外源性胰島素抵抗綜合征1 例

譚宇欣 高立超 郭暉

吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院二部?jī)?nèi)分泌科（長(zhǎng)春130000）

患者男，61 歲，2009年前因“腦梗死”行檢查發(fā)現(xiàn)血糖增高，明確診斷為糖尿病，應(yīng)用“三短一長(zhǎng)”胰島素方案降糖，之后更換多種胰島素，胰島素每天總量最高達(dá)88 U，血糖控制不理想，表現(xiàn)為夜間及口服相對(duì)偏低，午晚餐后顯著升高，血糖最高達(dá)31 mmol/L（圖1）；于2018年1月 查 血 清 胰 島 素 水平＞300 mU/L；C 肽0.62 ng/mL，抗胰島素抗體（IAA）陽(yáng)性，考慮外源性胰島素抵抗綜合征可能，加維格列汀50 mg，每天2次，格列美脲2 mg 1次/d，二甲雙胍0.425 g 2 次/d，達(dá)格列凈10 mg 1 次/d口服并減少胰島素注射次數(shù)及用量，胰島素減量至24 U/d?；颊哐强刂圃诳崭? mmol/L 左右，餐后12 mmol/L，方案改變6 d 后復(fù)查血清胰島素水平159.21 mU/L。因口服二甲雙胍出現(xiàn)嘔吐，遂自行停用二甲雙胍，再次將胰島素加量至早18 U 午18 U 晚16 U，且血糖控制差，于2018年9月13日入院。

既往史：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史8年，曾服用激素（具體不詳），近5年未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑；間斷口服雙氯芬酸鈉片；白癜風(fēng)病史5年，未系統(tǒng)治療，濕疹病史3年，間斷外用丙酸氟替卡松乳膏。查體：頭面部可見(jiàn)不規(guī)則色素脫失樣白斑，雙手關(guān)節(jié)梭形樣變。身高：165 cm；體質(zhì)量：52 kg；身體質(zhì)量指數(shù)19.1 kg/m2。輔助檢查：葡萄糖18.2 mmol/L；糖化血紅蛋白11%。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.50 ×109；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.50 × 109/L。風(fēng)濕檢測(cè)：抗環(huán)胍氨酸多肽抗體64.90 U/mL；類風(fēng)濕因子96.00 IU/mL；C-反應(yīng)蛋白8.1 mg/L。甲功三項(xiàng)：游離三碘甲狀原氨酸2.58 pmol/L；游離甲狀腺素10.67 pmol/L；促甲狀腺激素55.664 μIU/mL。

入院后（2018年9月15 日）使用PEG 沉淀后，血清胰島素水平明顯下降，由135.61 mU/L至2.14 mU/L，胰島素抗體滴度＞50 U/mL，C 肽1.82 ng/mL。肝、腎功能、血脂、外科綜合、心電圖、腹彩等未見(jiàn)明顯異常；綜上診斷為外源性胰島素抵抗綜合征，2 型糖尿病，甲狀腺功能減退癥，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，遂于入院后停用胰島素，加用口服降糖藥阿格列汀25 mg 每天1 次，吡格列酮15 mg 每天1 次，阿卡波糖早100 mg午50 mg 晚100 mg，達(dá)格列凈10 mg每天1 次，患者血糖整體下降，波動(dòng)減小，停用胰島素6 d 后復(fù)查胰島素35.77 mU/L（圖2）。

