舒血寧注射液聯(lián)合復(fù)合輔酶治療慢性移植腎腎病43 例

姜濤 郭軍 楊楊 張建榮 宋喜煥 韓偉 王琳 胡志林

大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市友誼醫(yī)院1腎移植中心，2血液凈化室（遼寧大連116001）

隨著器官移植理念的改進和免疫抑制劑方案不斷的優(yōu)化，移植腎的急性排斥反應(yīng)已得到有效治療，然而慢性移植腎腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）卻依舊是影響移植腎長期存活和導(dǎo)致移植物慢性失功的首要原因。目前研究表明移植腎5年存活率約為70%，10年存活率僅為50%，長期存活的移植腎每年功能喪失率可達5% ～7%［1-2］。慢性移植腎功能不全（CAD）和移植腎帶功能死亡是影響移植腎長期存活的主要因素，CAN 是引起CAD 的主要原因，導(dǎo)致CAN 的原因主要包括有免疫因素和非免疫因素，兩者發(fā)病機制雖然不同，但可以相互影響、進而導(dǎo)致移植腎缺血改變和纖維化、最終造成移植腎功能喪失［2-3］。舒血寧注射液的有效成分是銀杏葉提取物（Ginkgo bilobaextract，EGb）。研究表明，其具有抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，清除自由基，拮抗血小板活化因子引起的血小板聚集和微血栓的形成，增加血液流速，改善微循環(huán)障礙等作用［4-5］。復(fù)合輔酶作用為穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞釋放自由基和組胺等對組織、微循環(huán)造成損害的物質(zhì)，維持或恢復(fù)移植腎細(xì)胞的正常功能有關(guān)。但對于CAN 患者應(yīng)用舒血寧注射液聯(lián)合復(fù)合輔酶治療是否有效，以及兩者聯(lián)用的有效性是否高于其他方案、以及安全性如何鮮見報道。本研究對舒血寧注射液聯(lián)合復(fù)合輔酶治療CAN 進行回顧性的臨床對照研究，取得了較好臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例選擇本研究納入我院腎移植科2014年6月至2018年5月分別采用靜脈中藥制劑治療診斷為CAN 的腎移植受者108 例，試驗組（舒血寧+ 復(fù)合輔酶）43 例，男28 例，女15 例，對照組65 例，男45 例，女20 例。所有患者使用中藥制劑前均簽署知情同意書，研究方案通過醫(yī)院倫理委員會審批（大連市友誼醫(yī)院倫理委員會）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象的免疫方案穩(wěn)定4 周以上無變化，包括調(diào)整免疫治療方案（如增減CsA 用量、用他克莫司替換CsA）后穩(wěn)定4 周以上；（2）首次腎移植且在術(shù)后6 個月以上；（3）基線估算腎小球 濾 過 率（eGFR）為0.5～1.0 mL/（s·1.73 m2）［30～60 mL/(min·1.73 m2）］，且持續(xù)3 個月以上；（4）移植腎病理檢査或臨床未提示有急性排斥反應(yīng)；（5）病理檢查或者臨床證實為CAN，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)Banff'2013 標(biāo)準(zhǔn)；（6）群體反應(yīng)性抗體＜10%，無輸血史、女性妊娠次數(shù)＜4 次；（7）未使用對腎功能有同等影響的藥物；（8）愿意簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對銀杏葉提前物、復(fù)合輔酶及其輔料成分過敏；（2）計劃參加或正在參加涉及免疫抑制劑的臨床研究；（3）近3 個月內(nèi)有臨床表現(xiàn)或病理穿刺符合急性排斥反應(yīng)；（4）血小板＜80 × 109/L 者、凝血功能障礙者等；（5）急性CsA 中毒者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有移植患者不遵守或不認(rèn)同試驗方案者；（2）失訪者；（3）撤消知情同意書，不愿繼續(xù)接受試驗治療者；（4）近期更換免疫方案血藥濃度尚未穩(wěn)定者；（5）因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)停藥者不納入療效分析，但納入藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）依從性差，治療未滿2 周者；（2）患者中途要求更換治療方案者。

1.2 試驗組用藥試驗組用藥：銀杏葉針劑（商品名為舒血寧注射液，批號分別為：B20140909、B20140201、B20141212、B20150102、B20160104、A05170101、B05170604、A04171208；17.5 mg/支，黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）。注射用復(fù)合輔酶（商品名貝科能，批號分別為：201408031、201501132、201604101、201703042、201805011；輔酶A100 單位、輔酶I 0.1 mg、還原性谷胱甘肽等生物活性物質(zhì)，其活性成分來源于酵母）。糖尿病患者改為同等劑量的生理鹽水，或者皮下適量中性胰島素注射液。所有藥品由醫(yī)院藥房正常途徑提供。

