治療類風濕關節(jié)炎新藥
——巴瑞替尼(baricitinib)

陳本川

(湖北麗益科技有限公司，武漢 430205)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身自身免疫性疾病，主要累及關節(jié)滑膜、漿膜、心、肺，血管及神經(jīng)等結(jié)締組織。急性期炎癥主要表現(xiàn)為滑膜血管水腫、滑膜炎。若未及時診斷和治療，急性炎癥反應消退后，滲出液逐漸被吸收，滑膜中由新生微血管增生的肥大滑膜細胞、炎癥細胞及肌化的纖維素構(gòu)成血管翳的形成及兼具類腫瘤組織的特性，是RA病變過程中一種特征性的病理產(chǎn)物。滑膜細胞顯著增生，引起關節(jié)軟骨破壞，骨組織炎癥、壞死和纖維結(jié)締組織增生，而后發(fā)生鈣化，出現(xiàn)纖維性和骨性關節(jié)硬化，關節(jié)腔顯著狹窄或完全消失。Baricitinib暫譯名巴瑞替尼，或譯為巴瑞克替尼、巴西替尼、巴里西替尼、巴瑞沙替尼等。代號為INCB028050和LY-3009104。英文化學名為{1-(ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl}acetonitrile，中文化學名為{1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈。巴瑞替尼由美國Incyte制藥公司研制，是口服給藥小分子Janus相關激酶(janus-associated kinase，JAK)抑制藥，用于治療RA、特應性皮炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。JAKs是細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAKs介導炎癥性疾病幾個重要信號通道的驅(qū)動，選擇性抑制JAK1 和JAK2，在一定條件下具有治療自身免疫性疾病的潛力。2009 年12月Incyte公司與禮來(Eli Lilly)制藥公司簽署一項全球獨家授權(quán)的合作協(xié)議，由禮來制藥公司負責全球開發(fā)與銷售，Incyte公司只保留美國市場的共同銷售權(quán)。禮來制藥公司于2015年第四季度向歐盟、英國和日本遞交新藥上市申請，用于治療中度至重度RA。2016年1月19日向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提交同樣申請。歐盟、英國和日本分別于2017年2月13日和2017年7月3日批準上市，商品名為Olumiant?。而美國FDA于2017年4月14日發(fā)給研發(fā)公司完全回復函，對巴瑞替尼的安全性存有疑慮，指出所附4批關鍵性試驗出現(xiàn)心血管栓塞事件2例，其中1例腦卒中死亡，要求提供額外的臨床數(shù)據(jù)，以確定巴瑞替尼最佳治療劑量及明確安全性。禮來制藥公司于2018年1月重新提交巴瑞替尼的新藥申請，包括新的安全性和有效性數(shù)據(jù)，并將劑量確定為2 mg。美國FDA于2018年5月31日批準上市，商品名為Olumiant?[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 在SD大鼠和Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠評價巴瑞替尼潛在的致癌性，分別給雄、雌大鼠喂飼巴瑞替尼8或25 mg·kg-1·d-1，為期91～94周，按藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，相當于人用最大推薦劑量(maximum recommended human dose，MRHD)的12和55倍，未觀察到出現(xiàn)腫瘤。分別給雄、雌Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠喂飼巴瑞替尼的劑量至300和150 mg·kg-1·d-1，歷時26周，也無腫瘤生成。巴瑞替尼無基因毒性，體外細菌突變Ames試驗，人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗均為陰性。孕大鼠在胚胎器官形成期，從妊娠第6～17天，給予巴瑞替尼10 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為20倍MRHD，巴瑞替尼有致畸作用，出現(xiàn)肢骨彎曲和肋骨異常的骨骼畸形；若劑量為2 mg·kg-1·d-1，接觸量約為5倍MRHD，無毒性反應[3]。

1.2對生殖能力的影響 給雄、雌大鼠分別喂飼巴瑞替尼50或100 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為113和169倍MRHD，雌大鼠服藥組36.8%(7/19)交配后不能妊娠，對照組為5.3% (1/19)，此項研究尚無法確定是單一性別動物或兩者都有的毒性反應。給雄、雌大鼠分別喂飼巴瑞替尼15和25 mg·kg-1，按AUC估算，約為25和48倍的MRHD，不影響大鼠的生育能力。但對雌鼠妊娠后有不良影響，早期植入后丟失率增加，每窩存活胚胎數(shù)減少。若雌鼠喂飼5 mg·kg-1·d-1，與其交配的雄鼠喂飼同等劑量，按AUC估算，約為8倍MRHD，胚胎存活數(shù)不受影響。雄、雌大鼠分別喂飼巴瑞替尼50和100 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為113和169倍MRHD，其生殖能力不受影響。在動物胚胎-胎仔發(fā)育期，分別給孕大鼠和孕兔喂飼的劑量為≥20倍和≥84倍的MRHD，胎仔體質(zhì)量降低，孕兔胚胎的死亡率增加，且與劑量呈正相關；大鼠和兔的子代骨骼畸形率相應增加。在器官形成期，分別給孕大鼠和孕兔喂飼約5倍和13倍MRHD，無胚胎發(fā)育毒性。孕兔從妊娠第7～20天，喂飼巴瑞替尼30 mg·kg-1·d-1，約84倍MRHD，出現(xiàn)胚胎死亡，胎仔體質(zhì)量降低，胚胎早、晚期再吸收率升高，使植入后丟失率增加。給孕兔喂飼10 mg·kg-1·d-1，約12倍MRHD，無胚胎毒性。產(chǎn)前與產(chǎn)后的研究，孕大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天，喂飼巴瑞替尼25 mg·kg-1·d-1，約為43倍MRHD，觀察到幼崽毒性反應，出生后第1～4天，出現(xiàn)死產(chǎn)及早期幼崽死亡，使生存率下降，幼崽體質(zhì)量降低，斷奶前期減緩體質(zhì)量增重，前肢畸形發(fā)病率增加，出生后第35天，T細胞毒性減少，至第65天恢復正常。發(fā)育遲緩是減緩體質(zhì)量增加的結(jié)果。喂飼5 mg·kg-1·d-1，約為9倍MRHD，無毒性反應[3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 巴瑞替尼是JAK抑制藥。JAKs在細胞膜上從細胞因子或生長因子-受體相互作用時，傳輸信號，誘導細胞因子或生長因子-受體在細胞膜上的傳輸信號，影響細胞的造血過程和免疫細胞功能。在信號通路內(nèi)，JAKs的磷酸化和活化信號傳感器及轉(zhuǎn)錄激活子(activator of tran-scriptions，STAT)調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的活性，包括基因表達。巴瑞替尼在JAK位點調(diào)節(jié)信號通路，防止轉(zhuǎn)錄激活子(STATs)的磷酸化和活化。JAK通過配對，如AK1/JAK2，JAK1/JAK3，JAK1/TYK2，JAK2/JAK2和JAK2/TYK2輸送細胞因子信號傳導。在無細胞分離酶試驗中，巴瑞替尼抑制JAK1和JAK2比JAK3有更強的作用，在人白細胞中，通過有潛在的可比活性的JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2或JAK2/TYK2介導，抑制細胞因子誘導STAT的磷酸化。JAK族在RA發(fā)病機制作用已獲得確定，通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導給各種細胞因子和炎癥、造血功能和免疫功能的生長因子[1-3]。

