘尖波、尖慢波或以上波形的任意組合[7]。自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動(dòng)或棘波通常代表刺激區(qū)，即圍繞癲癇病灶的區(qū)域。因此，自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動(dòng)的術(shù)中皮層腦電圖記錄有助于定位致癇灶。

右美托咪定對(duì)背景自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動(dòng)的影響極小。Oda等[8]給予2.5%七氟烷全身麻醉顳葉癲癇患者靜脈輸注右美托咪定，并控制右美托咪定達(dá)到0.5 ng/mL和1.5 ng/mL目標(biāo)血漿濃度的研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷全身麻醉的顳葉癲癇患者的血漿右美托咪定濃度為0.48 ng/mL和1.60 ng/mL時(shí)，患者棘波活動(dòng)均不受影響。Chaitanya等[9]評(píng)估右美托咪定對(duì)34例顳葉癲癇患者術(shù)中皮層腦電圖棘波影響的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注1 μg/kg右美托咪定可增加67.6%(23/34)癲癇患者的棘波比率。另有研究顯示，右美托咪定不會(huì)減少術(shù)中患者的癲癇樣活動(dòng)，在一定條件下還可能輕微增強(qiáng)術(shù)中患者的癲癇樣活動(dòng)[10]。有研究表明，右美托咪定可能通過(guò)降低癲癇發(fā)作閾值增加癲癇樣放電的發(fā)作頻率[11]。與其他麻醉藥物相比，右美托咪定對(duì)背景皮層腦電圖和自發(fā)性發(fā)作間期癲癇樣活動(dòng)的影響均很小，因此，右美托咪定可能是比較理想的進(jìn)行癲癇手術(shù)病灶定位的麻醉藥物。

3 右美托咪定對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

3.1右美托咪定對(duì)癲癇全麻手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響 穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)是實(shí)施手術(shù)的基礎(chǔ)條件。切頭皮、鉆孔和去骨瓣等手術(shù)操作的劇烈刺激，使交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺大量分泌，動(dòng)脈血壓升高，誘發(fā)顱內(nèi)壓增高、腦組織腫脹和術(shù)中出血，延誤手術(shù)進(jìn)行。以往采用各種血管活性藥物或加深麻醉來(lái)控制血壓，但可導(dǎo)致腦血流增高和術(shù)后蘇醒延遲等，需要臨床醫(yī)師和麻醉醫(yī)師的謹(jǐn)慎處理。右美托咪定的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為手術(shù)麻醉的選擇提供了新的思路。

右美托咪定在癲癇手術(shù)中的血流動(dòng)力學(xué)特征亦較為安全。除癲癇患者外，右美托咪定還能夠維持全身麻醉開(kāi)顱手術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[12]。Chaitanya等[13]對(duì)40例接受顳葉內(nèi)側(cè)硬化手術(shù)患者的小型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注右美托咪定可導(dǎo)致 87.5%(35/40)的患者出現(xiàn)心率短暫下降，62.5%(25/40)的患者平均動(dòng)脈壓增加，以上變化可在10 min左右恢復(fù)到輸注前水平，變化范圍在生理極限內(nèi)，且波動(dòng)不大，研究表明，右美托咪定麻醉能產(chǎn)生可測(cè)量但無(wú)臨床顯著性的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，對(duì)手術(shù)無(wú)不利影響。

