圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)防治新進(jìn)展*

黃仕英

右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，廣西百色市 533000

圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)(Perioperative stress response,POSR)指創(chuàng)傷、手術(shù)、麻醉誘導(dǎo)、失血、感染、中毒、缺氧、饑餓等圍術(shù)期相關(guān)刺激作用于患者，導(dǎo)致其內(nèi)環(huán)境和血流動(dòng)力學(xué)變化，所做出的一系列保護(hù)性反應(yīng)[1]。禁飲、禁食、緊張、焦慮、麻醉誘導(dǎo)、手術(shù)以及術(shù)后疼痛等圍術(shù)期刺激能導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[1]。老年患者對(duì)手術(shù)刺激、麻醉誘導(dǎo)以及疼痛等圍術(shù)期刺激耐受差，容易出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)(Intense stress response，ISR),這將增加其麻醉及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后死亡率[1]。因此，能減少POSR的方法和POSR抑制藥物對(duì)于降低手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)，減少社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)以及術(shù)后死亡率，確保其圍術(shù)期安全，有重大的臨床意義。

1 超前鎮(zhèn)痛與應(yīng)激反應(yīng)

術(shù)前疼痛、緊張以及焦慮等有效刺激使機(jī)體進(jìn)入應(yīng)激狀態(tài)，過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)增加手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者術(shù)后康復(fù)[1]。術(shù)前應(yīng)用苯二氮卓類藥能抑制患者緊張和焦慮等情緒波動(dòng)，減少應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)前對(duì)術(shù)前焦慮應(yīng)激反應(yīng)的干預(yù)可以抑制術(shù)后疼痛[2]。超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激形成或疼痛傳導(dǎo)之前，超前使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥，阻止外周傷害性沖動(dòng)向中樞的傳遞及傳導(dǎo)，減少傷害性刺激所導(dǎo)致的痛覺(jué)敏感化和CNS對(duì)傷害性刺激反應(yīng)的一種新鎮(zhèn)痛方法[2]。情緒型患兒全身麻醉應(yīng)激反應(yīng)及蘇醒期躁動(dòng)嚴(yán)重，右美托咪定超前鎮(zhèn)痛可降低情緒型患兒全身麻醉應(yīng)激反應(yīng)及蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率，減輕疼痛，減輕躁動(dòng)程度，鎮(zhèn)靜良好，維持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，有利于兒童術(shù)后康復(fù)[3]。

2 麻醉與應(yīng)激反應(yīng)

阿片類藥物常用于麻醉誘導(dǎo)、術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛。學(xué)者發(fā)現(xiàn)阿片類藥物在老年患者的藥效是普通患者的2倍，其主要原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)阿片類的敏感性高，肝腎功能年齡相關(guān)性退變，并不影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物清除半衰期[2]。舒芬太尼的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為芬太尼的5～10倍。舒芬太尼較芬太尼更能抑制氣管插管所導(dǎo)致機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，而且對(duì)血流動(dòng)力學(xué)干擾小。學(xué)者發(fā)現(xiàn)不同劑量首負(fù)荷瑞芬太尼對(duì)抑制麻醉誘導(dǎo)期應(yīng)激和心血管反應(yīng) “封頂效應(yīng)”明顯[4]。學(xué)者卻發(fā)現(xiàn)大劑量瑞芬太尼能抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸，減少腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌COR，瑞芬太尼血漿濃度與COR血漿濃度呈負(fù)相關(guān)[4]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)單用七氟醚吸入麻醉誘導(dǎo)時(shí)，E、NE以及皮COR血漿濃度比丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼靜脈麻醉誘導(dǎo)明顯上升[4]。Maruta認(rèn)為阿片類藥能直接抑制氣管插管和氣管導(dǎo)管對(duì)咽喉部、氣管內(nèi)膜神經(jīng)纖維的刺激；同時(shí)還作用位于孤束核、第9腦神經(jīng)核和第10腦神經(jīng)核的μ受體，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和NE分泌，迷走神經(jīng)等副交感神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)興奮，從而抑制麻醉誘導(dǎo)和氣管插管時(shí)應(yīng)激和心血管反應(yīng)[4]。

