針刺改善胰島素抵抗切入點—脂聯(lián)素與胰島素抵抗及相關(guān)疾病關(guān)系探討

陳 蕾 葉金甜 李 強 雷勝龍 陳雪平

湖北省荊門市第二人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科(湖北 荊門 448000)

近年來，隨著生活方式的改變和老齡化進(jìn)程的加速，我國糖尿病的患病率增高，并以2型糖尿病患者為主,發(fā)病人群日趨年輕化，其并發(fā)癥給社會和患者身心及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。全國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，近10年來糖尿病粗患病率有上升傾向，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，糖尿病防治任務(wù)依然嚴(yán)峻[2]。目前，2型糖尿病是全世界一個重大的公共衛(wèi)生問題，其危害主要為并發(fā)癥，如大血管病變和微血管病變。隨著糖尿病患病率的逐年增高，如何能早期預(yù)測并更好地治療糖尿病成為當(dāng)前糖尿病治療研究的熱點。

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和胰島β 細(xì)胞功能減退是糖尿病發(fā)病的兩個主要環(huán)節(jié)，但其機制尚未闡明。炎癥在IR和胰島β 細(xì)胞損傷的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，是胰島素抵抗的觸發(fā)因素和基本病理生理機制。其中一種細(xì)胞因子脂聯(lián)素(Adiponectin,ADPN)被發(fā)現(xiàn)以來就對IR及相關(guān)疾病的防治起到了積極作用，現(xiàn)報道如下。

1 ADPN的發(fā)現(xiàn)及其分子結(jié)構(gòu)

早在1995年，Scherer等學(xué)者在動物實驗中發(fā)現(xiàn)了不同類型的脂肪，并且首次從小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中分離出一種脂肪細(xì)胞補體蛋白系統(tǒng)，這種脂肪分泌的物質(zhì)與肥胖、心腦血管疾、糖尿病等關(guān)系密切，直到1999年才被Arita命名為ADPN[3]。隨后的臨床實驗中，ADPN基因在人類中被分離出來，進(jìn)而在人類血清中又被提純出相關(guān)基因編碼蛋白[4,5]。ADPN是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌一種可溶性膠原蛋白的肽類，共包含244個氨基酸殘基，構(gòu)成羧基端球形結(jié)構(gòu)域、膠原樣纖維結(jié)構(gòu)域以及氨基端信號序列三部分，總分子量為30KD，而在血清中，脂聯(lián)素以三聚體、六聚體和寡聚復(fù)合體三種形式存在[6]。

ADPN有兩個亞型：ADPNR1和ADPNR2，其中人的ADPN受體基因分別位于染色體1p36.13～ q41 和12p13.31，該基因位于染色體3q27上，全基因掃描顯示該區(qū)域存在2型糖尿病易感位點,而目前研究發(fā)現(xiàn)，ADPN具有增強胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，并且ADPN在人體血漿中含量豐富。

2 ADPN的生物學(xué)功能

ADPN是眾多細(xì)胞因子家族中唯一與肥胖成負(fù)相關(guān)的因子，有降低血脂、血糖，改善胰島素抵抗，保護(hù)心腦血管的作用，這與其高分子量單位細(xì)胞活性分不開。這些作用是通過ADPN與ADPNR1及ADPNR2結(jié)合，從而激活A(yù)MPK及NF-KB途徑而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的。首先，ADPN可以調(diào)節(jié)血脂含量。血清中的ADPN與甘油三脂含量、低密度脂蛋白含量成反比，就是說ADPN可以通過AMPK信號通路調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)酶和低密度脂蛋白的蛋白質(zhì)酶的表達(dá)，對脂肪的代謝，降低異位脂質(zhì)在骨骼肌中的含量，減少游離脂肪酸的產(chǎn)生，降低肝臟的合成壓力和血清中的含量[7]。其次，ADPN可以改善胰島素抵抗，增強組織器官對胰島素的敏感性。肥胖患者和糖尿病患者血清中的ADPN含量下降，高水平的ADPN可促進(jìn)脂肪酸向脂肪細(xì)胞聚集，減少肝臟和骨骼肌的異位脂質(zhì)沉積，從而增強機體對胰島素的敏感性，研究發(fā)現(xiàn)ADPN的下降參與了肥胖和2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展[8]。并且ADPN可以抑制低血糖下胰島素分泌和促進(jìn)高血糖環(huán)境下的胰島素分泌，起到了對胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用。再次，ADPN具有肝臟保護(hù)作用，可以減輕脂肪在肝臟的聚集，防治脂肪肝的形成與發(fā)展，通過反向研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪肝的大鼠血清中ADPN含量極低，加重了肝臟脂變和炎癥纖維化的發(fā)展[9]。另外，具有保護(hù)血管、抗炎、抗動脈硬化作用，這與ADPN參與多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)和介入阻斷炎性介質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)脂肪酸氧化、降低炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平關(guān)系密切[10]。

3 ADPN與IR相關(guān)疾病防治

3.1ADPN與肥胖綜合征、高血壓、動脈粥樣硬化 高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化與現(xiàn)代高脂、高鹽低運動的不良生活方式密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者血清中ADPN含量顯著降低，而且臨床研究證明，原發(fā)性高血壓患者者血清中ADPN水平顯著降低，有學(xué)者臨床對比研究33例高血壓患者和健康志愿者33例，通過檢測血清ADPN水平，結(jié)果表明，與正常對照組相比，高血壓組血清ADPN水平顯著降低，且1級高血壓患者與2級高血壓患者血清ADPN比較明顯[11]。說明患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低，血壓越高脂聯(lián)素水平越低。ADPN水平與血壓負(fù)相關(guān)的關(guān)系可能是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制、交感神經(jīng)系統(tǒng)等有關(guān)。