3.2右美托咪定對(duì)清醒開(kāi)顱術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響 隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，清醒開(kāi)顱越來(lái)越多的應(yīng)用于癲癇的手術(shù)治療，Souter等[14]在皮層腦電圖監(jiān)測(cè)下對(duì)頑固性癲癇發(fā)作患者行清醒開(kāi)顱手術(shù)和癲癇發(fā)作區(qū)皮質(zhì)切除術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可維持患者血壓在20%初始值以內(nèi)，且術(shù)后患者恢復(fù)順利。Mahajan等[11]對(duì)清醒開(kāi)顱手術(shù)患者靜脈輸注右美托咪定(10 min內(nèi)使用1 μg/kg的推注劑量，維持劑量為0.2～0.5 μg/kg)的療效和安全性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)患者出現(xiàn)推注劑量導(dǎo)致的高血壓，其中3例患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩和低血壓，但僅1例患者歸因于右美托咪定輸注，且患者血壓可在降低右美托咪定輸注速度后的短時(shí)間內(nèi)(幾分鐘內(nèi))恢復(fù)正常。對(duì)2001年1月至2010年12月在印度新德里全印度醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)外科接受清醒開(kāi)顱手術(shù)治療的54例患者顱內(nèi)病變病歷的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，采用右美托咪定麻醉的患者均未出現(xiàn)氣道并發(fā)癥，證實(shí)了右美托咪定麻醉的安全呼吸特征，而約11.11%(2例呼吸暫停和4例低氧血癥)接受丙泊酚麻醉的患者發(fā)生了氣道阻塞、低氧血癥和呼吸暫停[15]。由此可見(jiàn)，清醒開(kāi)顱手術(shù)患者靜脈輸注右美托咪定安全有效，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，患者滿意度較高，手術(shù)更接近理想的清醒狀態(tài)開(kāi)顱手術(shù)。在接受開(kāi)顱手術(shù)的患者中，術(shù)中給予右美托咪定的動(dòng)脈壓控制效果較瑞芬太尼更好[16]。

目前，右美托咪定的血流動(dòng)力學(xué)特性在癲癇全麻手術(shù)和清醒開(kāi)顱手術(shù)中的應(yīng)用得到肯定，對(duì)患者呼吸無(wú)抑制，且對(duì)術(shù)后血壓控制有利，但仍需密切監(jiān)測(cè)術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的變化，及時(shí)調(diào)整用藥量，避免低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等不良事件的發(fā)生，但右美托咪定在清醒開(kāi)顱手術(shù)中的最佳劑量方案尚未確定。

4 右美托咪定的腦保護(hù)作用

右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征有利于其在神經(jīng)外科手術(shù)的應(yīng)用，并能夠起到腦保護(hù)作用。Jiang等[17]對(duì)879例缺血性腦損傷患者的19項(xiàng)試驗(yàn)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可顯著降低白細(xì)胞介素- 6和腫瘤壞死因子- α等炎癥因子以及神經(jīng)內(nèi)分泌激素的釋放，對(duì)維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)、減輕缺血性腦損傷以及腦保護(hù)均起作用。Luo等[18]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)作用對(duì)減少炎癥和抑制自由基產(chǎn)生的作用顯著，對(duì)開(kāi)顱手術(shù)切除膠質(zhì)瘤患者的腦保護(hù)具有重要作用。對(duì)腦損傷體外模型的研究表明，右美托咪定可通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和海馬中熱激蛋白70的表達(dá)上調(diào)來(lái)保護(hù)神經(jīng)[19]。右美托咪定通過(guò)不同機(jī)制起腦保護(hù)作用，但其腦保護(hù)效應(yīng)的劑量、使用方法及作用機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步的研究。

4.1對(duì)腦血流和腦代謝的影響 腦血流和腦代謝的供需平衡是神經(jīng)外科手術(shù)麻醉過(guò)程重要的安全指標(biāo)，不平衡的供需關(guān)系可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)組織損傷，甚至影響癲癇手術(shù)的術(shù)中定位。研究證實(shí)，右美托咪定是相對(duì)安全的麻醉藥物，能按比例同時(shí)減少腦血流和腦代謝。Drummond等[20]對(duì)6名健康志愿者右美托咪定血藥濃度分別為0.6 ng/mL和1.2 ng/mL時(shí)雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度、頸內(nèi)靜脈氧飽和度、腦氧代謝率和雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度/腦氧代謝率比率的研究顯示，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度和腦氧代謝率以劑量依賴性減少，而雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度/腦氧代謝率不變，對(duì)腦氧供需平衡無(wú)影響，過(guò)渡通氣對(duì)頸內(nèi)靜脈氧飽和度也無(wú)影響，但還需臨床應(yīng)用的進(jìn)一步驗(yàn)證。有研究顯示，右美托咪定對(duì)顱內(nèi)膠質(zhì)瘤半球的血流自動(dòng)調(diào)節(jié)無(wú)明顯影響，可能與異常血管結(jié)構(gòu)及其對(duì)右美托咪定的反應(yīng)性改變以及基線充血本身有關(guān)，但確切機(jī)制尚未闡明，在非病變腦半球中，右美托咪定可明顯抑制腦血流的自身調(diào)節(jié)[21]。