有學(xué)者比較全身麻醉與硬膜外麻醉對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的抑制，二者之間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者聯(lián)合麻醉更能減少血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)和抑制血漿E、NE、ALD及COR濃度上升，提高術(shù)后細(xì)胞免疫[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)全憑靜脈麻醉(Total intravenous anesthesia, TIVA)聯(lián)合硬膜外麻醉與鎮(zhèn)痛相對(duì) TIVA聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛更少抑制肺癌根治術(shù)患者免疫系統(tǒng)并促使其快速康復(fù)[5]。有學(xué)者用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)異氟醚使神經(jīng)元Nav1.2轉(zhuǎn)換進(jìn)入失活狀態(tài)，同時(shí)還減慢失活Nav1.2恢復(fù)，使動(dòng)作電位(Action potential, AP)超極化，從而發(fā)揮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過(guò)作用于HER293細(xì)胞Nav1.5，抑制鈉離子電流內(nèi)流，干擾AP去極化[7]。

右美托咪定通過(guò)激動(dòng)腦干藍(lán)斑區(qū)α2受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及催眠作用；還能作用于疼痛傳導(dǎo)通路區(qū)域α2受體，抑制疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)；亦抑制下行去甲腎上腺素能神經(jīng)元釋放P物質(zhì)和其他傷害性肽類，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。副交感神經(jīng)系統(tǒng)相對(duì)興奮是容易出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩的主要原因[7]。靜脈注射0.75μg/kg右美托咪定更有效減少氣管插管所導(dǎo)致應(yīng)激和血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)[7]。老年胃癌根治術(shù)患者均誘發(fā)了炎癥反應(yīng)，鹽酸右美托咪定通過(guò)抑制IL-1β、IL-6、TNF-α分泌，能減輕患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，維持炎癥因子的相對(duì)平衡，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，維持圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)穩(wěn)定[7]。右美托咪定通過(guò)作用HER293細(xì)胞Nav1.5，抑制鈉離子電流內(nèi)流，干擾AP去極化[7]。

3 利多卡因與應(yīng)激反應(yīng)

利多卡因與POSR相關(guān)研究是近年來(lái)研究熱點(diǎn)。利多卡因復(fù)合乳膏直接涂抹喉罩、氣管導(dǎo)管或雙腔氣管導(dǎo)管，減輕氣管導(dǎo)管或喉罩對(duì)患者咽喉神經(jīng)纖維的直接刺激，抑制氣管插管所誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。1%利多卡因溶液噴咽喉部，局部浸潤(rùn)麻醉咽喉部黏膜神經(jīng)纖維，減輕氣管導(dǎo)管對(duì)其刺激，抑制氣管插管所誘發(fā)心血管反應(yīng)[8]。利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，其主要通過(guò)作用于神經(jīng)纖維細(xì)胞Nav1.2，抑制AP去極化，阻斷傷害性刺激向中樞神經(jīng)系傳導(dǎo)，發(fā)揮局部麻醉作用[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)預(yù)注射2%利多卡因1.5mg/kg能有效抑制因麻醉變淺、吸痰嗆咳、氣管導(dǎo)管刺激及傷口疼痛等因素引起的術(shù)后應(yīng)激和心血管反應(yīng)，并能緩解化療引起的外周神經(jīng)痛[10]。Garutti等發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因?qū)CN5A突變伴致命性長(zhǎng)QT綜合征患者抗室性心動(dòng)過(guò)速?zèng)]有治療作用；SCN5A突變導(dǎo)致Nav1.5 F1486缺少或丟失，降低QT綜合征患者對(duì)利多卡因敏感性，這表明利多卡因抗室性心律失常的效應(yīng)靶部位是心肌細(xì)胞Nav1.5[8]。1%利多卡因靜脈注射通常用于治療頻發(fā)期室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速等心律失常，劑量為1～2mg/kg，1h限量是4.5mg/kg或300mg。利多卡因抗室性心律失常的機(jī)制可能是通過(guò)作用于快反應(yīng)心肌細(xì)胞Nav1.5，干擾AP快速去極化，抑制AP興奮、興奮的傳導(dǎo)及心肌收縮[8]。

