超大劑量嗎啡自控鎮(zhèn)痛治療難治性癌痛1例

呂亞青

(云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，曲靖 655000)

近年來(lái)，我國(guó)疼痛癥發(fā)病率逐年攀升，癌癥從“罕見(jiàn)病”變?yōu)椤俺Ｒ?jiàn)病”。癌痛是癌癥最常見(jiàn)伴隨疾病之一，60%～90%晚期癌癥患者會(huì)出現(xiàn)劇烈疼痛，約30%患者臨終前嚴(yán)重疼痛沒(méi)有得到緩解[1-2]。按世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯治療，10%～20%患者出現(xiàn)難治性疼痛，其中5%～8%患者需要大劑量阿片類藥物[3]。臨床上嗎啡口服量每天超過(guò)300 mg為大劑量，超過(guò)600 mg為超大劑量。筆者報(bào)道和分析1例超大劑量嗎啡自控鎮(zhèn)痛治療情況，報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，女，41歲。于2010年5月確診大網(wǎng)膜及乙狀結(jié)腸系膜轉(zhuǎn)移性腺癌，術(shù)后給予奧沙利鉑注射液+亞葉酸鈣注射液+氟尿嘧啶注射液(FOLFOX4)、伊立替康注射液+亞葉酸鈣注射液+氟尿嘧啶注射液(FOLFIRI)和口服單藥替吉奧(S-1)治療。2014年3月出現(xiàn)腹脹腹痛明顯，2014年5月行腹腔熱療，治療后腹脹腹痛無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，用芬太尼透皮貼劑疼痛控制差，經(jīng)全院疑難病例討論，給予嗎啡自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)治療后疼痛控制可。2014年11月患者訴尾椎疼痛，行“電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)引導(dǎo)下尾神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)”，術(shù)后疼痛緩解不明顯，請(qǐng)?zhí)弁纯茣?huì)診，根據(jù)疼痛程度逐漸調(diào)整嗎啡鎮(zhèn)痛泵用量(具體用量不詳)，疼痛控制良好，疼痛數(shù)值評(píng)分(numeric rating scales，NRS)為0，并固定每周星期二和星期五來(lái)院更換。2015年12月23日，患者為更換嗎啡鎮(zhèn)痛泵入院，此時(shí)每周嗎啡用量為7600 mg。2016年4月22日，患者訴全身疼痛難忍入院，疼痛科會(huì)診后加用利多卡因(2%：5 mL)25 mL鎮(zhèn)痛泵對(duì)癥治療，并逐漸調(diào)整嗎啡劑量，直至嗎啡用量為每周11 200 mg時(shí)，疼痛控制較好，NRS為2。2016年7月13日，患者訴肛門區(qū)墜脹痛入院，疼痛視覺(jué)評(píng)分(visual analogue scales，VAS)為6，調(diào)整嗎啡用量為每周12 800 mg，NRS為2后出院。2016年8月4日，患者下腹及會(huì)陰部墜脹痛入院，逐漸調(diào)整嗎啡劑量，直至用量為每周14 600 mg，NRS<3出院。2016年9月16日，患者無(wú)不適主訴入院姑息治療(至患者臨終前一直在院治療)。9月30日訴疼痛加重，VAS為7，使用嗎啡同時(shí)增加氟比洛芬注射液(5 mL：50 mg)50 mg靜脈注射鎮(zhèn)痛，疼痛減輕，NRS為3。2016年10月9日，患者訴下腹部和腹部瘢痕結(jié)節(jié)疼痛加重，VAS為6，調(diào)整嗎啡用量至每周17 000 mg，至2016年12月14前一直每日一次聯(lián)用氟比洛芬注射液50 mg鎮(zhèn)痛。2016年11月8日訴下腹部陣發(fā)性疼痛，每日爆發(fā)2或3次，VAS為5～6，調(diào)整嗎啡用量至每周19 000 mg，疼痛減輕，NRS 1。2016年12月20日訴骶尾部疼痛難忍，VAS為8，調(diào)整嗎啡用量為每周20 000 mg，并聯(lián)合利多卡因(2%：5 mL)25 mL鎮(zhèn)痛泵，疼痛控制可，NRS為2。2017年1月10日，患者訴全身疼痛難忍，VAS為7，增加氯胺酮注射劑(2 mL：0.1 g)0.5 g靜脈注射，NRS為2，自此每周用嗎啡20 000 mg和氯胺酮針0.3～0.9 g共同鎮(zhèn)痛治療。2017年1月17日，患者開(kāi)始出現(xiàn)嗜睡、性格改變伴左側(cè)瞳孔縮小。2017年1月24日因腫瘤晚期，出現(xiàn)意識(shí)障礙，點(diǎn)頭樣呼吸，血氧飽和度下降，多器官功能衰竭，最終死亡。