圖1 2018年1月住院時(shí)血糖Tab.1 Blood glucose during hospitalization in January 2018

圖2 2018年9月住院時(shí)血糖Tab.2 Blood glucose during hospitalization in September 2018

討論EIAS 的診斷、機(jī)制及臨床表現(xiàn)外源性胰島素抵抗綜合征（exogenous Insulin autoimmune syndrome，EIAS），是與糖尿病患者注射外源性胰島素誘導(dǎo)的胰島素抗體有關(guān)的臨床綜合征，表現(xiàn)為以對(duì)大劑量胰島素不敏感的高血糖和自發(fā)性低血糖為特征的血糖波動(dòng)。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：臨床表現(xiàn)：（1）血糖波動(dòng)及低血糖反應(yīng)：血糖與胰島素治療的劑量不相吻合，大幅度波動(dòng)。夜晚及空腹血糖較低，可能出現(xiàn)夜間低血糖，白天及餐后血糖較高。（2）存在胰島素抵抗，胰島素降糖效果減弱。實(shí)驗(yàn)室檢查：胰島素自身抗體（IAA）升高，一般無(wú)抗胰島細(xì)胞抗體和谷氨酸脫羧酶陽(yáng)性，血清胰島素水平顯著升高，與C 肽水平不匹配，部分患者血清胰島素水平大于可測(cè)定值。

1922年胰島素開始用于糖尿病治療。1956年首次報(bào)道在接受胰島素治療的患者血清里發(fā)現(xiàn)胰島素抗體，后續(xù)在許多使用胰島素治療的患者中，檢測(cè)到了高濃度的胰島素抗體。

外源性胰島素抗體的發(fā)生通常與胰島素的應(yīng)用時(shí)限、給藥方式、胰島素劑型、遺傳因素等有關(guān)。應(yīng)用外源性胰島素＜2 周者未測(cè)出IAA，1年以上IAA 陽(yáng)性率明顯升高，長(zhǎng)于1年者高達(dá)95.12%。使用胰島素強(qiáng)化治療的患者，體內(nèi)IAA 濃度比常規(guī)注射治療的患者更高。胰島素有三種類型：動(dòng)物胰島素、重組人胰島素和胰島素類似物。由于動(dòng)物胰島素的氨基酸序列與人胰島素不同，動(dòng)物胰島素的免疫原性較高，當(dāng)前較少應(yīng)用于長(zhǎng)期治療，暫不贅述。皮下注射快速作用的胰島素類似物和重組人胰島素對(duì)胰島素抗體的誘導(dǎo)無(wú)明顯差異；但也有研究表明賴脯胰島素的免疫原性比重組人胰島素低，對(duì)于高滴度的胰島素抗體引起的胰島素抵抗的患者，賴脯胰島素能夠有效地控制血糖，及降低胰島素抗體：常見(jiàn)的長(zhǎng)效胰島素類似物有甘精胰島素和地特胰島素，接受甘精胰島素治療的患者至少1年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)IA 水平升高，也許與甘精胰島素以聚合物形式存在皮下，循環(huán)胰島素濃度較低有關(guān)。

高濃度胰島素抗體可逆性結(jié)合胰島素，使游離胰島素減少，臨床表現(xiàn)為餐后血糖峰值更高。而夜間時(shí)，胰島素-胰島素抗體復(fù)合物解離，大量游離胰島素釋放，從而引起空腹及夜間血糖偏低，甚至低血糖，且對(duì)外源性胰島素極不敏感。

由于C 肽和胰島素的循環(huán)半衰期分別為5 ～10 min 和30 ～35 min，因此盡管等摩爾分泌，胰島素與C 肽的比值通常小于1。而且C 肽和胰島素結(jié)構(gòu)不一樣，兩者無(wú)交叉免疫原性，對(duì)于存在胰島素抗體的患者，C 肽對(duì)于內(nèi)源性胰島素分泌水平的評(píng)價(jià)更有意義。有研究表明胰島素（mu/L）/c 肽（nmol/L）比值＞8.6 時(shí)，有提示胰島素抗體陽(yáng)性意義，比值越大，陽(yáng)性可能性越大，本例中，血漿胰島素水平極高，＞300 mu/L，同步C 肽水平為0.62 ng/mL，兩者比值約1 451，顯著升高，符合EIAS 特征。