丙泊酚是常用的神經(jīng)外科麻醉藥物。比較右美托咪定和丙泊酚對(duì)腦血流速度和腦氧合差異的研究顯示，右美托咪定更具優(yōu)勢(shì)[22]。Laaksonen等[23]比較等劑量下右美托咪定和其他常用麻醉藥物對(duì)人類腦葡萄糖代謝率影響的研究發(fā)現(xiàn)，與其他麻醉藥物組相比，右美托咪定組幾乎所有腦區(qū)的腦葡萄糖代謝率均最低，進(jìn)一步證實(shí)了右美托咪定能夠減輕腦血管收縮和腦缺血的特性。

4.2對(duì)顱內(nèi)壓的影響 顱內(nèi)壓的良好控制有利于充分暴露顱腦手術(shù)的手術(shù)區(qū)域，可避免高顱壓導(dǎo)致的腦組織膨出以及由壓力梯度引起的腦疝。右美托咪定可以直接激活顱內(nèi)血管α2- 腎上腺素能受體而收縮血管，或間接通過(guò)中樞性縮血管作用減少腦血流，但右美托咪定對(duì)顱內(nèi)壓無(wú)明顯不良影響。Aryan等[24]對(duì)39例神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房患者的分析發(fā)現(xiàn)，靜脈注射右美托咪定后顱內(nèi)壓明顯低于靜脈注射前。右美托咪定可減少難治性顱內(nèi)高壓患者甘露醇的用量[25]。Singh等[26]比較右美托咪定和利多卡因?qū)χ匦惋B腦損傷患者胸部理療和氣管吸痰時(shí)平均動(dòng)脈壓、顱內(nèi)壓、腦灌注壓影響的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注右美托咪定后的顱內(nèi)壓與基線值的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；平均動(dòng)脈壓和腦灌注壓較基線值顯著下降(P<0.05)，但仍在正常范圍內(nèi)。對(duì)右美托咪定的腦血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷劑量的右美托咪定可能通過(guò)增加遠(yuǎn)端腦血管阻力導(dǎo)致腦灌注減少[27]。

5 右美托咪定在術(shù)后神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)病房患者的應(yīng)用

5.1改善術(shù)后認(rèn)知 20%～50%的術(shù)后患者可發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)，其中老年患者的患病率較高[28]。此外，POCD與許多不良后果相關(guān)，如住院時(shí)間延長(zhǎng)和患者死亡。有研究表明，POCD與白細(xì)胞介素- 6和腫瘤壞死因子- α水平有關(guān)，而右美托咪定能抑制術(shù)后相關(guān)炎癥因子的升高，降低POCD的發(fā)生率[29]。Li等[30]對(duì)2 612例術(shù)后鎮(zhèn)靜患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定治療與POCD/麻醉后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低有關(guān)(P=0.000 2)。對(duì)1 347例老年患者POCD的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可顯著降低POCD的發(fā)生率(RR=0.59，95%CI0.45～2.95)，并可改善患者術(shù)后第一天簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表的得分[31]。然而，在人體試驗(yàn)范圍內(nèi)，術(shù)中給予右美托咪定可以降低POCD的風(fēng)險(xiǎn)得到了部分證據(jù)的支持[28]。