2 討論

從患者整個(gè)診療過(guò)程看，其屬癌癥晚期，癌痛診斷明確，且多次出現(xiàn)中重度疼痛。治療中如疼痛控制不佳會(huì)影響生活質(zhì)量和其他治療效果[4]。消除疼痛和其他不適癥狀比延長(zhǎng)生存時(shí)間可能更有意義。該患者為中重度疼痛，按照三階梯鎮(zhèn)痛原則，需選強(qiáng)阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛。嗎啡屬?gòu)?qiáng)阿片受體激動(dòng)藥，在癌痛治療中無(wú)天花板效應(yīng)，是癌痛治療金標(biāo)準(zhǔn)藥物之一[5]，也是靜脈PCA首選藥物。據(jù)2016年9月16日患者入院訴，長(zhǎng)期治療中能耐受超大劑量嗎啡，除便秘外未因用藥而出現(xiàn)不能耐受的惡心、嘔吐、嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)。阿片類藥物耐受(opioidtolerance，OT)機(jī)制可能是[6]：①阿片受體脫敏；②阿片受體下調(diào)；③阿片受體亞型共同作用；④抗阿片物質(zhì)的增生。臨床表現(xiàn)有：鎮(zhèn)痛效果降低，持續(xù)給予該類藥物鎮(zhèn)痛效果減弱甚至消失，需增加藥物劑量才能獲得同等鎮(zhèn)痛效果，即藥物量效曲線右移；使用中的不良反應(yīng)除便秘外，其他癥狀隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而減弱或消失[7-8]。經(jīng)臨床藥師對(duì)患者最后一次住院治療所用嗎啡會(huì)導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)，整個(gè)住院期間，未訴惡心、嘔吐。在飲食方面：早期飲食和入院前基本相同，后期飲食下降到半流質(zhì)，末期無(wú)法進(jìn)食，通過(guò)全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)維持；呼吸系統(tǒng)方面：治療后期一直通過(guò)鼻吸氧，末期處于昏睡狀態(tài)，無(wú)法判斷嗎啡對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響。

從疼痛控制情況看，治療中嗎啡劑量不斷增加，患者仍多次出現(xiàn)爆發(fā)痛，所受疼痛強(qiáng)度和頻率增加，需聯(lián)用其他藥物來(lái)共同鎮(zhèn)痛。據(jù)此情況，考慮患者可能出現(xiàn)阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)敏化(opioidinduced hyperalgesia，OIH)現(xiàn)象。臨床藥師建議醫(yī)生更換PCA的鎮(zhèn)痛藥物，醫(yī)生多因素考慮，未采納建議。OIH的產(chǎn)生是因阿片類藥物除鎮(zhèn)痛外，可致周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感受傷害性刺激，使機(jī)體對(duì)疼痛敏感性增強(qiáng)，影響鎮(zhèn)痛效果。臨床表現(xiàn)為原有疼痛癥狀加重(疼痛程度或疼痛范圍)和出現(xiàn)病情新進(jìn)展不能解釋的疼痛癥狀[9]。防治方法有如下幾種：①輪替或停用阿片類藥物；②使用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗藥；③使用非甾體抗炎藥；④使用α2腎上腺素受體激動(dòng)藥；⑤使用抗癲藥物[10]。

從患者整個(gè)鎮(zhèn)痛治療過(guò)程看，不排除同時(shí)出現(xiàn)嗎啡耐受和嗎啡誘導(dǎo)的OIH現(xiàn)象。兩者區(qū)別是[11]：從表現(xiàn)看，OT隨阿片類藥物使用時(shí)間延長(zhǎng)，藥物鎮(zhèn)痛效果降低，OIH是使用阿片類藥物中產(chǎn)生促傷害性感受，增加痛覺(jué)敏化；從藥效學(xué)看，OT的發(fā)生伴隨劑量效應(yīng)曲線的右移，藥物效能降低，OIH是痛覺(jué)敏化增加，伴隨劑量效應(yīng)曲線下移；從分子生物學(xué)看，兩種現(xiàn)象可能存在某些相互關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制。

此患者長(zhǎng)期應(yīng)用超大劑量嗎啡PCA進(jìn)行鎮(zhèn)痛，治療過(guò)程中藥物不良反應(yīng)不明顯，說(shuō)明超大劑量嗎啡在此病例治療中的安全性較好?；颊哝?zhèn)痛中出現(xiàn)OT和OIH，也提醒在強(qiáng)調(diào)無(wú)痛同時(shí)，需考慮如何防治和避免OIH的發(fā)生。