相關(guān)研究顯示：靜脈注射利多卡因通過(guò)局部和系統(tǒng)地減少TNF-α表達(dá)，抑制肺部炎癥和細(xì)胞凋亡，減少單側(cè)肺通氣所致通氣相關(guān)性肺損傷；也能通過(guò)抑制RAGE和HMGB1表達(dá)和激活核因子κB(Nuclear factor,NF-κB)以及MAPK信號(hào)途徑，減少炎癥、組織病理?yè)p傷以及膿毒癥所導(dǎo)致的急性肺損傷[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)利多卡因能通過(guò)下調(diào)HMGB1mRNA和HMGB1表達(dá)，抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)，提高膿毒癥大鼠生存率，減少急性肝功能損害[12]。Song等發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因能減輕腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后疼痛和炎癥反應(yīng)，促使患者腸道功能恢復(fù)，加速患者術(shù)后康復(fù)[13]。預(yù)注射40mg利多卡因減少丙泊酚注射痛，1.5mg/kg利多卡因可以通過(guò)局部麻醉和中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)減少丙泊酚注射痛[1]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)1.5mg/kg 利多卡因能減少患者術(shù)中對(duì)吸入性麻醉、丙泊酚以及瑞芬太尼需求，并能抑制術(shù)中高血壓和心動(dòng)過(guò)速[14]。Zhao等Meta 分析發(fā)現(xiàn)利多卡因能明顯減少患者術(shù)后VAS，降低術(shù)后阿片類藥物需要量，而且能減少術(shù)后并發(fā)癥[15]。

4 多模式鎮(zhèn)痛與應(yīng)激反應(yīng)

疼痛是實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷刺激機(jī)體，產(chǎn)生一種令人不快的感覺(jué)和情緒的主觀感受，伴有病理生理變化，世界衛(wèi)生組織將其確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”[16]。導(dǎo)致疼痛主要原因是癌癥、關(guān)節(jié)炎、手術(shù)和損傷。手術(shù)操作不可避免地引起組織的損傷，組織細(xì)胞持續(xù)釋放組胺和炎癥介質(zhì)如：緩激肽、前列腺素、5-HT以及神經(jīng)生長(zhǎng)因子，釋放炎癥介質(zhì)作用于外周傷害性感受器，它將傷害性信息經(jīng)外周感覺(jué)神經(jīng)傳入脊髓初級(jí)中樞，再由脊髓—丘腦路徑傳入大腦感覺(jué)中樞，同時(shí)能激活神經(jīng)源性炎癥和P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生術(shù)后急性疼痛[16]。術(shù)后疼痛作為術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，導(dǎo)致患者產(chǎn)生POSR。術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛對(duì)于減少患者應(yīng)激反應(yīng)，促使患者快速康復(fù)有積極的意義[17]。多模式鎮(zhèn)痛(Multimodal analgesia, MMA)是近年來(lái)術(shù)后鎮(zhèn)痛新的發(fā)展趨勢(shì)，即在術(shù)中或術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用不同作用機(jī)制鎮(zhèn)痛類藥物或不同的鎮(zhèn)痛技術(shù)或方法，通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，抑制應(yīng)激反應(yīng)，使不良反應(yīng)降到最低，降低對(duì)其他麻醉藥物和阿片類藥物需求量，減少術(shù)后并發(fā)癥和炎癥反應(yīng)，促使術(shù)后免疫功能恢復(fù)，加速患者快速康復(fù)[16-17]。