2.2藥效學[1-3]

2.2.1抑制JAK的活性 巴瑞替尼是三磷腺苷(ATP)競爭性激酶抑制藥，對JAK1和JAK2抑制作用有選擇性、有效性和可逆性，半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為5.9和5.7 nmol·L-1，對JAK3、TyK2、c-MET和Chk2，IC50分別為560，53，10 000和1000 nmol·L-1。巴瑞替尼通過部分抑制JAK1和JAK2活性，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通道，降低轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)磷酸化和活化。對患有中度和嚴重RA患者，直至24周，巴瑞替尼的療效與劑量呈正相關[1-3]。

2.2.2抑制白細胞介素-6(IL-6)誘導轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)磷酸化 巴瑞替尼對全血IL-6誘導STAT3磷酸化有最大的抑制作用，并與劑量呈正相關。健康受試者單次服巴瑞替尼，約1 h后起效，直至24 h后恢到接近基線水平。用血小板生成素(thrombopoietin，TPO)作刺激藥也有同樣效果[1-3]。

2.2.3對免疫球蛋白的影響 服巴瑞替尼后12周，血清IgG、IgM和IgA均值開始下降，持續(xù)52周，多數(shù)患者免疫球蛋白的變化均在正常范圍內(nèi)[1-3]。

2.2.4對C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)的影響 RA患者服巴瑞替尼治療1周后，血清CRP開始下降，并持續(xù)整個治療期間[1-3]。

2.2.5心臟電生理學 健康受試者服10倍MRHD的巴瑞替尼，QT間期的延長無臨床意義[1-3]。

2.3藥動學 口服巴瑞替尼，血漿濃度達到峰值(Cmax)的時間(tmax)約為1.0 h。在治療劑量范圍內(nèi)，劑量增加與全身藥物接觸量呈非正相關。每天服藥一次，血漿藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)的時間為2～3 d，蓄積量極少[1-3]。

2.3.1吸收 巴瑞替尼口服絕對生物利用度約為80%，健康受試者進食高脂餐時服藥，AUC和Cmax均值分別降低約11%和18%，tmax延遲0.5 h。是否進餐時服藥均不影響全身藥物接觸量。

2.3.2分布 巴瑞替尼靜脈注射給藥，分布容積為76 L，提示巴瑞替尼分布至全身組織中，約50%與血漿蛋白結(jié)合，45%與血清蛋白結(jié)合。巴瑞替尼是Pgp、BCRP、有機陰離子強轉(zhuǎn)運蛋白3 (OAT3)和MATE2-K轉(zhuǎn)運蛋白的底物，這些蛋白對藥物分布發(fā)揮作用。

2.3.3消除 RA患者巴瑞替尼全身清除率8.9 L·h-1，消除半衰期(t1/2)約為12 h。

2.3.4代謝 巴瑞替尼口服劑量約6%為代謝物，其中3個從尿中鑒定，1個從糞鑒定。CYP3A4是主要代謝酶，血漿中無可量化的代謝物。

2.3.5排泄 體外研究已確定巴瑞替尼是OAT3、Pgp、BCRP和MATE2-K的底物，通過腎濾過和主動分泌的腎消除是巴瑞替尼主要排泄機制。巴瑞替尼服藥劑量約75%從尿排泄，約20%從糞便排泄，原形藥在尿和糞中分別占69%和15%。

2.3.6群體藥動學 體質(zhì)量、性別和年齡對巴瑞替尼的AUC和Cmax藥動學參數(shù)無臨床相關影響。受試者之間內(nèi)在因素對巴瑞替尼的AUC和Cmax藥動學參數(shù)與變異系數(shù)影響均值分別為41%和 22%。對于有輕度、中度、重度腎損傷和晚期腎病(ESRD)患者正在進行透析者與正常腎功能受試者比較，巴瑞替尼的AUC分別增加1.41，2.22，4.05和2.41倍。中度肝損傷患者與肝功能正常者比較巴瑞替尼的AUC和Cmax分別增加1.19倍和1.08倍。

3 臨床試驗概況

研發(fā)公司計劃開展巴瑞替尼臨床試驗40項，納入患者14 205例。其中，Ⅰ期臨床試驗17項467例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗1項31例；Ⅱ期臨床試驗7項1112例；Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗1項725例；Ⅲ期臨床試驗16項11 870例。用于治療RA 24項，納入7303例，其中，1期藥動學試驗15項393例，Ⅱ期臨床試驗3項572例，Ⅲ期臨床試驗6項6338例，在美國FDA批準上市之際，已完成全部臨床試驗。為擴展巴瑞替尼的適應證，開展治療特應性皮炎臨床試驗7項，納入3744 例。用于治療復發(fā)性巨細胞動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑禿、皮膚銀屑病和糖尿病腎病等臨床試驗正在進行中。

3.1FDA認可的臨床試驗研究 巴瑞替尼在歐盟、英國和日本獲準上市的推薦劑量為2 mg和4 mg，qd。美國只批準2 mg，qd。認為4 mg療效更好，但風險性太高。臨床研究包括兩部分：劑量探索研究和療效驗證擴展臨床試驗研究，累計進行臨床試驗4項。