5.2減少術(shù)后譫妄的發(fā)生 術(shù)后譫妄與POCD密切相關(guān)，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為無(wú)章、沒(méi)有目的和注意力無(wú)法集中。有證據(jù)表明，術(shù)中使用右美托咪定可以顯著降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率[32]。Duan等[33]對(duì)右美托咪定給藥后外科成人患者譫妄發(fā)生率的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低外科成人患者術(shù)后譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.35，95%CI0.24～0.51)。右美托咪定預(yù)防非心臟手術(shù)老年患者術(shù)后譫妄的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，右美托咪定組術(shù)后譫妄發(fā)生率明顯低于安慰劑組[9%(32/350)比23%(79/350)](OR=0.35，95%CI0.22～0.54；P<0.000 1)[34]。另有研究報(bào)道，術(shù)中單純給予右美托咪定并不能降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，可能與藥物的短效性質(zhì)以及停藥后有益效果的喪失有關(guān)[35]。

5.3減輕術(shù)后疼痛 急性術(shù)后疼痛會(huì)導(dǎo)致多種不良后果。既往常使用阿片類藥物控制急性術(shù)后疼痛，但相關(guān)不良反應(yīng)較多。右美托咪定具有阿片類藥物的保留效應(yīng)，可用于單獨(dú)或輔助鎮(zhèn)痛。Liu等[36]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可明顯減少圍手術(shù)期和麻醉恢復(fù)時(shí)阿片類藥物的消耗，并可減輕術(shù)后疼痛的強(qiáng)度。Naik等[37]的研究表明，與接受0.9%氯化鈉注射液(對(duì)照組)患者相比，接受術(shù)中給予右美托咪定(試驗(yàn)組)的多級(jí)(>3級(jí)胸椎和(或)腰椎)脊柱手術(shù)患者的術(shù)后阿片類藥物使用量并不減少，且術(shù)后兩組的疼痛評(píng)分相近，此結(jié)果與術(shù)中聯(lián)合采用美沙酮進(jìn)行疼痛控制有關(guān)。此外，右美托咪定還可單獨(dú)用于患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛或與阿片類藥物的聯(lián)合鎮(zhèn)痛[38- 39]。

5.4減少術(shù)后惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生 術(shù)后惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)是使用鎮(zhèn)靜或麻醉藥物的不良后果，可能導(dǎo)致患者延遲出院。有研究表明，右美托咪定能減少術(shù)后惡心嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生[40]。對(duì)2 046例發(fā)生術(shù)后惡心嘔吐的臨床手術(shù)患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，右美托咪定組術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率顯著降低(OR=0.56，95%CI0.46～0.69)[41]。對(duì)625例發(fā)生術(shù)后寒戰(zhàn)的全身麻醉下外科手術(shù)患者的薈萃分析表明，術(shù)中使用右美托咪定可降低寒戰(zhàn)的發(fā)生率(RR=0.27，95%CI0.19～0.36，P<0.000 1)，其相對(duì)危險(xiǎn)度降低0.73[42]。

6 小 結(jié)

右美托咪定是一種有效的高選擇性的α2- 腎上腺素受體激動(dòng)劑，有良好的藥動(dòng)學(xué)和藥代學(xué)。目前，持續(xù)輸注右美托咪定用于重癥監(jiān)護(hù)病房患者的鎮(zhèn)靜。在癲癇手術(shù)期間，右美托咪定可保持血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)腦電影響小，有利于癲癇灶的術(shù)中定位，并具有鎮(zhèn)痛作用，對(duì)呼吸無(wú)抑制，可減少術(shù)后惡心、嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生，也可用于癲癇手術(shù)的清醒開(kāi)顱。此外，右美托咪定的腦保護(hù)作用能改善術(shù)后認(rèn)知功能、減少術(shù)后譫妄等，但需要權(quán)衡右美托咪定給藥的主要缺點(diǎn)(導(dǎo)致低血壓和心動(dòng)過(guò)緩)。此外，右美托咪定在手術(shù)麻醉中和術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房的使用劑量仍需要進(jìn)一步探討。