小圓細(xì)胞未分化肉瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭星瀘 吳秀玲

患者男，42歲。2017年6月在無(wú)明顯誘因下發(fā)現(xiàn)左腰部約一鵝蛋大小腫塊，無(wú)紅腫熱痛，質(zhì)地韌，可推動(dòng)，無(wú)不適。為求進(jìn)一步治療，來(lái)平陽(yáng)縣人民醫(yī)院就診，門診擬“左腰部腫物”收治。MRI示左側(cè)腰部有一大小約75mm×45mm×41mm的異常梭形團(tuán)塊影，與腹外斜肌關(guān)系密切，邊界清，T2加權(quán)像、擴(kuò)散加權(quán)成像均呈不均勻高信號(hào)，T1加權(quán)像呈等信號(hào)，凸向腹內(nèi)斜肌，供血?jiǎng)用}來(lái)自腰動(dòng)脈，增強(qiáng)不均勻明顯延遲強(qiáng)化。提示左側(cè)腰部腹外斜肌腫瘤，神經(jīng)源性腫瘤可能。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)癌胚抗原2.97ng/ml，甲胎蛋白6.90ng/ml，癌抗原19-9 6.19U/ml?；颊哂?017年12月20日行腫塊切除術(shù)，左髂嵴上方腹內(nèi)斜肌及腹外斜肌肌間可見一腫塊，呈類橢圓形，有包膜樣組織，下方與髂嵴致密粘連附著。病理檢查：大體檢查，橢圓形腫塊大小約7cm×5cm×3cm，有包膜，剖面呈囊實(shí)性，實(shí)性組織呈灰白、灰紅色，質(zhì)中，見有壞死，囊液性組織呈膠凍狀（圖1）。鏡下見腫瘤組織以小圓細(xì)胞為主，彌漫片狀分布或小葉狀分布，部分區(qū)域可見黏液背景，腫瘤性壞死，瘤巢間有豐富的纖維間隔，間隔中可見多灶黏液軟骨組織形成，瘤細(xì)胞核深染，核分裂象多，胞質(zhì)較少，可見小核仁（圖2-3）；部分區(qū)域腫瘤胞質(zhì)淡染透亮，胞核更具異型性，核仁明顯，胞膜清晰（圖4）。免疫組化結(jié)果：CD99（+），腎母細(xì)胞瘤基因蛋白（WT-1）（+），結(jié)蛋白（-），上皮膜蛋白（EMA）（-），黑色素瘤抗體（HMB45）（-），整合酶相互作用因子-1（INI-1）（+），增殖指數(shù)Ki-67約80%，肌調(diào)節(jié)蛋白（MyoD1）（-），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）（-），可溶性酸性蛋白（S-100）（-）。熒光原位雜交（FISH）法基因檢測(cè)結(jié)果：無(wú)EWSR1基因和SYT基因相關(guān)易位。病理診斷：小圓細(xì)胞未分化肉瘤。

圖1 大體檢查所見

圖2 左側(cè)為腫瘤，細(xì)胞豐富，可見黏液背景，右側(cè)為纖維間隔（HE染色，×40）

圖3 腫瘤細(xì)胞豐富，細(xì)胞圓形，可見小核仁（HE染色，×200）

圖4 部分區(qū)胞質(zhì)淡染透亮，核更異型，核仁明顯，胞膜清晰（HE染色，×200）

討論小圓細(xì)胞未分化肉瘤是一組具有小圓形細(xì)胞形態(tài)特征的惡性腫瘤，與尤文肉瘤、滑膜肉瘤等在臨床、病理、免疫表型上有相似或重疊，基因檢測(cè)需排除EWSR1基因和SYT基因相關(guān)易位的腫瘤后考慮該腫瘤。小圓細(xì)胞未分化肉瘤最常見類型為CIC重排肉瘤，包括CIC-DUX4、CIC-FOXO4、CIC-NUTM1 等重排腫瘤[1]。t（4;19）或 t（10;19）染色體易位可導(dǎo)致CIC-DUX4基因融合，這是在EWSR1基因表達(dá)陰性的小圓細(xì)胞腫瘤中最易發(fā)現(xiàn)的遺傳異常。Antonescu等[2]對(duì)57例CIC重排肉瘤患者進(jìn)行了隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)5年生存率為43%，低于尤文肉瘤的5年生存率。