3.2臨床試驗入選標準 ①≥18周歲男、女患者，按美國風濕病協(xié)會(ACR)或歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)2010年RA分類標準，在篩查前≥6個月，不超過15年，診斷為成人活動期RA，其定義為至少有6/68個關節(jié)壓痛點和至少6/66個關節(jié)腫脹。②進入研究前定期服用甲氨蝶呤(MTX)至少12周。③按ACR關節(jié)功能分級為Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ級。④CRP檢測值> 1.2倍正常上限(ULN) 或紅細胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR) > ULN(28 mm·h-1)。⑤根據(jù)實驗數(shù)據(jù)給患者服用研究藥物不會構(gòu)成不可接受的風險。⑥必須有足夠的靜脈通路，以便按照協(xié)議進行血液取樣。⑦能閱讀、理解并簽署知情同意書。⑧男性患者在研究期間與有生育潛力的女性伴侶過性生活，必須同意使用兩種有效的避孕方法；女性患者可能在研究期間懷孕，必須使用兩種有效避孕方法，避免懷孕。⑨更年期后女性患者，年齡≥45歲，12個月前無月經(jīng)；若年齡為40～45歲，孕檢為陰性，僅在前12個月內(nèi)無月經(jīng)，必須進行血液檢測。⑩患者曾接受皮質(zhì)類固醇激素治療，每日服潑尼松劑量≤10 mg(或等效劑量)，隨機試驗前≥6周服用相同劑量。

3.3臨床試驗排除標準 ①患有未受控制的嚴重心腦血管疾病，如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定動脈高血壓、重度心力衰竭或腦血管意外；呼吸系統(tǒng)疾病，肝和腎臟疾病，胃腸道疾病，內(nèi)分泌疾病，血液學疾病或神經(jīng)精神疾病。②既往參與巴瑞替尼試驗研究出現(xiàn)實驗室檢測異常，研究者認為繼續(xù)用藥將給患者帶來不可接受的風險。③已知對巴瑞替尼及其任何組分過敏。④受試者患有任何會使其不能理解本研究性質(zhì)、范圍和可能后果或阻礙其遵循、完成研究方案的疾病。⑤育齡女患者及其男性伴侶或男性患者不愿在研究期間及末次劑量后至少28 d內(nèi)，過性生活時采用2種高效節(jié)育法。⑥目前正在接受與MTX、硫酸羥氯喹和柳氮磺吡啶聯(lián)合用藥治療或任何3種為改善病情的常規(guī)抗風濕藥物治療及任何抗風濕生化藥物治療。⑦進入研究前4周內(nèi)接受干擾素治療或在研究過程預期需要接受干擾素治療。⑧進入試驗2周內(nèi)或開始隨機試驗6周內(nèi)，已接受非甾體類抗炎藥(NSAIDs)或不穩(wěn)定的NSAIDs給藥方案。⑨進入臨床試驗2周內(nèi)或開始隨機試驗6周內(nèi)，通過肌內(nèi)注射或靜脈注射腸外類固醇，或在治療過程擬注射腸外類固醇。⑩進入臨床試驗2周內(nèi)或開始隨機試驗6周內(nèi)，在≥3個關節(jié)內(nèi)注射類固醇或透明質(zhì)酸?；加欣w維肌痛癥，研究者的意見，難于恰當評估試驗有關RA活動性的目的。診斷出非RA的任何全身炎癥；如青少年慢性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)病、Crohn's氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關節(jié)炎、活動性血管炎或痛風(不包括繼發(fā)性干燥綜合征)等，及不限于上述列舉的病例。診斷出Felty's綜合征。進入試驗研究8周內(nèi)和在研究期間進行重大外科手術(shù)，研究者認為可能給患者構(gòu)成不可接受的風險?；颊咴趨⑴c試驗12周內(nèi)發(fā)生心肌梗死、不穩(wěn)定缺血性心臟病、腦卒中或紐約心臟病協(xié)會定義為Ⅳ期心力衰竭?；颊邌适袆幽芰?，生活不能自理；如，臥床不起或被限制在輪椅上活動。腎小球濾過率估算值<40 mL·min-1·(1.73 m2)-1，有慢性肝炎病史，近期天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) >1.5倍ULN或總膽紅素≥1.5倍ULN。有淋巴組織增生病史或可能有淋巴組織增生病的跡象或癥狀，包括淋巴結(jié)腫大、脾腫大、原發(fā)性或復發(fā)性活動期惡性疾病，臨床上惡性腫瘤已顯著緩解<5年。進入隨機試驗12周內(nèi)擬注射活疫苗或在研究期間期望接種或要求接種活疫苗，帶狀皰疹預防疫苗除外。目前或近期患有臨床上嚴重的病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染；研究期間全身感染單純皰疹；進入試驗前12周患有全身帶狀皰疹感染；彌散性或復雜性帶狀皰疹病史，如多發(fā)性皮膚皰疹，涉及眼帶狀皰疹，中樞神經(jīng)系統(tǒng)帶狀皰疹后神經(jīng)疼痛。免疫功能低下，研究者認為在研究過程中，患者將出現(xiàn)難以接受的風險。患者有活動性乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)或人獲得性免疫缺陷病毒(HIV)感染病史。實驗室篩查促甲狀腺激素(TSH)測定值在一般人群和受試者的范圍之外，研究者認為若患者接受治療將出現(xiàn)不能接受的風險。篩查時心電圖(ECG)異常，QT間期Fridericia's校正值，男性為>500 ms，女性為>520 ms?；加谢顒有曰驖摲苑谓Y(jié)核(TB)。

3.4臨床療效主要觀察指標 試驗的第12周，按美國風濕病協(xié)會(ACR)標準參數(shù)達到20%改善(ACR20)的患者比例。時限為12周，ACR20的定義為根據(jù)臨床觀察、實驗檢測和RA的功能測定，關節(jié)的疼痛和腫脹有20%改善；在下列5項標準至少達到3項：醫(yī)師對疾病活動全面評估，用視覺模擬量表對患者疾病活動的整體評估(VAS)，健康評估問卷-功能障礙指數(shù)(HAQ-DI)，關節(jié)炎疼痛與高敏C反應蛋白(hsCRP)，無應答的患者和在分析時間點前已停止試驗用藥或服急救藥均視為無效。