動脈粥樣硬化與體內(nèi)脂質(zhì)含量和代謝水平相關(guān)，是一種常見的血管疾病，是腦梗死、冠心病的病理基礎(chǔ)，后果可以導(dǎo)致供血器官和組織缺血、缺氧，發(fā)生器質(zhì)損害，引發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀。近年來研究ADPN與動脈粥樣硬化的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，其具有抗動脈粥樣硬化的作用，可能與其抗炎作用有關(guān)，并且其機制不斷被闡明，主要包括ADPN可以抑制炎性介質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上粘附，抑制異常測血小板聚集、抑制炎性細(xì)胞的轉(zhuǎn)化等[12]。臨床研究證實，血漿ADPN濃度在抗動脈粥樣硬化、心臟保護(hù)中發(fā)揮重要作用，高濃度ADPN可以顯著降低主要心血管事件發(fā)生[13]。

3.2脂聯(lián)素與糖尿病及其并發(fā)癥 大量研研究表明，ADPN與IR和糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。臨床試驗證明，2型糖尿病患者血漿ADPN的含量較正常人要顯著低下，并且2型糖尿病患者ADPN的mRNA的表達(dá)水平較正常人顯著低下，而且在動物實驗中也證明了基因敲除ASPN受體會導(dǎo)致血糖濃度顯著升高，發(fā)生IR，反向研究注射ADPN后可曾敏胰島素，降低2型糖尿病的發(fā)生[14,15]。

血清中ADPN的濃度與血糖、糖尿病、糖尿病腎病關(guān)系密切，對早期糖尿病腎病尿蛋白成負(fù)相關(guān)，這與血管內(nèi)皮細(xì)胞損害有關(guān)，所以ADPN可以作為糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能損傷的評測[16]。

4 針灸與ADPN

臨床和實驗研究已經(jīng)證明，針刺能夠降低空腹血糖和空腹胰島素，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，具有良好的療效[17,18]。在以往的針灸治療IR研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)機體缺乏ADPN時會出現(xiàn)IR,且發(fā)生IR后ADPN會直線下降,針灸可以提高血漿中ADPN的含量來改善IR狀態(tài)[19]。但是在針灸治療消瘦的IR大鼠時反而發(fā)現(xiàn)大鼠腎周脂肪組織較正常組明顯減少，甚至有幾只大鼠腎周脂肪缺如，并且并不會引起ADPN升高反而降低，但是卻使胰島素敏感指數(shù)上升，這說明對于消瘦IR大鼠胰島素敏感指數(shù)與ADPN含量并不成正比[20]。所以可以認(rèn)為ADPN會在肥胖IR大鼠中含量降低，并且隨著病情改善會逐漸升高，所以引導(dǎo)我們以研究肥胖IR大鼠模型為對象，來探索ANPN與IR的關(guān)系。

在作用機制研究上，有學(xué)者認(rèn)為，針刺和優(yōu)降糖均具有降血糖、增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗的作用，針刺對ADPN 的調(diào)節(jié)很可能是針刺治療2 型糖尿病改善胰島素抵抗的作用機制之一[21]。深入研究發(fā)現(xiàn)針刺卻只明顯上調(diào)了ADPNR2基因和蛋白的表達(dá)，對ADPNR1基因的調(diào)節(jié)不明顯，可見ADPNR2基因在針刺調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)的主動脈ADPN信號的傳遞中發(fā)揮了主要作用，針刺很可能通過上調(diào)ADPNR2基因介導(dǎo)的相關(guān)途徑發(fā)揮了保護(hù)血管的作用，因此，對ADPN信號的調(diào)節(jié)很可能是針刺發(fā)揮保護(hù)血管作用的重要機制之一[22]。

筆者以往的研究工作表明,“標(biāo)本配穴”針法可以改善高脂誘導(dǎo)肥胖IR大鼠股四頭肌線粒體生物結(jié)構(gòu)，提高線粒體合成ATP的效率，降低血脂含量來改善IR狀態(tài)，另一方面可以提高調(diào)節(jié)糖尿病大鼠肝臟GLUT4基因表達(dá)，影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而改善糖尿病胰島素抵抗，改善SOD、MDA的含量防止糖尿病并發(fā)癥[23-25]。這可能與其增加了血漿ADPN的含量，增強了細(xì)胞信號調(diào)節(jié)有關(guān)。

5 總結(jié)和展望

ADPN作為一種脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在血液中含量豐富，具有抗炎、調(diào)節(jié)血糖血脂、抗動脈粥樣硬化、改善IR等作用。目前對其結(jié)構(gòu)、生物效應(yīng)信號通路的研究不斷深入，但仍有許多方面沒有闡明。中醫(yī)針灸以整體觀為原則，治未病為指導(dǎo)思想，在今后的針灸科研可以以此為切入點開展較為深入的研究，闡明更多的機制，為針灸防治IR及相關(guān)疾病臨床治療提供豐富的理論基礎(chǔ)。