1.3 治療方案銀杏葉針劑（舒血寧注射液，5 mL/支，黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)），每日20 mL（4 支），用5%葡萄糖注射液稀釋250 mL，靜脈滴注。注射用復(fù)合輔酶，一次2 支，加入5%葡萄糖注射液內(nèi)稀釋后靜脈滴注。糖尿病患者改為同等劑量的生理鹽水，或者皮下適量中性胰島素注射液。每天1 次，連續(xù)用14 d ；14 d 后出院，從治療開始計算共4 周后，門診全面復(fù)查。

整個研究期間，試驗組和對照組其他治療還包括適當(dāng)調(diào)整免疫抑制劑方案，控制血壓、血糖、清淡飲食、適當(dāng)運動、注意休息等。兩組患者的降壓藥物包括使用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體阻斷劑、β-受體阻滯劑等，其中高脂血癥患者使用他汀類和（或）貝特類降脂藥物。通過兩組患者的數(shù)據(jù)分析，輔助用藥的治療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.4 試驗組和對照組的觀察指標(biāo)兩組患者均從入院開始住滿2 周，出院2 周后全面復(fù)診，觀察兩組患者的移植腎血流動力學(xué)參數(shù)的變化；以及同時統(tǒng)計兩組患者生化指標(biāo)（24 h 尿蛋白定量、尿微量白蛋白、血肌酐和eGFR、血清白蛋白、總膽固醇、甘油三酯）、凝血功能（血小板計數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體和活化部分凝血酶時間）、不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析或隨機區(qū)組設(shè)計的兩因素方差分析，多個樣本均數(shù)間的兩兩比較采用q檢驗。 計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗比較。非正態(tài)分布的計量資料、等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料試驗組和對照組在腎移植術(shù)后時間、生化指標(biāo)、凝血功能、移植腎彩色超聲檢査腎主動脈、皮質(zhì)小動脈的血流指數(shù)收縮期血流峰值（Vmax）和阻力指數(shù)（RI）的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組具有良好的可比性。見表1。

2.2 試驗組和對照組治療前后移植腎血流動力學(xué)參數(shù)的比較試驗組和對照組治療后4 周后移植腎彩色超聲提示，與治療前比較，試驗組腎主動脈和皮質(zhì)小動脈Vmax 和RI 明顯改善（P＜0.05），而對照組治療前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗組和對照組治療前后Vmax 和RI 結(jié)果對比，見表2。

2.3 試驗組和對照組治療前后患者腎功能、蛋白尿的比較兩組治療后的24 h 尿蛋白定量、尿微量白蛋白、血肌酐均較治療前降低（P＜0.05），eGFR 且顯著上升（P＜0.05），其中試驗組的24 h 尿蛋白定量、尿微量白蛋白的下降較對照組更為顯著（P＜0.05）；治療后的兩組血肌酐eGFR 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 試驗組和對照組治療前后的凝血功能指標(biāo)的比較治療后4 周后，試驗組的血小板計數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體較治療前顯著降低（P＜0.05），而活化部分凝血酶時間較治療前明顯升高（P＜0.05），對照組治療前后的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組血小板計數(shù)、纖維蛋白原、D-二聚體及活化部分凝血酶時間與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較兩組患者均完成4 周的隨訪觀察，隨訪期間，試驗組主訴乏力2例次、頭暈1 例次、均無特殊治療，對癥處理后好轉(zhuǎn)；發(fā)生輕度靜脈炎1 例次，給予調(diào)慢輸液速度，局部熱敷后治愈，不良事件發(fā)生率為9.3%（4/43）。對照組主訴乏力2 例次，惡心1 例次，顏面潮紅1 例次，均未經(jīng)對特殊處理好轉(zhuǎn)，發(fā)生輕度靜脈炎1 例次，給予調(diào)慢輸液速度，局部熱敷后治愈，不良事件發(fā)生率為7.7%（5/65）。整個臨床試驗期間無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。試驗組和對照組不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.054，P=0.732），見表5。

表1 試驗組（銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶藥物干預(yù)組）和對照組腎移植受者基線資料的對比Tab.1 Comparison of baseline data between groups ±s

表1 試驗組（銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶藥物干預(yù)組）和對照組腎移植受者基線資料的對比Tab.1 Comparison of baseline data between groups ±s