與胰島素自身免疫綜合癥（IAS）的鑒別 EIAS 需與胰島素自身免疫綜合征（IAS）鑒別，其在1970年首次報(bào)道，是無(wú)胰島素應(yīng)用史的非糖尿病患者發(fā)生的嚴(yán)重自發(fā)性低血糖癥，IAS患者常有含巰基的藥物服藥史，常伴有自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（最為多見(jiàn)），皮肌炎、自身免疫性甲狀腺疾病等。目前IAS 的機(jī)制尚不清楚，最普遍接受的假說(shuō)是由于自身抗體結(jié)合胰島素，使其無(wú)法發(fā)揮其作用。血糖升高進(jìn)一步促進(jìn)胰島素釋放，血糖下降，胰島素分泌隨之減少，總胰島素水平也會(huì)下降。胰島素突然自身抗體解離，產(chǎn)生過(guò)多的游離胰島素，引起嚴(yán)重的低血糖，因此具有高結(jié)合能力和低親和力的胰島素自身抗體，引起低血糖癥狀，而外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體通常有低胰島素結(jié)合容量和相對(duì)高的胰島素親和力。因此，EIAS 通常表現(xiàn)為高血糖相關(guān)癥狀和嚴(yán)重胰島素抵抗，而嚴(yán)重的自發(fā)低血糖較少。如本例主要以血糖升高及胰島素抵抗為主要表現(xiàn)，未發(fā)生明確低血糖。

治療首先停止外源性胰島素，使用口服藥替代，IAA 并不是終身性抗體，一項(xiàng)小規(guī)模的前瞻性研究表明，停止胰島素后1 個(gè)月體內(nèi)IAA 平逐漸下降，但抗體的完全消失可能需要超過(guò)1 或2年。一項(xiàng)對(duì)于11 例中國(guó)患者的回顧性研究中，抗體消失的中位時(shí)間為17 個(gè)。雙胍類藥物可以改善外周組織對(duì)胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素免疫復(fù)合物解離，磺脲類藥物可以刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，及減弱抗體結(jié)合作用，雙胍類、磺脲類藥物單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用都可有效減少抗體，目前還有聯(lián)合二甲雙胍及α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV 抑制劑成功改善反復(fù)低血糖，有效控制高血糖的案例報(bào)告。二線治療為糖皮質(zhì)激素，適用于對(duì)上述療效差的患者，也有少量的使用血漿置換及免疫抑制劑治療成功的報(bào)道。啟動(dòng)營(yíng)養(yǎng)治療，攝入低GI 食物，主食增加蕎麥、大豆等谷物，對(duì)餐后血糖能產(chǎn)生長(zhǎng)期的獲益。

本例患者老年糖尿病患者，體型偏瘦，病程較長(zhǎng)，合并多種自身免疫病，多次更換胰島素，大劑量胰島素血糖居高不下，實(shí)驗(yàn)室檢查血清胰島素水平明顯升高，C 肽水平降低，胰島素/C 肽比值明顯升高，胰島素抗體陽(yáng)性，通過(guò)加用口服藥，減少或停用外源性胰島素，較有效的控制了血糖及胰島素濃度。但患者自行加量胰島素，血糖不降反升，在再次停止胰島素注射后，血糖逐漸平穩(wěn)，夜間和日間血糖波動(dòng)顯著減小，血清胰島素明顯下降，血糖水平總體下降，趨于平穩(wěn)。

本案例提示，如有糖尿病患者對(duì)大劑量外源性胰島素不敏感，日間血糖高，伴有夜間及上午血糖偏低或有低血糖發(fā)作，均應(yīng)檢查胰島素抗體、胰島素、C 肽水平，以排除EIAS 的可能，如血清胰島素濃度顯著升高，必要時(shí)可行PEG 沉淀法進(jìn)一步確診EIAS，治療上應(yīng)停止或減少外源性胰島素使用，加用口服藥物。