3.5臨床療效次要觀察指標 ①根據(jù)健康評估問卷殘疾指數(shù)HAQ-DI評分量表、DAS28(包括28個關節(jié)疾病活動度評分)- hsCRP、簡化疾病活動度指標(SDAI)評分和達到≤3.3的患者比例，在第12周與安慰藥比較，基線值的變化，時限為第12周。②根據(jù)日記收集的數(shù)據(jù)，第12周前7 d內(nèi)與安慰藥比較，晨僵平均持續(xù)時間、嚴重性及“最嚴重疲勞數(shù)值評定量表(NRS)”均值和 “最嚴重疼痛NRS”均值，時限為第12周。③結(jié)構(gòu)性關節(jié)損傷，用調(diào)整后的Sharp評分量表(mTSS； van der Heijde 2000)，比較第16，24和52周與基線的變化值、變化值≤0的患者比例和關節(jié)間隙狹窄和骨侵蝕評分，時限為第52周。④第12，24和52周達到DAS28-hsCRP≤3.2、DAS28-hsCRP<2.6患者比例，HAQ-DI改善≥0.22、HAQ-DI改善≥0.3患者比例，DAS28-ESR <3.2和<2.6患者比例，時限為52周。⑤第24，52周達到美國ACR 20、ACR 50和ACR70標準的患者比例，時限為52周。⑥第12，24和52周，ACR核心指標各成分與基線比較的變化值，第52周DAS28-hsCRP、DAS28-ESR與基線比較的變化值，時限為第52周。⑦ HAQ-DI評分從基線至第24，52周的變化值，時限為第52周。⑧臨床疾病活動度指標(CDAI)評分量表，在第12，24和52周的變化值、CDAI評分≤2.8患者的比例、SDAI評分≤3.3患者的比例和Boolean定義的ACR/EULAR緩解患者比例、DAS28達到中度及優(yōu)良緩解的患者比例和合并ACR反應指標的評價，時限為52周。⑨第12，24和52周，慢性病治療疲勞功能評估(FACIT-F)量表、歐洲生活質(zhì)量-5維-5級量表(EQ-5D-5L)、工作生產(chǎn)力和活動損害問卷-RA(WPAI-RA)評分與基線比較的變化值，時限為第52周。⑩隨訪時采用電子版報告患者結(jié)果(ePRO)評價晨僵持續(xù)時間、最嚴重疲勞NRS和最嚴重疼痛NRS評分，從基線至第12，24和52周的變化值，時限為52周。

3.6探索適用劑量的臨床試驗

3.6.1試驗一 臨床編號NCT01185353為一項跨國多中心、隨機、安慰藥對照，比較巴瑞替尼4種劑量治療對MTX治療RA療效不佳的Ⅱb期臨床試驗。招募454例患者，經(jīng)篩查符合試驗標準的301例，按2：1：1：1：1隨機分為安慰藥組(n=98)、巴瑞替尼1 mg劑量組(n=49)、2 mg劑量組(n=52)、4 mg劑量組(n=52)和8 mg劑量組(n=50)，qd，治療12周；2，4 和8 mg劑量組患者繼續(xù)盲態(tài)治療12周，原安慰藥組和1 mg劑量組改為服2 mg，bid，或4 mg，qd，治療12周[4]。

①12周試驗結(jié)果。按安慰藥組，巴瑞替尼1，2，4 和8 mg劑量組順序列舉：68處關節(jié)壓痛點改善率均值分別為31%，32%，41%，60%和59%；與各組基線比較，改善率變化均值為-7.6%，-8.4%，-11.3 %，-12.2%和-14.7%；66處關節(jié)腫脹改善率均值為40%，49%，51%，68%和 62%；與各組基線比較，改善率變化均值為-6.7%，-8.1%，-8.9 %，-9.6%和-10.4%；疼痛評分(0～100)為-8.8，-22.8，-14.2，-25.0和-25.3；患者對疾病活動的總體評估(PtGA)(0～100)為-10.3，-24.9，-16.2 -25.4和29.8；醫(yī)生對疾病活動的總體評估(PhGA)(0～100)為-19.0，-23.9，-25.0，30.4和-33.5；HAQ-DI (0～3) 為-0.10，-0.35，-0.18、-0.33和 -0.39；HAQ-DI(0～3)評分為-0.10，-0.35，-0.18，-0.33和-0.39； 健康評估問卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)評分量 (0～3)為-0.10，-0.35，-0.18，-0.33和-0.39；HAQ-DI最小臨床差異(MCID)為38，51，50，61和66； hsCRP與基線比較為-0.4，-3.3，-0.8，-2.0和-3.0 mg·L-1； ESR為-5.5，-12.0，-8.5，-9.0和-13.5 mm·h-1；晨僵持續(xù)時間均值為45.0，30.0，30.0，10.0和15.0 min；與各組基線比較變化均值為-33.9，-49.5，-30.7，-75.0和-62.7 min[4]。

②治療24周療效。按2，4 和8 mg劑量組順序列舉：68處關節(jié)壓痛點改善率均值分別為50%，74%和76%；與各組基線比較，改善率變化均值為-10.0%，-10.5%和-12.2%；66處關節(jié)腫脹改善率均值為59%，75%和76%；與各組基線比較，改善率變化均值為-10.0%，-10.5%和 -12.2%；疼痛評分(0～100)為-14.7，-27.3和-26.9；PtGA (0～100)為-16.9，-30.2和-30.0；PhGA (0～100)為-27.8，-35.5和-37.8；HAQ-DI評分為-0.18，-0.32和-0.44；PhGA (0～100)為-27.8，-35.5和-37.8；HAQ-DI(0～3)評分為-0.18，-0.32和-0.44；患者達到HAQ-DI≥0.22的比例(0～3)為54，67和66；hsCRP+SD與基線比較為-1.0，-1.6和-4.1 mg·L-1；ESR為-6.0，-12.0和-11.0 mm·h-1；晨僵持續(xù)時間均值為15.0，10.0和15.0 min；與基線比較，改善率變化均值為38.0%，-83.7%和-68.1%[4]。

③療效評估：按美國ACR的標準，經(jīng)12周治療，4 mg與8 mg合并統(tǒng)計，與安慰藥組比較，達到ACR20標準分別為76%和41%，P<0.01；在第4周，4 和 8 mg劑量組達到ACR50和ACR70應答率患者多于安慰藥組，并保持至第12周；2，4和8 mg劑量組ACR20、ACR50和ACR70患者在24周治療過程繼續(xù)保持改善。4和8 mg劑量組在第12周，達到DAS28 評分≤3.2或<2.6 的患者數(shù)高于安慰藥組，達到SDAI的患者比例在24周治療期間繼續(xù)保持或增加。作為癥狀緩解的CDAI (≤2.8) 或 SDAI (≤3.3)量表，4和8 mg劑量組患者數(shù)在第12周明顯高于安慰藥組，并在24周治療過程仍然保持或有所增加。用歐洲EULAR28量表評估，2，4和8 mg劑量組與安慰藥組比較，均處于良好或(和)中等，第24周觀察仍然得到類似結(jié)果。原列為ACR20、ACR50和ACR70及DAS28評分≤3.2 或 <2.6應答率的患者，評價結(jié)果不變[4]。