注：eGFR 為估算的腎小球濾過率，ALB 為血淸白蛋白，TG 為甘油三酯，TC 為膽固醇總量，ALT 為丙氨酸轉(zhuǎn)氨；酶，TB 為膽紅素總量，HB 為血紅蛋白，PLT 為血小板，F(xiàn)IB 為纖維蛋原，DD 為D -二聚體，APTT 為活化部分凝血酶時間，Vmax 為收縮期血流峰值，RI 為阻力指數(shù)，HLA 為人類白細(xì)胞抗原，Tac 為他克莫司，CSA 為環(huán)孢素A

組別試驗組對照組P 值組別試驗組對照組P 值組別試驗組對照組P 值例數(shù)43 65 24 h 尿蛋白定量（mg）1 940±1 562 1 890±1 635 0.323 HB（g/L）121.5±18.6 118.9±17.8 0.515性別（例）男28 45 0.658尿微量白蛋白（mg）181.4±69.3 178.5±70.8 0.439 PLT（×109/L）281.5±83.7 284.6±82.9 0.497女15 20年齡（歲）42.5 士16.8 44.3±16.1 0.498血肌酐（μmol/L）182.9±59.1 186.2±53.6 0.428 FIB（g/L）5.39±1.04 5.54±0.87 0.538術(shù)后時間（年）3.5±3.4 3.7±4.1 0.501 eGFR（mL/s/1.73 m2）37.3±15.9 38.2±15.6 0.485 APTT（s）28.2±4.7 28.9±4.8 0.484 HLA錯配數(shù)2.9±0.6 3.0±0.3 0.586 ALB（g/L）37.8±13.1 38.9±11.2 0.528 DD（μg/L）2 776±845 2 781±878 0.673主要免疫抑制劑（例）Tac 27 46 0.213 TG（mmol/L）2.68±0.91 2.37±1.08 0.587腎主動脈血流阻力指數(shù)Vmax（cm/min）61.19±15.8 59.84±15.1 0.399 CsA 16 19 TC（mmol/L）5.49±2.41 5.38±2.39 0.368 RI 0.67±0.37 0.68±0.31 0.413熱缺血時間（min）15.33+4.23 14.57±4.16 0.497 ALT（U/L）27.9±11.2 27.8±12.5 0.551皮質(zhì)小動脈血流阻力指數(shù)Vmax（cm/s）29.5±8.3 30.3±9.4 0.345冷缺血時間（min）542.8±245.3 537.9±248.6 0.361 TB（mmol/L）14.6±8.5 15.3±9.4 0.496 RI 0.64±0.08 0.65±0.07 0.764

表2 銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶治療前后移植腎血流動力學(xué)參數(shù)的比較Tab.2 Hemodynamic parameters in transplanted kidney before and after treatment of EGb combined with complex coenzyme ±s

表2 銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶治療前后移植腎血流動力學(xué)參數(shù)的比較Tab.2 Hemodynamic parameters in transplanted kidney before and after treatment of EGb combined with complex coenzyme ±s

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與同期試驗組比較，bP ＜0.05；與本組治療前比較，cP＞0.05

組別試驗組對照組例數(shù)43 65腎主動脈Vmax（cm/s）治療前61.19±15.8 59.84±15.1治療后71.4±16.7a 61.9±15.3bc腎主動脈RI治療前0.67±0.37 0.68±0.31治療后0.57±0.05a 0.63±0.07bc皮質(zhì)小動脈Vmax（cm/s）治療前29.5±8.3 30.3±9.4治療后38.2±13.7a 35.6±10.8bc皮質(zhì)小動脈RI治療前0.64±0.08 0.65±0.07治療后0.54±0.06a 0.59±0.06bc

表3 銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶治療前后患者蛋白尿、腎功能的比較Tab.3 Proteinuria and renal function before and after treatment of EGb combined with complex coenzyme ±s

表3 銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶治療前后患者蛋白尿、腎功能的比較Tab.3 Proteinuria and renal function before and after treatment of EGb combined with complex coenzyme ±s

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與同期對照組比較，bP ＜0.05；與同期對照組比較，cP ＜0.05

組別試驗組對照組例數(shù)43 65 24 h 尿蛋白定量（mg）治療前1 940±1 562 1 890±1 635治療后988±326ab 1 082±415bc尿微量白蛋白（mg）治療前181.4±69.3 178.5±70.8治療后86.9±48.7ab 98.1±66.3a血肌酐（μmol/L）治療前182.9±59.1 186.2±53.6治療后136.8±28.2ac 146.5±27.7bc eGFR（mL/s/1.73 m2）治療前37.3±15.9 38.2±15.6治療后46.9±13.3a 42.4±12.7a