小圓細(xì)胞未分化肉瘤好發(fā)于年輕人，具有較強(qiáng)的侵襲性。大部分腫瘤發(fā)生于軟組織，主要為深部、軀干及四肢，其次為內(nèi)臟部位，極少見于骨組織。大體上多結(jié)節(jié)狀、質(zhì)軟嫩、切面灰黃或灰紅色，常伴有出血壞死。鏡下大部分腫瘤細(xì)胞為圓形或卵圓形，彌漫片狀分布或小葉狀分布，小葉間隔以寬窄不等的纖維組織。細(xì)胞核染色質(zhì)凝聚，可見小核仁，胞質(zhì)較少。腫瘤內(nèi)?？梢娀钴S的核分裂象及凝固性壞死，常可見黏液樣間質(zhì)。免疫組化顯示，CD99弱表達(dá)，部分為陰性，WT-1細(xì)胞核和胞質(zhì)陽(yáng)性，鈣視網(wǎng)膜蛋白（Calretinin）及INI-1陽(yáng)性，不表達(dá)淋巴、上皮、橫紋肌及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。

由于小圓細(xì)胞未分化肉瘤極為罕見，形態(tài)上與其他類型小圓形細(xì)胞腫瘤相似，免疫組化上有部分重合，極易出現(xiàn)誤診。該腫瘤細(xì)胞大小較一致，彌漫分布，間質(zhì)纖維間隔增生較明顯，WT-1陽(yáng)性，當(dāng)初在常規(guī)診斷上僅考慮到常見類型的小圓形細(xì)胞腫瘤，如促結(jié)締組織增生性小圓形細(xì)胞腫瘤。雖然本例腫瘤和其他類型的小圓形細(xì)胞腫瘤有相似之處，但通過(guò)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[3]發(fā)現(xiàn)，小圓細(xì)胞未分化肉瘤細(xì)胞核異型更大、可見明顯的核仁，常伴黏液樣變及纖維間隔，未見有菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，免疫組化CD99、WT-1同時(shí)陽(yáng)性，而淋巴、上皮、橫紋肌及神經(jīng)內(nèi)分泌等標(biāo)志物均為陰性，這是其他小圓細(xì)胞腫瘤不具有的特點(diǎn)，同時(shí)該腫瘤也出現(xiàn)Calretinin及INI-1陽(yáng)性。不僅如此，Hung等[4]研究指出ETV4和WT-1同時(shí)彌漫陽(yáng)性表達(dá)對(duì)CIC重排肉瘤具有較高的靈敏度和特異度。FISH法基因檢測(cè)結(jié)果顯示：無(wú)EWSR1基因和SYT基因相關(guān)易位，通過(guò)該檢測(cè)排除了尤文肉瘤家族、促結(jié)締組織增生性小圓形細(xì)胞腫瘤、分化差的滑膜肉瘤等相對(duì)常見的小圓細(xì)胞腫瘤。