3.6.2試驗二 臨床編號NCT01469013是一項跨國、多中心、隨機、安慰藥對照，探索巴瑞替尼4種劑量治療RA療效的Ⅱb期臨床試驗。招募199例日本患者，經(jīng)篩查，145例進入臨床試驗研究，按2：1：1：1：1分為安慰藥組(n=49)、1 mg 劑量組(n=24)、2 mg 劑量組(n=24)、4 mg 劑量組(n=24)和8 mg 劑量組(n=24)。每天1次，為期12周。達到ACR20改善率，按劑量組順序列舉：分別為30.6%(15)，66.7%(16)，83.3%(20)，66.7%(16)和88%(21)；ACR50改善率為6.1%(3)，33.3%(8)，45.8%(11)，58.3%(14)和54.2%(13)；ACR70改善率為0，8.3%(2)，29.2%(7)，29.2%(7)和20.8%(5)。達到CRP計算RA患者28個關節(jié)活動(DAS28-hsCRP)指數(shù)≤3.2為33.1%，57.9%，63.2%，66.2%和78.2%；DAS28-hsCRP<2.6為21.0 %，33.1%，33.1%，42.1%和76.7%；達到ESR計算RA患者28個關節(jié)活動(DAS28-ESP)指數(shù)≤3.2為10.1%，30.2%，38.1%，47.5%和33.1%；DAS28-ESP<2.6為4.1%，12.9%，17.3%，8.6%和17.3%； SDAI評分≤11.0為4.3%，60.2%，57.9%，57.1%和65.4%；SDAI評分<3.3為0.8%，0.5%，28.6%，16.5%和12.0%； HAQ-DI評分分別為28.7%，57.4%，58.1%，77.5%和70.5%，最小臨床意義變化值(minimal clinically important difference，MCID)=-0.22； 歐洲抗風濕病聯(lián)盟對28個關節(jié)三級評分量表(EULAR28-3)按各劑量組良好、中等、無應答依次列舉：安慰藥組分別為18.8%，29.7%和51.6%；1 mg劑量組為43.8%，39.1%和17.2%；2 mg劑量組為57.8%，28.1%和14.1%；4 mg劑量組為65.6%，26.6%和7.8%；8 mg劑量組為75.0%，17.2%和7.8%。經(jīng)12周治療。ACR20的4個劑量明顯高于安慰藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，小劑量起效時間不如大劑量組迅速；從治療的第2周起，對疾病活動性，緩解率和身體功能評分已顯示巴瑞替尼的療效，第8周達到最大值。ACR50，ACR704個治療組與安慰藥組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01或P<0.05)；DAS28-hsCRP、DAS28-ESP、SDAI評分、HAQ-DI評分及HAQ-DI評分用藥組的療效均高于安慰藥組[5-6]。

3.7臨床擴展試驗確認療效 為確認口服巴瑞替尼2 mg或4 mg，qd，長期療效，開展2項關鍵性的隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗[7-8]。

3.7.1試驗三 NCT01721057是對常規(guī)抗風濕性藥(cDMARDs)治療無應答或不能耐受不良反應的中度至嚴重RA患者，進行為期24周巴瑞替尼治療的Ⅲ期臨床試驗，招募患者1241例，經(jīng)篩查，入選684例，隨機分為安慰藥組(n=228)，接受安慰藥和cDMARDs，2 mg劑量組(n=229)，接受巴瑞替尼和cDMARDs和4 mg劑量組(n=227)，接受巴瑞替尼和cDMARDs，qd。FDA未批準4 mg劑量，數(shù)據(jù)有部分省略。

①ACR改善率，治療12周，ACR20改善率，安慰藥為39%，2 mg劑量組為66%，兩組差距為27%，95%CI=(18，35)%； 24周后，ACR20分別為42%和61%，差距為19%，95%CI=(10，28)%；治療12周，ACR50為13%和34%，差距為21%，95%CI=(13，28)%；24周后，ACR50為21%和41%，差距為20%，95%CI=(12，28)%；治療12周，ACR70為3%和18%，差距為15%，95%CI=(9，20)%；24周后，ACR70為8%和25%，差距為17%，95%CI=(11，24)%。

②DAS28-CRP<2.6：治療12周，安慰藥組均值為9，2 mg劑量組為26，按最小二乘法(least squares method，LSM)計算，95%CI= (10，24)%； 24周分別為11和31，差值為20，95%CI= (13，27)%。

③疼痛及腫脹指數(shù)。關節(jié)壓痛腫脹量表(0～68)：兩組基線均值與SD分別為(24±15)和(24±14)，治療12周為(15±14)和(11±13)；關節(jié)腫脹指數(shù)量表(0～68)：基線均值與SD分別為(13±7)和(14±9)，治療12周為(8±8)和(5±6)；疼痛基線均值與SD分別為(57±23)和(60±21)，治療12周為(43±24)和(34±25)。

④對疾病活動總體評估。患者評估基線均值與SD為(60±21)和(62±20)，治療12周為(41±24)和(33±22)； 醫(yī)生評估基線均值與SD為(62±17)和(64±17)，治療12周為(41±24)和(33±22)。

⑤功能障礙指數(shù)。HAQ-DI基線均值與SD為(1.50±0.60)和(1.51±0.62)，治療12周為(1.17±0.62)和(0.96±0.69)；hsCRP基線均值與SD為(17.7±20.4)和(18.2±21.5)mg·L-1，治療12周為(17.2±19.3)和(8.6±14.6)mg·L-1 [7-8]。

3.7.2臨床試驗四 代號TNFi-IR，臨床編號NCT01721044，招募患者959例，曾接受≥1種腫瘤壞死因子抑制藥治療，聯(lián)用或不聯(lián)用其他生物DMARDs治療24周，無應答或不能耐受不良反應的中度至嚴重RA患者，進行為期24周巴瑞替尼治療Ⅲ期臨床試驗，納入527例患者，隨機分為安慰藥組(n=176)、巴瑞替尼2 mg劑量組(n=174)和4 mg劑量組(n=177)，qd。因美國FDA未批準4 mg臨床使用，數(shù)據(jù)有部分省略。