表4 銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶治療前后患者凝血功能指標(biāo)的比較Tab.4 Coagulation function indexes before and after treatment of EGb combined with complex coenzyme ±s

表4 銀杏葉提取物聯(lián)合復(fù)合輔酶治療前后患者凝血功能指標(biāo)的比較Tab.4 Coagulation function indexes before and after treatment of EGb combined with complex coenzyme ±s

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與同期對照組比較，bP ＜0.05；與本組治療前比較，cP＞0.05

組別試驗組對照組例數(shù)43 65血小板計數(shù)（×109/L）治療前281.5±83.7 284.6±82.9治療后255.3±49.4ab 261.7±44.6c纖維蛋白原（g/L）治療前5.39±1.04 5.54±0.87治療后4.87±0.69ab 5.18±1.05c活化部分凝血酶時間（s）治療前28.2±4.7 28.9±4.8治療后31.8±13.2ab 29.9±13.1c D-二聚體（μg/L）治療前2 776±845 2 781±878治療后2 710±779ab 2 798±967c

表5 試驗組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生的比較Tab.5 Adverse reactions between groups 例

3 討論

目前國內(nèi)外研究認(rèn)為，影響移植腎長期存活的主要原因是由于多種免疫因素及非免疫因素引起的，這種移植腎功能慢性損害一般被統(tǒng)稱為CAN，臨床上主要表現(xiàn)為伴有高血壓和蛋白尿的移植腎功能進行性衰退為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。近年移植腎病理研究顯示CAN 最主要的病理特征是移植腎間質(zhì)纖維化，同時伴有腎小球硬化、腎小球缺血和腎小管萎縮［5-6］。因為硬化的腎小球、纖維化的腎間質(zhì)和萎縮的腎小管基本上不可能再生，因此針對CAN 的治療顯得非常困難。然而腎小球缺血性損傷可以通過活血類藥物得到改善，因此探索活血類中醫(yī)藥在CAN 中的治療有著重要的臨床價值。

本研究通過銀杏葉提取物即舒血寧注射液聯(lián)合復(fù)合輔酶，為期2 周的治療后，4 周隨訪時候發(fā)現(xiàn)，試驗組可以提高移植腎的血流灌注，改善腎臟微循環(huán)，修復(fù)移植腎剛剛開始病變的細(xì)胞，治療結(jié)束4 周可以觀察到24 h 蛋白尿和微量白蛋白尿的下降，治療效果明顯優(yōu)于對照組。觀察對比試驗組和對照組患者治療效果，分析兩組患者的治療狀況、治療預(yù)后以及不良反應(yīng)等因素，發(fā)現(xiàn)兩組患者均沒有出現(xiàn)病情進展，試驗組治療的患者臨床有效率為95.7%，顯著高于對照組患者的79.1%，其中對移植腎血流動力學(xué)參數(shù)的改變的比較中，兩組患者均有改善，但是試驗組的效果要明顯好于對照組（P＜0.05）。在對患者尿蛋白、腎功能改變的比較中，其中試驗組與對照組有效率比較24 h 尿蛋白定量（75.2%vs.63.4%）、尿微量白蛋白（85.4%vs.74.5%）、血肌酐（95.7%vs.89.6%）、eGFR（92.3%vs.88.6%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組對于凝血指標(biāo)的改變，兩組差異不大。試驗組與對照組不良反應(yīng)比較，乏力（4.65%vs.3.08%）、頭暈（2.33%vs.0.00%）、惡心（0.00%vs.1.54%）、靜脈炎（2.33%vs.1.54%）、顏面潮紅（0.00%vs.1.54%），兩組數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。綜合分析應(yīng)用舒血寧聯(lián)合復(fù)合輔酶治療CAN，患者臨床治療有效率要高于對照組，安全性良好。

本研究顯示在靜脈使用舒血寧后4 周復(fù)査移植腎彩色超聲，發(fā)現(xiàn)移植腎動脈流速增加，移植腎皮質(zhì)小動脈血管阻力指數(shù)明顯下降，證實舒血寧能改善移植腎微循環(huán)，也為腎小球的損傷修復(fù)提供了可能，從而能進一步降低蛋白尿。血流動力學(xué)參數(shù)的改善為舒血寧治療CAN 提供了理論依據(jù)。舒血寧注射液中總黃酮醇苷和萜類內(nèi)酯是發(fā)揮多方面獨特藥理活性的主要化學(xué)成分［6-7］。經(jīng)動物實驗證實［8-9］，銀杏葉提取物注射到豚鼠后肢動脈，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，降低其毛細(xì)血管的通透性，抵抗腎上腺素引起的動脈收縮，擴張動脈，增加動脈及血管的血流量。