不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥包括強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥、弱阿片類鎮(zhèn)痛藥和NSAIDs、α2受體興奮劑。弱阿片類鎮(zhèn)痛藥其鎮(zhèn)痛機(jī)制是激動(dòng)κ受體，產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痛、縮瞳效應(yīng)以及輕度的呼吸抑制；激動(dòng)δ受體，調(diào)控受體活性；激動(dòng)σ受體，出現(xiàn)煩躁不安、瞳孔散大、幻覺(jué)、呼吸和心率增快以及血壓升高。Savitha KS等發(fā)現(xiàn)多模式鎮(zhèn)痛可以降低切皮時(shí)異氟烷最小肺泡濃度[17]。地佐辛聯(lián)合氟比洛芬術(shù)后鎮(zhèn)痛效果滿意，可減少術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平，減輕術(shù)后細(xì)胞免疫功能抑制[17]。多模式鎮(zhèn)痛能有效緩解術(shù)后疼痛，抑制C-反應(yīng)蛋白和白介素-6分泌，有利于術(shù)后早期康復(fù)訓(xùn)練[18]。多模式鎮(zhèn)痛可減少手術(shù)創(chuàng)傷與應(yīng)激反應(yīng)，提高術(shù)后疼痛控制質(zhì)量，促進(jìn)術(shù)后腸道功能恢復(fù)，加快術(shù)后康復(fù)進(jìn)程[18]。學(xué)者等發(fā)現(xiàn)地佐辛超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛可以保護(hù)T淋巴細(xì)胞功能，維持促/抗炎類細(xì)胞因子平衡，對(duì)腎移植后免疫功能有一定保護(hù)作用[18]。多模式鎮(zhèn)痛可以顯著降低術(shù)后早期血清TNF-α 和IL-6水平，超前多模式鎮(zhèn)痛聯(lián)合平衡麻醉能有效減少手術(shù)相關(guān)傷害性刺激所導(dǎo)致的血流動(dòng)學(xué)反應(yīng)[18]。

不同輔助鎮(zhèn)痛技術(shù)或方法包括硬膜外自控鎮(zhèn)痛、靜脈患者自控鎮(zhèn)痛、局部浸潤(rùn)麻醉、胸椎旁神經(jīng)阻滯(Thoracic paravertebral nerve block, TPNB)及腹橫肌連續(xù)阻滯(Transverses abdominis plane block, TAPB)等。全麻聯(lián)合TAPB能增加患兒鎮(zhèn)痛效果，并減少手術(shù)所導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)[19]。TIVA聯(lián)合硬膜外麻醉與鎮(zhèn)痛相對(duì)TIVA聯(lián)合靜脈鎮(zhèn)痛更少抑制肺癌根治術(shù)患者免疫功能使其快速康復(fù)[20]。任何麻醉方式均抑制患者術(shù)后細(xì)胞免疫功能，且不影響患者3年期生存率；TIVA聯(lián)合硬膜外麻醉相對(duì)TIVA更少抑制其細(xì)胞免疫功能，能提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果[20]。

禁飲、禁食、緊張、焦慮、麻醉誘導(dǎo)、氣管插管、手術(shù)以及術(shù)后疼痛等相關(guān)應(yīng)激刺激能導(dǎo)致患者應(yīng)激反應(yīng)。術(shù)前用藥和超前鎮(zhèn)痛能有效抑制應(yīng)激反應(yīng)，維持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，有利于術(shù)后康復(fù)。麻醉僅能部分抑制應(yīng)激反應(yīng)，復(fù)合麻醉和靜脈注射利多卡因能維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，抑制應(yīng)激反應(yīng)，減輕術(shù)后疼痛和炎癥反應(yīng)。MMA通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮更好的鎮(zhèn)痛效果，減輕炎癥反應(yīng)，抑制因術(shù)后疼痛所導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能和術(shù)后康復(fù)。