①ACR改善率，治療12周，ACR20改善率，安慰藥為27%，2 mg劑量組為49%，兩組差距為22%，95%CI=(12，32)%； 24周后，ACR20分別為27%和45%，差距為18%，95%CI=(8，27)%；治療12周，ACR50為8%和20%，差距為12%，95%CI=(5，19)%；24周后，ACR50為13%和23%，差距為10%，95%CI=(2，18)%；治療12周，ACR70為2%和13%，差距為11%，95%CI=(5，16) %；24周后，ACR70為3%和13%，差距為10%，95%CI=(4，16)%。

②DAS28-CRP<2.6：治療12周，安慰藥組均值為4，2 mg劑量組為11，差距為7，95%CI=(2，12)；24周為6和11，差距為5，95%CI=(-1，11)。

③疼痛及腫脹指數(shù)，關節(jié)壓痛腫脹量表(0～68)：治療12周基線值與SD分別為(28±16)和(31±16)，24周為(20±16)和(19±18)；關節(jié)腫脹指數(shù)量表(0～68)：基線均值與SD為(7±11)和(19±12)，治療12周為(12±10)和(19±18)；疼痛基線均值與SD為(65±19)和(62±22)，24周為(43±24)和(34±25)。

④對疾病活動總體評估：患者評估基線均值與SD為(60±19)和(67±19)，治療12周為(56±25)和(46±26)； 醫(yī)生評估基線均值與SD為(67±19)和(67±17)，治療12周為(33±22)和(36±24)。

⑤功能障礙指數(shù)：HAQ-DI基線均值與SD為(1.78±0.57)和(1.71±0.55)，治療12周為(1.59±0.68)和(1.31±0.72)；hsCRP基線值均值與SD為(20.6±25.3)和(19.9±22.5) mg·L-1，治療12周為(19.9±23.0)和(13.5±20.1) mg·L-1[9]。

4 不良反應

研發(fā)公司發(fā)表4份臨床研究報告，累計納入RA患者1181例，鑒于美國FDA僅批準2 mg 劑量為適用于臨床治療劑量，在劑量探索試驗列舉所篩查的4種劑量所檢測的不良反應；而2項擴展試驗，將4 mg劑量的不良反應省略[3-9]。

4.1臨床試驗一

4.1.1不良反應概況 ①治療0～12周：安慰藥組(n=98)，1 mg劑量組(n=49)，2 mg劑量組(n=52)，4 mg劑量組(n=52)和8 mg劑量組(n=50)，按順序發(fā)生在治療期間出現(xiàn)的不良事件：分別為45.9%，40.8%，46.2%，42.3%和52.0%；嚴重不良事件(SAE)為3.1%，0%，5.8%，0%和6.0%；嚴重感染為0%，0%，3.8%，0%和0%；因不良反應中斷治療為5.1%，2.0%，1.9%，1.9%和2.0%。②治療0～24周：2 mg劑量組(n=52)、4 mg劑量組(n=52)和8 mg劑量組(n=50)，按順序發(fā)生在治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)：分別為59.6%，61.5%和72.0%；嚴重不良事件(SAE)為5.8%，0%和8.0%；嚴重感染為3.8%，0%和2.0%；因不良反應而中斷治療為1.9%，3.8%和2.0%[4]。

4.1.2實驗室檢測異常 ①治療0～12周：安慰藥組(n=98)，1 mg劑量組(n=49)，2 mg劑量組(n=52)、4 mg劑量組(n=52)和8 mg劑量組(n=50)，按順序列舉實驗室檢測異常，中性粒細胞減少，1級：1.5×109·L-1～0.6×109·L-1為1.0%，2.0%，0%，3.8%和0%。ALT升高：1級：(>1～2.5)倍ULN為 19.4 %，20.4%，17.3%，21.2%和10.0%；2級：(>2.5～5)倍ULN為3.1%，0%，3.8%，3.8%和0%；3級：(>5～20)倍ULN為0%，0%， 0%，1.9%和2.0%。②治療0～24周：2 mg劑量組(n=52)、4 mg劑量組(n=52)和8 mg劑量組(n=50)，按順序列舉實驗室檢測異常，中性粒細胞減少，1級：1.5×109·L-1～0.6×109·L-1為0%，3.8%和0%。ALT升高：1級，(>1～2.5)倍ULN為21.2%，26.9%和26.0%；2級：(>2.5～5)倍ULN為3.8%，5.8%和2.0%；3級：(>5～20)倍ULN為0%，1.9%和2.0%[4]。

4.2臨床試驗二 納入日本RA患者145例，口服安慰藥和巴瑞替尼，每天服藥一次，治療12周，其中，安慰藥組(n=49)、1 mg 劑量組(n=24)、2 mg 劑量組(n=24)、4 mg劑量組(n=24)和8 mg劑量組(n=24)。發(fā)生不良事件依次順序列舉：總發(fā)生分別為 26例(26/49)、11例(11/24)，12例(12/24)，13例(13/24)和18例(18/24)；嚴重不良事件(SAE)為1例(1/49)、0例，1例(1/24)、0例和1例(1/24)；因不良事件中斷治療為2例(2/49)、1例(1/24)、0例，0例和0例；≥2.0%常見不良反應為感染性疾病為22.4% (11/49)、25.0% (6/24)、16.7%(4/24)、29.2 %(7/24)和2.8%(5/24)；鼻咽炎為12.2%(6/49)、8.3%(2/24)、8.3%(2/24)、8.3%(2/24)和8.3%(2/24)；血肌酸磷酸激酶增加為4.1%(2/49)、0 %、0 %、8.3%(2/24)和12.5%(3/24)；肝功能異常為0%、4.2%(1/24)、0%、8.3%(2/24)和8.3%(2/24)；高膽固醇血癥為0%、0%、0%、4.2%(1/24)和12.5%(3/24)；咽炎為2.0%(1/49)、4.2%(1/24)、4.2%(1/24)、0%和8.3%(2/24)；高脂血癥為2.0% (1/49)、4.2% (1/24)、4.2% (1/24)、0%和4.2%(1/24)；淋巴細胞減少為2.0%(1/49)、0%、4.2%(1/24)、4.2%(1/24)和4.2%(1/24)[5-6]。