在腎病的臨床研究證實，腎病綜合征在激素治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合銀杏葉提取物治療，有抗凝及降低血液黏度等綜合的作用，減少了尿蛋白排泄，提高了血清白蛋白水平，給腎臟提供了保護作用［13-15］。這一結(jié)果在本次研究中也得到進一步證實，使用舒血寧降低了血小板、纖維蛋白原和D-二聚體的水平，使得APTT 延長，達到了部分抗凝效果，對減少蛋白尿起到一定作用。有研究顯示銀杏萜內(nèi)酯對血小板激活因子（platelet activing factor，PAF）有顯著的拮抗作用，進而降低血液凝滯度，延緩動脈粥樣硬化的進展［10-12］。

注射用復(fù)合輔酶主要含有輔酶A、輔酶I、還原型谷胱甘肽等生物活性物質(zhì)，還含有人體氨基酸、脂肪、糖三大物質(zhì)代謝和能量代謝必需的多種輔酶，可以直接作用于細(xì)胞水平，激活生化反應(yīng)，進而調(diào)控細(xì)胞代謝。同時還參與三羧酸循環(huán)、細(xì)胞呼吸和氧化磷酸化，調(diào)控代謝，促進機體的代謝由病理性穩(wěn)態(tài)恢復(fù)至正常穩(wěn)態(tài)。本品含有的大量還原型物質(zhì)，還可以中和機體病理狀態(tài)下產(chǎn)生的游離自由基，對抗自由基對機體組織產(chǎn)生的繼發(fā)性病理損害。因此臨床廣泛用于脂肪肝、急慢性肝炎等肝臟疾病、藥物及酒精所致肝損害，治療冠狀支脈硬化、心肌梗死、心肌炎、慢性動脈炎等缺血性心臟病，對原發(fā)性血小板減少性紫癜，腫瘤放化療引起的消化道、口腔黏膜潰瘍、白細(xì)胞和血小板減少癥；慢性腎功能不全引起的急性少尿、腎病綜合征等［16］。鑒于以上優(yōu)點，考慮可以作慢性移植腎腎病的治療手段，維持或恢復(fù)移植腎細(xì)胞的正常功能，從本研究積極的結(jié)果來看，可以有助于移植腎組織的自我恢復(fù)。

本研究的患者在治療過程未見舒血寧有嚴(yán)重的不良事件的發(fā)生，無出血性疾病的情況，出現(xiàn)了發(fā)力、頭暈、靜脈炎都不需要特殊處理，可自行緩解。說明舒血寧聯(lián)合復(fù)合輔酶用于治療CAN 是有較可靠的安全性，治療期間不良反應(yīng)少，安全性好。

盡管試驗組患者中移植腎血液動力學(xué)參數(shù)、生化指標(biāo)等較使用前明顯下降，具有很好的臨床療效。但對于初次診斷出CAN 的患者，并不推薦將本研究療法作為首選治療方案，但可考慮作為輔助治療方案。對于發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后出現(xiàn)了移植腎功能不全，應(yīng)盡量行移植腎穿刺活檢病理上明確病因，進行針對性的病因治療，例如對合并急性或亞臨床排斥反應(yīng)者給予激素沖擊治療；考慮免疫抑制不足者，給予上調(diào)免疫抑制劑用量或用免疫作用更強的FK506 替換CsA；對有CsA 中毒表現(xiàn)者要減少CsA 用量或者改變?yōu)槠渌庖咭种苿┑却胧?。同時還要注意非免疫因素的影響，比如血壓、血脂、血糖、蛋白尿等對移植腎功能不全的影響［17］。

雖然本研究取得了比較好的臨床效果，但本研究也存在較多不足。本研究為回顧性研究，因此在統(tǒng)計不良反應(yīng)的結(jié)果中可能存在真實性質(zhì)疑，納入了不相關(guān)的不良反應(yīng)結(jié)果；未能進行隨機分組，是按照治療方式分組，可能會影響本研究的可信度；隨訪時間僅有4 周，很多臨床結(jié)論可能過早，例如在其他類似的中藥治療CAN 的研究中，也已經(jīng)觀察治療后血肌酐、尿素氮等臨床指標(biāo)也有一定程度的改善，但是沒有進行大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究。因此本研究需要進一步擴大樣本量、盡可能多中心、更長時間的前瞻性隨機臨床對照研究來證實。