小圓細(xì)胞未分化肉瘤和其他類型小圓細(xì)胞腫瘤的鑒別：（1）促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤：好發(fā)于兒童和青少年，男性多見，多累積盆腹腔、腹膜后等深部軟組織。腫瘤有深染的小圓細(xì)胞組成，呈巢狀、簇狀、片狀、寬梁狀排列，可見壞死，瘤巢之間為大量增生的纖維結(jié)締組織，可伴玻璃樣變或黏液變性。瘤細(xì)胞小而深染，胞質(zhì)少，核分裂易見，但是核仁不明顯。免疫組化檢測(cè)顯示該腫瘤細(xì)胞具有多向分化，多數(shù)患者角蛋白、上皮細(xì)胞膜抗原、波形蛋白、結(jié)蛋白和NSE陽(yáng)性。結(jié)蛋白或其他中間絲結(jié)構(gòu)在胞質(zhì)內(nèi)呈獨(dú)特的逗點(diǎn)樣分布。肌漿蛋白和MyoD1總是陰性。WT-1細(xì)胞核陽(yáng)性。Mohamed等[5]研究發(fā)現(xiàn)，幾乎都出現(xiàn)t（11；22）（p13；q12）易位，形成EWSR1-WT1融合基因。（2）尤文肉瘤/原始性神經(jīng)外胚腫瘤：多發(fā)生于青少年，可累及四肢、頭頸、軀干等部位。腫瘤細(xì)胞成片分布，瘤細(xì)胞圓形或卵圓形，胞質(zhì)少，染色質(zhì)粉塵狀，可見小核仁或核仁不明顯，部分患者出現(xiàn)Homer-Wright菊形團(tuán)。免疫組化表達(dá)上，CD99幾乎在所有腫瘤細(xì)胞中均出現(xiàn)特征性的膜表達(dá)。大部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)波形蛋白、NSE、嗜鉻素A、突觸素等神經(jīng)標(biāo)志物，白血病病毒整合基因1常表達(dá)核陽(yáng)性。Specht等[6]研究指出WT-1在CIC-DUX4重排肉瘤中絕大多數(shù)為陽(yáng)性，而WT-1在尤文肉瘤中幾乎為陰性。Charville等[7]研究指出，PAX7標(biāo)志物在尤文肉瘤中有較高的特異度，而CICDUX4均為陰性。分子遺傳學(xué)上，尤文肉瘤家族有多種染色體易位，多涉及EWSR1與ETS家族基因的融合，其中以t（11；22）（q24；q12）形成的EWSR1-FLI1最多見，約占85%。根據(jù)免疫組化和基因融合上差異，可以與之鑒別。（3）滑膜肉瘤，主要發(fā)生于年輕人，男性多見。80%以上起源于四肢深部軟組織。大體上界限清楚或?yàn)榻?rùn)性，褐色或灰色。分化差的滑膜肉瘤典型病變含有片狀深染的橢圓形和圓形細(xì)胞，類似小圓細(xì)胞腫瘤。大約90%的滑膜肉瘤表達(dá)細(xì)胞角蛋白，EMA比CK的表達(dá)更常見和廣泛，尤其是分化差的滑膜肉瘤，62%的滑膜肉瘤CD99陽(yáng)性，染色位于上皮細(xì)胞胞質(zhì)和梭形細(xì)胞包膜，所有滑膜肉瘤均彌漫性表達(dá)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因，多數(shù)表達(dá)鈣調(diào)節(jié)蛋白，部分患者可表達(dá)S-100蛋白（細(xì)胞核和胞質(zhì)）。結(jié)蛋白、CD34均為陰性。SYT-SSX融合基因檢查是診斷滑膜肉瘤的重要依據(jù)。

小圓細(xì)胞未分化肉瘤較罕見，文獻(xiàn)報(bào)道不多，因腫瘤極具侵襲性，預(yù)后較差，所以在治療上更需積極，主要參考其他類型小圓細(xì)胞惡性腫瘤治療方案，包括手術(shù)切除、化療及放療[8]。總之，當(dāng)形態(tài)上呈小圓細(xì)胞腫瘤特征，免疫組化表達(dá)CD99、WT-1，而不表達(dá)淋巴、上皮、橫紋肌及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物時(shí)，應(yīng)考慮小圓細(xì)胞未分化肉瘤，若Calretinin、ETV4也陽(yáng)性時(shí)，CIC重排肉瘤可能性更大。明確腫瘤類型，仍需進(jìn)一步行基因檢測(cè)。