4.3臨床試驗三 納入RA患者684例，安慰藥組(n=228)和2 mg 劑量組(n=229)，qd，治療0～12周及0～24周，依劑量和治療時間順次列舉，患者每年接觸藥物數(shù)目：安慰藥和2 mg劑量組治療0～12周及0～24周分別為50.4%和52.3%，89.8 %和97.7%；無不良反應安全事件為3.5%和1.7%，4.8%和2.6%；開始治療任何不良事件為58.3%和53.3 %，70.6%和67.2%；因不良事件中斷治療為3.5%和3.1%，4.4%和4.4%；感染為23.2%和19.7%，34.6%和30.6%；帶狀皰疹為0%和1.3%，0%和1.8%；嚴重感染為1.3%和0.4%，1.8%和0.9%；猝死性心血管死亡綜合征(MACE)為0.6%和0 %，0.6%[7-8]。

4.4臨床試驗四 RA患者527例分為安慰藥組(n=176)和2 mg 劑量組(n=174)。治療0～12周及0～24周，依劑量和治療時間順次列舉，患者每年接觸藥物數(shù)量：安慰藥組和2 mg劑量組治療0～12周及0～24周分別為38.4%和38.6%，65.8%和69.9%；嚴重不良事件為4.0%和1.7%，7.4%和4.0%；開始治療任何不良事件為54.5%和61.5%，64.4%和70.8%；因不良反應放棄治療為2.2%、4.0%，4.0%和4.0%；感染為20.1%和34.7%，31.3%和43.7%；帶狀皰疹為0.5%和1.1%，1.1%和1.1%；嚴重感染為1.7%和1.7%，2.8%和2.3%[9]。

5 適應證

巴瑞替尼適用于治療成人中度至嚴重活動性RA，經(jīng)一種或多種腫瘤壞死因子(TNF)拮抗藥治療應答率不充分的患者；嚴禁與其他JAK抑制藥聯(lián)合用藥；不推薦與改善疾病的DMARDs，或有潛在免疫抑制作用的藥物，如硫唑嘌呤和環(huán)孢素聯(lián)合用藥[3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 速釋薄膜包衣片，只有一種規(guī)格，每片含巴瑞替尼2 mg[3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般RA患者 巴瑞替尼2 mg，每天一次，是否進食時服藥均可；可單獨服藥或與MTX及其他DMARDs聯(lián)合用藥[3]。

6.2.2生化指標異?；颊?初始治療不宜推薦絕對淋巴細胞計數(shù)(ALC)<0.5×109·L-1，絕對中性粒細胞計數(shù)(ANC)<1.0×109·L-1和血紅蛋白<80 g·L-1的患者用藥[3]。

6.2.3患感染癥的患者 避免給嚴重活動性感染，包括局部感染的患者服藥，服藥前應檢測患者是否感染潛伏性結(jié)核病(TB)，若TB陽性，在服巴瑞替尼之前，先治療TB[3]。

6.3嚴重感染和細胞減少癥調(diào)整劑量 若患者發(fā)生嚴重感染應保持治療直至感染達到控制。ALC≥0.5×109·L-1，保持治療；ALC<0.5×109·L-1，中斷服藥，直至ALC恢復≥0.5×109·L-1； ANC≥1.0×109·L-1，保持治療；ANC<1.0×109·L-1，中斷服藥，直至ANC恢復至≥1.0×109·L-1；貧血，血紅蛋白≥80 g·L-1，保持治療，血紅蛋白<80 g·L-1，中斷服藥，直至血紅蛋白≥80 g·L-1[3]。

6.4腎和肝損傷患者調(diào)整劑量 不推薦eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1腎損傷患者和嚴重肝損傷患者巴服瑞替尼[3]。

6.5藥物相互作用調(diào)整劑量 不推薦患者巴瑞替尼與OAT3抑制藥，如丙磺舒同服[3]。

7 用藥注意事項與警示

7.1嚴重及威脅生命的感染 曾報道RA患者接受巴瑞替尼治療發(fā)生細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或機會性病原體感染；最常見的嚴重感染包括肺炎、帶狀皰疹和尿路感染。機會性感染包括肺結(jié)核、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、食管念珠菌病、肺囊蟲病、急性組織胞漿菌病、隱球菌病、巨細胞病毒、BK病毒均有報道。患者出現(xiàn)非局部性播散性疾病，且經(jīng)常需聯(lián)用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。接受巴瑞替尼治療前，應綜合考慮用藥的利弊。尤其有慢性感染或復發(fā)感染、接觸結(jié)核病、有嚴重或機會性感染病史、在地方性結(jié)核病或真菌病區(qū)居住、旅行的患者，可能是易受感染的潛在風險性。接受巴瑞替尼治療期間或治療后應密切監(jiān)控患者感染癥狀和體征，若患者已發(fā)展為嚴重感染、機會性感染或膿毒癥，立即中斷服藥；對免疫功能低下的患者，在治療過程出現(xiàn)新的感染，應進行及時、全面診斷測試；①結(jié)核病(TB)：患者接受巴瑞替尼治療前，應評估、檢測TB潛伏和活動性感染，若患者有潛伏性TB，治療前應服用標準的抗分枝桿菌藥物治療；活動性TB感染的患者不宜給予巴瑞替尼治療；有潛伏性或活動性TB病史的患者，在無法確定適當療程時，及患者TB潛伏感染檢測為陰性，但仍有TB感染的危險因素，建議咨詢治療結(jié)核病的專家，協(xié)助決定個別患者適宜抗結(jié)核治療的時機。對潛伏TB感染患者，包括TB檢測陰性的患者。開始治療前，應監(jiān)控患者癥狀和體征的進展。②病毒復發(fā)：臨床試驗曾報告有患者發(fā)生帶狀皰疹病毒復發(fā)的病例，應中斷治療，直至癥狀緩解。巴瑞替尼是否能激活慢性病毒性肝炎尚不清楚；活動性HBV和HCV感染是臨床試驗的排除條件。HCV抗體陽性、HCV RNA陰性，HBV表面抗原和核心抗原的抗體陽性允許參與臨床試驗研究，對這些患者監(jiān)控HBV RNA的表達，檢測HBV DNA應咨詢病毒學專家；在巴瑞替尼治療篩查前，按照病毒性肝炎臨床指導原則進行[3]。

7.2惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病 巴瑞替尼的臨床研究曾觀察到發(fā)生惡性腫瘤，在治療前，患者已發(fā)展為惡性腫瘤或成功治療除非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)之外惡性腫瘤，繼續(xù)服巴瑞替尼，應權(quán)衡利弊。對于患有皮膚癌癥風險增加的患者，建議定期進行皮膚檢查[3]。

7.3血栓形成 血栓形成包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，研究對巴瑞替尼治療組與安慰藥進行比較，治療組栓塞的發(fā)病率增加，此外，也報告出現(xiàn)四肢動脈血栓形成事件，此類不良反應若是嚴重，將導致死亡。血小板計數(shù)升高與血栓形成事件之間并無明確關系?？赡茉黾友ㄐ纬娠L險的患者，應慎用巴瑞替尼，若患者發(fā)生DVT 和(或)PE及動脈血栓形成臨床特征，應立即進行評估并適當調(diào)整治療[3]。

7.4胃腸道穿孔 臨床試驗曾報告服巴瑞替尼出現(xiàn)胃腸道穿孔不良反應，但對JAK抑制藥所起作用尚不清楚。有憩室炎病史的患者應慎服巴瑞替尼，一旦出現(xiàn)腹部新癥狀，及時評估，識別早期胃腸穿孔[3]。

7.5實驗室檢測異常 ①ANC：臨床試驗曾報告，治療組ANC<1.0×109·L-1，高于安慰藥組，患者若ANC<1.0×109·L-1，應避免服巴瑞替尼或停服巴瑞替尼，按常規(guī)對患者進行基線評估，根據(jù)ANC計數(shù)，調(diào)整劑量。②ALC：臨床試驗表明巴瑞替尼治療患者若ALC<0.5×109·L-1，應停巴瑞替尼，按常規(guī)對患者進行基線評估，根據(jù)ALC計數(shù)，調(diào)整劑量。③貧血：臨床試驗曾報告，巴瑞替尼治療組的血紅蛋白<80 g·L-1，應停巴瑞替尼，按常規(guī)進行基線評估，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整劑量。④肝酶升高：臨床試驗表明，巴瑞替尼服藥組肝酶升高率高于安慰藥組，ALT和AST分別≥5倍ULN或10≥倍ULN。按常規(guī)對患者進行處置，并評估基線值，及時調(diào)查肝酶升高的原因，若證實是藥物引起肝損傷，應中斷治療直至肝損傷恢復。⑤血脂升高：經(jīng)巴瑞替尼治療患者，觀察到血脂參數(shù)升高，包括總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，開始服巴瑞替尼后12周應評估血脂參數(shù)，根據(jù)臨床指導原則處置高脂血癥。⑥接種疫苗: 避免在服巴瑞替尼同時接種活疫苗，在開始治療前，按照修改后的現(xiàn)行免疫指導原則，接種疫苗[3]。

7．6 妊娠期婦女用藥妊娠期婦女服用巴瑞替尼的數(shù)據(jù)不足以提示與藥物相關的重大出生缺陷或流產(chǎn)風險。根據(jù)動物實驗的結(jié)果，巴瑞替尼有潛在的嚴重不良反應，對妊娠動物胚胎-胎仔發(fā)育有不良影響，且有致畸風險，不宜推薦妊娠期婦女用藥[3]。

7．7 哺乳期婦女用藥尚無數(shù)據(jù)表明巴瑞替尼排入人乳汁中及影響哺乳喂養(yǎng)嬰兒和影響乳汁的生成，但巴瑞替尼用于哺乳大鼠乳汁研究，給哺乳SD 大鼠單次口服帶放射性標記的巴瑞替尼25 mg·kg-1，于產(chǎn)后第13 天，乳汁中巴瑞替尼的藥物濃度，按AUC0-t估算比血漿濃度高45 倍。因哺乳期生理學的特殊性，與臨床相關數(shù)據(jù)的關系尚不清楚，鑒于巴瑞替尼的對哺乳喂養(yǎng)嬰兒有潛在的嚴重不良反應，建議在治療期間不喂養(yǎng)嬰兒[3]。

7．8 兒童患者用藥尚未對兒童患者服用巴瑞替尼的安全性和有效性進行評估，暫不推薦用藥[3]。

7．9 老年患者用藥4 項Ⅲ期臨床試驗共納入3100例，其中，RA 患者≥65 歲537 例，≥75 歲71 例，與較年輕的患者比較，安全性和有效性并無總體差別，但不排除某些老年患者有較高的敏感性。巴瑞替尼通過腎臟排泄，腎功能損傷患者對藥物的不良反應有較大風險性，老年患者腎功能下降的可能性更大，應慎重選擇劑量，監(jiān)控腎功能[3]。

7．10 肝功能損傷患者用藥輕度和中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量，尚未對嚴重肝損傷患者服用巴瑞替尼進行研究，暫不推薦用藥[3]。

進行研究，暫不推薦用藥[3]。7．11 腎功能損傷患者用藥腎功能對巴瑞替尼的接觸量有明顯影響，不推薦eGFR ＜ 60 mL·min-1·( 1．73 m2)-1患者用藥[3]。

8 知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

美國FDA 授予巴瑞替尼排他性獨占權(quán)至2023 年5 月31 日期滿。研發(fā)公司申請2 份美國品種和適應證專利US8158616 和US8420629，已獲授權(quán)，專利期至2029 年3 月10 日期滿。相應中國專利CN102026999也已授權(quán)，至2029 年3 月10 日期滿。美國禮來亞洲公司上海代表處已向國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心提出進口注冊證申請，獲批臨床試驗后，已在中國開展4 項臨床試驗: 包括Ⅰ期臨床評估安全性、耐受性和藥動學試驗，納入中國健康受試者33 例，此項試驗已完成。3 項Ⅲ期國際多中心、隨機、雙盲、平行試驗，編號為CTR20130899 和CTR20130936 已完成，累計納入患者1596 例，其中中國人285 例。編號為CTR20130934 尚在進行中，擬招募2400 ～ 3500 例患者，其中，中國人234 例。筆者尚未查閱到我國制藥企業(yè)仿制或申請新藥臨床信息，有數(shù)家制藥企業(yè)申請10多份制備工藝，新制劑和晶型專利，均在實審中。